CN103638523B - 包含多奈哌齐或其药学可接受的盐与β受体阻断剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物,该药物组合物包含:乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐,选择性地为一种其药学上可接受的盐形式;β受体阻断剂以及药用载体。所述药物组合物适用于治疗血管性痴呆。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,本发明涉及包含多奈哌齐或其药学可接受的盐与β受体阻断剂的药物组合物,本发明还涉及该药物组合物在预防和治疗血管性痴呆疾病中的应用。
背景技术
血管性痴呆(VascularDementia,VaD)是由各种脑血管病引起的脑功能障碍而产生的获得性、持续性智能障碍综合征,是严重危害老年人身心健康的常见病、多发病,其确切发病机制尚不明确,临床也缺乏有效的预防和治疗药物,是继阿尔兹海默症后最常见的痴呆,发病率约为1%~3%。症状表现为进行性智能障碍综合征,包括缺血性、出血性及脑缺血缺氧损害引起的痴呆,患者的脑血流呈现以额叶为中心的弥漫性低下。对VaD患者与正常老年人比较,VaD患者各皮质脑血流、脑氧代谢均低下,以额叶最为显著。过去对VaD的治疗主要集中在减少其危险因素,未把神经递质水平胆碱能缺陷作为治疗靶点。迄今为止临床治疗老年性痴呆仍无良策,但随着直接针对老年性痴呆的大量研究的开展,有效的药物治疗正成为可能。目前国内外市场上已有或即将面市的药物主要是胆碱能药物,其中临床医生推荐胆碱酯酶抑制剂与兴奋性氨基酸受体拮抗剂(NMDA拮抗剂)作为最有前景的治疗VaD的药物,但都是单一药物治疗,组合药物的使用甚少。
多奈哌齐(Donepezil)为六氢吡啶类氧化物,是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂,近年来开始用于VaD患者的治疗用,具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用,选择性强,作用时间长。口服给予多奈哌齐后可剂量依赖性地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用,但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响。对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作用,在脑内多奈哌齐的浓度是血浆内浓度的6~8倍。由于多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性,抑制酶的活性持续时间长且没有外周作用,能够提高中枢神经系统,特别是大脑皮质和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度,从而改善认知功能。多奈哌齐可使脑血流量全面增加,最明显的区域在额叶。多奈哌齐可使受损的脑组织局部脑血流量增多,延缓或阻止胆碱能神经元变性、坏死。多奈哌齐可通过调整代谢和恢复功能,防治原代神经元损伤。
随着对多奈哌齐药理作用研究的不断深入,临床应用研究也得到拓展,原来主要用于AD的治疗,现已被广泛用于VaD、颅脑外伤后认知功能障碍、PD认知功能障碍等疾病的治疗。在临床应用研究中,发现由于多奈哌齐抑制胆碱酯酶的作用,不良反应主要是胃肠道反应,常见的有恶心、呕吐、腹泻、便秘,但大部分作用都是轻微的、一过性的。多奈哌齐在临床应用中,用药剂量小、不良反应轻,具有安全、经济等优点,临床应用前景广阔。
同时,研究显示服用降压药β-受体阻滞剂的病人发生大脑病变的可能性相对较小,这种病变有可能是阿尔兹海默病或其他类型痴呆的迹象之一。研究发现,任何类型的高血压治疗都比不进行治疗要好。然而,与未接受高血压治疗或接受其他类型降压药治疗的病人相比,β-受体阻滞剂单一治疗的病人的大脑异常较少。而接受β-受体阻滞剂与其他药物联合治疗的病人大脑异常发生数也有一定减少,不过效果不如β-受体阻滞剂单一治疗组。
大脑异常包括两种明显的大脑损伤:一种为预示阿尔兹海默病的损伤,另一种是称为微梗死的损伤,通常由反复多次不被注意的轻微中风引起。接受β-受体阻滞剂单一治疗或与其他药物联合治疗的受试者大脑内的萎缩有显著的降低。β-受体阻滞剂治疗高血压的主要机制在于阻断β-受体而达到抑制β-受体激动的作用,从而通过降低交感神经活性,起到减慢心率、减低心肌收缩力、降低心排出量的作用,从而降低血压,其竞争性地抑制儿茶酚胺的释放,使机体对儿茶酚胺作用的不良后果降到最低,从而对心血管疾病的恶性循环链起到重要的阻断作用。许多中国学者认为,β-受体阻滞剂能长期改善高血压患者的预后,降低病死率、脑卒中和心力衰竭的发生率。
