CN103623429A - LincRNA在制备调控甲氨蝶呤肿瘤治疗耐药性的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了LincRNA在制备调控甲氨蝶呤肿瘤治疗耐药性的药物中的应用，所述lincRNA的编码序列如SEQ ID No.1所示。非编码RNA H19（其序列如SEQ ID No.1所示）作为一个miRNA海绵或者miRNA竞争子，能与某些miRNAs结合，这些miRNAs能与ABCC2/ABCG2基因3’-UTR结合，从而抑制ABCC2/ABCG2基因表达，进而提高甲氨蝶呤在肿瘤细胞中的耐受性；非编码RNA H19有可能作为甲氨蝶呤在肿瘤治疗中的一个诊断标志或分子靶标，以提高肿瘤治疗的效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，更具体地，本发明涉及一种lincRNA（largeintergenic non-coding RNA,基因间长链非编码RNA）的应用，特别是涉及lincRNA在制备调控甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）肿瘤治疗耐药性的药物中的应用。
背景技术
甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而阻碍肿瘤细胞的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。作为最早的用于肿瘤治疗的细胞毒性药物，甲氨蝶呤对多种肿瘤包括乳腺癌，骨肉瘤，头颈癌，白血病，结肠癌等都有效果。长期使用后，肿瘤细胞会对甲氨蝶呤产生耐药性，阻碍了其在临床上的应用。
为了更好的治疗肿瘤，降低肿瘤细胞对甲氨蝶呤耐药性的研究广受关注。如公开号为CN103301447A的中国发明专利申请，涉及DNA-PKcs在制备影响DHFR基因扩增改变肿瘤细胞对MTX耐药性的药物中的应用。该发明通过建立MTX耐药细胞进化模型，选取低浓度耐药（HSRs）和高浓度耐药（DMs）细胞为研究对象，检测亲本细胞及耐药细胞中的基因扩增程度和形式、DNA损伤情况及DNA-PKcs的表达情况，进而针对NHEJ途径的核心蛋白DNA-PKcs，在MTX耐药细胞中建立稳定干扰DNA-PKcs的克隆，检测稳定干扰克隆之中DHFR基因的扩增程度和扩增形式、细胞的生长、凋亡和耐药性的变化。
非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）作为一类新的和重要的生命活动的转录因子，近年来已经得到了广泛的关注。LincRNA是非编码RNA的一种，是一类由蛋白编码基因间的非编码序列转录且转录本长度超过200个核苷酸的功能性RNA分子。至今为止，在哺乳动物基因组中已发现3500多种lincRNAs，它们通过调控基因的表达参与机体的生理过程，而且在实体瘤和白血病中发现很多lincRNAs存在异常表达。虽然他们被发现的时间较短，但是已经有大量的文章报道他们参与包括肿瘤的形成在内的多种生命活动。已经有一些文献报道lincRNAs能调控药物的耐受性，例如，lincRNA Hotair能作为乳腺癌，肝癌及结肠癌的诊断标志并且能调控化疗药物阿霉素的耐受性。
现有技术尚未很好的解决甲氨蝶呤在临床应用中耐药性的问题。而且现有技术中还没有关于lincRNA可以调控甲氨蝶呤肿瘤治疗耐药性的报道，也无关于非编码RNA H19能调控药物的耐受性的报道。
发明内容
有鉴于此，针对上述问题，本发明提供一种新的调控肿瘤对甲氨蝶呤耐药性的非编码RNA。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
LincRNA在制备调控甲氨蝶呤肿瘤治疗耐药性的药物中的应用，所述lincRNA的编码序列如SEQ ID No.1所示。
优选地，所述lincRNA是通过化学合成或者基因克隆制备得到的。
优选地，所述lincRNA来自离体的生物体样本。
更优选地，所述生物体样本为组织或细胞。所述组织为肿瘤病变组织、肿瘤病变组织的石蜡块或石蜡切片。
优选地，所述肿瘤为实体瘤或白血病。
更优选地，所述肿瘤为结肠癌或肝癌。
本发明通过研究发现非编码RNA H19具有调控肿瘤对甲氨蝶呤耐药性的作用。非编码RNA H19是一个2.3kb的非编码RNA分子，由H19基因（其序列如SEQ ID No.1所示）编码，其母系等位基因表达，父系印迹，在哺乳动物中呈现进化上的保守性，是最早被鉴定的印迹基因之一。非编码RNA H19作为一个miRNA海绵或者miRNA竞争子，能与某些miRNAs结合，这些miRNAs能与ABCC2/ABCG2基因3’-UTR结合，从而抑制ABCC2/ABCG2基因表达，进而提高甲氨蝶呤在肿瘤细胞中的耐受性；非编码RNA H19有可能作为甲氨蝶呤在肿瘤治疗中的一个诊断标志或分子靶标，以提高肿瘤治疗的效果。
附图说明
图1为实施例1中HT-29细胞经MTX处理后的细胞形态图。
图2为实施例2中MTX处理对H19在HT-29细胞表达的影响图。**代表P<0.01。
图3为实施例3中H19在HT-29细胞中的表达被siH19沉默图。
图4为实施例3中H19沉默对MTX在HT-29细胞中耐受性的影响图。**代表P<0.01。
图5为实施例4中H19过表达对MTX在HT-29细胞中耐受性的影响图。**代表P<0.01。
图6为实施例5中H19过表达对耐药基因ABCC2和ABCG2的表达的影响图。**代表P<0.01。
图7为实施例5中H19对miRNAs表达的影响图。