因此,乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐与β-受体阻断剂的配伍具有一定的药理学依据,对血管性痴呆治疗优于各有效成分单独用药。目前临床没有相关的组合药物的上市及报道。
发明内容
本发明的目的在于提供了包含多奈哌齐或其药学可接受的盐和β受体阻断剂以及药学可接受的载体的药物组合物,二者具有协同效应,其对血管性痴呆有非常好的疗效,比各有效成分单独应用有更好治疗作用。因此,该组合物可作为药物,用于治疗血管性痴呆、阿尔茨海默病及相关疾病,特别优选于血管性痴呆预防或治疗。
本发明提供一种药物组合物,其包含多奈哌齐或其药学可接受的盐和β受体阻断剂以及药学可接受的载体。
在一种具体的实施方案中,多奈哌齐选自以下形式的盐:盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
在一种具体的实施方案中,β受体阻断剂为普萘洛尔、阿替洛尔和美托洛尔。
在一种具体的实施方案中,多奈哌齐或其药学可接受的盐含量为2mg~10mg,其优选含量是4mg~8mg,最优选含量是5mg。
在一种具体的实施方案中,普萘洛尔含量为50mg~200mg;优选为90-140mg;最优选为120mg。
在一种具体的实施方案中,多奈哌齐或其药学可接受的盐和β受体阻断剂的重量比为1:80~1:20;优选比为1:60~1:40;最优选比为1:50。
在一种具体的实施方案中,药物组合物的制药剂型包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。
普萘洛尔的每天一次的量通常为50~200mg/d,最为常见的组合物包含50~100mg/d,美托洛尔的的含量为50~100mg/d,阿替洛尔的含量为50~100mg/d。多奈哌齐每天的服用量为2.5~10mg/次,每天服用一次。β-受体阻断剂的量和多奈哌齐的量一起提供足以组成有效组合量的组合剂量。所述有效量可以是血管性痴呆的抑制性治疗量或足以实现预防的量。
根据本发明,药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分,一种为β-受体阻断剂,一种为多奈哌齐。该组合物的剂型包括但不仅限于片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、普通胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、口服液、膜剂或贴剂。特别指出的是含β-受体阻断剂和多奈哌齐的药物组合物制成片剂或胶囊。
根据本发明,β-受体阻断剂和多奈哌齐的组合可以依据于本发明范围内的新的治疗组合物的形式提供。治疗组合物中各组分的相对量可以变化并可以为上面所述的量。上述β-受体阻断剂和多奈哌齐可在治疗组合物中提供,以便于各组分的优选量以例如单剂量、单注射或单胶囊或通过多达两次或两次以上的单剂量形式提供。
本发明组合物优选非肠道给药,或者更优选口服给药,尽管不排除其他给药途径。当口服给药时,本发明组合物是包衣片、泡腾片、明胶胶囊、散剂、颗粒剂。该组合药物包含药剂学上可接受的载体包括填充剂(如淀粉、乳糖、纤维素、微晶纤维素、无机盐类、磷酸氢钙);粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、藻酸、羧甲基纤维素、糊精、藻酸钠、乙基纤维素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素);崩解剂(藻酸、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素、硅酸铝镁、聚乙烯吡咯烷酮、预交化淀粉、瓜尔胶);矫味剂(可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉等);润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸单甘油酯、滑石粉、蜂蜡、鲸蜡等蜡类;硼酸、己二酸、硫酸钠等硫酸盐;乙二醇;富马酸;苯甲酸钠;DL白氨酸;月桂基硫酸钠;月桂基硫酸镁等月桂酸硫酸盐;硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类;以及上述淀粉衍生物);稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类;氯丁醇、苄醇、苯乙醇类;苯扎氯胺;苯酚、甲酚等酚类;硫汞撒;脱氢乙酸以及山梨酸)。
本文所使用“有效量”是指对患者施用的剂量或有效量。欲对患者施用的剂量或有效量和对受试者的施用频率可以由本领域普通技术人员通过采用已知的技术和通过观测在类似条件下获得的结果而容易地进行确定。在确定的有效量或剂量中,要考虑的因素包括但不限于:所使用化合物的效力和作用持续时间,待治疗的疾病的性质和严重性,以及待治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体反应以及其他相关的情况。
本发明中β-受体阻断剂和多奈哌齐的给药量及给药比率可随患者的症状、年龄、体重等各种条件而大幅变化,一般而言,其成人用量(mg药量/次)分别大约为:普萘洛尔或其药用盐(50mg/次~100mg/次)、美托洛尔或其药用盐含量为50~100mg、阿替洛尔或其药用盐含量为50~100mg/次。多奈哌齐(2.5mg/次~10mg/次),一日一次,规定的日剂量可以随给药的方式变化。
附图说明
图1:多奈哌齐+普萘洛尔对小鼠海马CA3区突触数量的影响图(×20000);左图为对照组;右组为多奈哌齐+普萘洛尔组
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细阐述,研究药物组合物对血管性痴呆的作用,但其不作为对本发明的限定。
实施例1、不同含量配比的β受体阻断剂/多奈哌齐复方片剂的制备
1.1、多奈哌齐/普萘洛尔复方片剂的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表1称取处方量的其他辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后压片,制备多奈哌齐/普萘洛尔复方片剂1000片。
1.2、多奈哌齐/美托洛尔复方片剂的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表2称取处方量的其他辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后压片,制备多奈哌齐/美托洛尔复方片剂1000片。
1.3、多奈哌齐/阿替洛尔复方片剂的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表3称取处方量的其他辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后压片,制备多奈哌齐/阿替洛尔复方片剂1000片。
表1实施例1-6多奈哌齐/普萘洛尔片剂处方组成(1000片)
表2实施例7-12多奈哌齐/美托洛尔片剂处方组成(1000片)
表3实施例13-18多奈哌齐/阿替洛尔片剂处方组成(1000片)
实施例2、不同含量配比的β受体阻断剂/多奈哌齐复方胶囊剂的制备
2.1、复方多奈哌齐/普萘洛尔胶囊的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表4称取处方量的其他的辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后填充胶囊,制备复方多奈哌齐/普萘洛尔胶囊1000个。
2.2、复方多奈哌齐/美托洛尔胶囊的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表5处方,称取处方量的其他的辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后填充胶囊,制备复方多奈哌齐/美托洛尔胶囊1000个。
2.3、复方多奈哌齐/阿替洛尔胶囊的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表6处方,称取处方量的其他的辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后填充胶囊,制备多奈哌齐/阿替洛尔胶囊胶囊1000个。
表4实施例19-25多奈哌齐/普萘洛尔胶囊剂处方组成(1000个)
表5实施例26-31多奈哌齐/美托洛尔胶囊剂处方组成(1000个)
表6实施例32-37多奈哌齐/阿替洛尔胶囊剂处方组成(1000个)
实施例3、不同含量配比的β受体阻断剂/多奈哌齐复方颗粒剂的制备
3.1、复方多奈哌齐/普萘洛尔颗粒剂的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表7处方,称取处方量的其他的辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后分剂量装多奈哌齐/普萘洛尔颗粒剂1000袋。
3.2、复方多奈哌齐/美托洛尔颗粒剂的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表8处方,称取处方量的其他的辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后分剂量装多奈哌齐/美托洛尔颗粒剂1000袋。
3.3、复方多奈哌齐/阿替洛尔颗粒剂的制备
具体制备工艺如下:
(1)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用;
(2)按照表9处方,称取处方量的其他的辅料混匀备用;
(3)加入适量粘合剂制软材,24目筛制粒,40~45℃干燥;
(4)通过20目筛整粒;
(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀;
(6)含量测定后分剂量装多奈哌齐/阿替洛尔颗粒剂1000袋。
表7实施例38-43多奈哌齐/普萘洛尔颗粒剂处方组成(1000袋)
表8实施例44-49多奈哌齐/美托洛尔颗粒剂处方组成(1000袋)
表9实施例50-55多奈哌齐/阿替洛尔颗粒剂处方组成(1000袋)
实施例4、以普萘洛尔+多奈哌齐为代表研究组方药物对血管性痴呆的作用
4.1、采用健康小鼠(由内蒙古大学实验动物中心提供)50只,雌雄各半,体重(30±5)g进行药效学实验。将动物随机分为5组(每组10只大鼠),分别为:对照组;模型组;多奈哌齐组(1.0mg/kg/d,临用前用蒸馏水配制);普萘洛尔组(7mg/kg/d,由成人剂量折算,蒸馏水溶解,配制成浓度为1mg/mL的溶液);多奈哌齐+普萘洛尔组(即实验组)。各组的给药剂量如表10所示。
通过夹闭双侧颈动脉缺血/再灌注制备VD小鼠模型:将小鼠适应性饲养1周后,参照文献进行双侧颈总动脉反复缺血/再灌注合并尾部放血降压方法建立VD小鼠模型。术前12h禁食不禁水。用水合氯醛以350mg/kg的浓度腹腔注射麻醉后,将小鼠仰卧固定于手术台上。消毒后沿颈正中切口,分离双侧颈总动脉(CCA),丝线结扎阻断CCA,20min后再灌注l0min,如此反复两次,第1次缺血时在距小鼠尾尖1cm处剪断放血约0.3ml。术中保持动物肛温在(37±0.5)℃。其中模型组只分离CCA,套丝扣,但不阻断血流,尾部不放血,观察时间与其他组相同。除对照组外,各组每天上午,灌胃给予相应的药物,对照组和模型组予以等量的蒸馏水,末次给药后皮下注射东莨菪碱(2mg·kg-1·d-1),然后进行各检测指标:(1)VD小鼠学习记忆功能检测:避暗实验,见表11;(2)脑内各基代谢指标的影响(SOD、MDA、AchE活性测定)按照试剂盒说明书进行检测,见表12。计量资料以表示,采用方差分析,P<0.05表示具有显著性差异。
表10受试药物的给药剂量
表11小鼠避暗实验潜伏期、错误次数的影响
模型组VS对照组:P*<0.01;实验组VS模型组:#P<0.05,##P<0.01。
结果显示,与模型组相比,多奈哌齐组、普萘洛尔组、多奈哌齐+普萘洛尔组的潜伏期明显延长(P<0.01~0.05),错误次数明显减少(P<0.05)。
表12脑内各代谢指标的影响
模型组VS对照组:P*<0.01;实验组VS模型组:#P<0.05,##P<0.01。
模型组小鼠SOD活性明显降低,MDA及LF含量明显升高,与正常组比较差异显著(P<0.01),说明模型组抗氧化作用明显减弱,自由基明显增多。与模型组比较,各用药组SOD活性明显升高,MDA及LF含量明显下降(P<0.01);多奈哌齐+普萘洛尔组与普萘洛尔组相比SOD活性明显升高,还可显著降低AchE活性,如表12所示。对小鼠海马组织的病理切片进行观察,研究药物组合物(多奈哌齐+普萘洛尔)对小鼠海马CA3区突触数量的影响,如图1所示,多奈哌齐与普萘洛尔联用组与对照组相比,突触数密度增加。
与普萘洛尔组、多奈哌齐组单独用药的结果比较,多奈哌齐+普萘洛尔组固定组方药物对血管性痴呆有明显的改善作用,其具备特有的协同作用,成为血管性痴呆的防治提供新的重要的靶点。
以上实施例进一步说明了本发明的内容,但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换,均属于本发明的范围。
Claims (4)
1.多奈哌齐或其药学可接受的盐和普萘洛尔在制备用于预防和治疗血管性痴呆的药物中的应用,所述多奈哌齐或其药学可接受的盐含量为2mg~10mg,所述普萘洛尔含量为50mg~200mg。
2.如权利要求1所述的应用,其中所述多奈哌齐药学可接受的盐为盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
3.如权利要求1-2所述的应用,其中所述药物为如下剂型,包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。
4.如权利要求1-2的应用,其特征在于所述多奈哌齐或其药学可接受的盐和普萘洛尔的重量比为1:80~1:20。
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Propranolol reduces cognitive deficits, amyloid and tau pathology in Alzheimer’s transgenic mice;Marta Dobarra et al.;《International Journal of Neuropsychopharmacology》;20130617;第2245页摘要部分 * |
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