图8为实施例5中H19调控肿瘤对MTX耐药性的作用机理图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合附图及实施例作进一步说明。以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限制本发明的范围。实施例中如无特别说明，采用的实验条件、使用的实验试剂和方法等均是本领域的常规条件、试剂和方法。
本发明中非编码RNA H19的获取来源可以是来自化学合成、基因克隆和/或存在该基因序列的生物体样本。所述生物体样本包括细胞和组织，组织可以选肿瘤病变组织，以及用这些组织制成的石蜡块、石蜡切片。
在本发明中，术语“样本”指的是潜在可能含有非编码RNA H19的一切离体样本，优选是来自人的样品。尽管用抽提出血总RNA的纯化样品也能够在本发明中使用，但是，本发明的样品优选是来自肿瘤组织的样品。
在本发明中，术语“H19”指的是非编码RNA H19。本领域中已知各种来源的H19，例如人、黑猩猩、鼠等，这些同源序列均包含在本发明的术语“H19”中。本发明的术语中还包含上述天然存在的H19序列中经过取代、缺失或添加一个或几个核苷酸，或经过生物化学修饰，且仍然具有生物学活性的衍生RNA，或者其异构体。
在本发明中，术语“肿瘤”指的是各种实体瘤以及白血病，优选地是结肠癌和肝癌。术语“ABCC2/ABCG2”指ABCC2和/或ABCG2。本发明中HT-29结肠癌细胞株购自ATCC。
实施例1MTX处理对HT-29细胞形态的影响
用10-5μM浓度的MTX处理结肠癌细胞HT-293天，以不用MTX处理的HT-29细胞为对照，观察MTX对HT-29细胞形态的影响。结果如图1所示，经MTX处理后的结肠癌细胞呈伸展的片状或者梭状（图1B），而未处理的HT-29细胞则为正常的圆形（图1A）。
实施例2H19的表达增强MTX在HT-29细胞中的耐受性
将HT-29细胞按照2×104密度接种于12孔板，然后10-6μM和10-5μM浓度MTX处理3天，收集细胞，提取RNA，反转录后得到cDNA。然后采用实时荧光定量PCR技术检测了H19在2个不同MTX浓度处理的HT-29细胞中的表达丰度。对照组不经MTX处理。结果如图2所示，H19在MTX处理的HT-29细胞中表达明显上升，高浓度处理组（10-5μM MTX）的H19表达水平比低浓度处理组（10-6μM MTX）的表达水平略低。H19在HT-29细胞中的表达水平与MTX的浓度呈剂量依赖性关系。因此，H19的表达能够增强HT-29细胞对MTX的耐受性。
实施例3H19的沉默减弱MTX在HT-29细胞中的耐受性
采用H19的小干扰RNA(siH19)在HT-29细胞中沉默H19。HT-29细胞按照2×104密度接种于12孔板后，将siH19转染到HT-29细胞内，采用实时荧光定量PCR技术检测H19的表达。结果如图3所示，H19在经siH19沉默的HT-29细胞中的表达被抑制。同时向12孔板中加入10-5μM浓度MTX处理3天，采用细胞增殖（MTT法）方法检测细胞活性。结果如图4所示，H19沉默减弱MTX在HT-29细胞中的耐受性。
实施例4H19过表达增强MTX在结肠癌HT-29细胞中的耐受性
采用H19过表达的质粒，在HT-29细胞中过表达H19。HT-29细胞按照2×104密度接种于12孔板后，将H19质粒转染到HT-29细胞内，然后加入10-5μM浓度MTX处理3天，采用细胞增殖（MTT法）方法检测细胞活性。结果如图5所示，H19过表达提高MTX在HT-29细胞中的耐受性。
综上，实施例3和实施例4的结果表明，H19的表达调控MTX在HT-29细胞中的耐受性。
实施例5H19对miRNAs表达和ABCC2/ABCG2表达的影响
通过生物信息学预测一些miRNAs既能靶标H19又能靶标ABCC2/ABCG2。各miRNAs与具体靶标基因的关系如表1所示。
表1miRNAs与具体靶标基因的关系
将HT-29细胞按照2×104密度接种于12孔板后，将H19质粒转染到HT-29细胞内，然后加入10-5μM浓度MTX处理3天，收集细胞，提取RNA，反转录后得到cDNA。首先检测耐药基因ABCC2和ABCG2的表达。结果如图6所示，H19过表达促进了这两个耐药基因的高表达。然后采用实时荧光定量PCR技术检测其中miR-186，miR-212，miR-132，miR-19a，miR-98，miR-19b的表达，结果如图7所示，这些miRNAs的表达被H19下调。
图8为H19调控肿瘤对MTX耐药性的作用机理图，如图8所示，H19作为一个miRNA海绵或者miRNA竞争子能与某些miRNAs结合，并且这些miRNAs能与ABCC2/ABCG2基因3’-UTR结合，从而抑制ABCC2/ABCG2基因表达，进而提高甲氨蝶呤在结肠癌细胞中的耐受性。因此，非编码RNA H19有可能作为甲氨蝶呤在肿瘤治疗的一个分子靶标，以提高肿瘤治疗的效果。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.LincRNA在制备调控甲氨蝶呤肿瘤治疗耐药性的药物中的应用，其特征在于：所述lincRNA的编码序列如SEQ ID No.1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述lincRNA是通过化学合成或者基因克隆制备得到的。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述lincRNA来自离体的生物体样本。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述生物体样本为组织或细胞。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述组织为肿瘤病变组织、或肿瘤病变组织的石蜡块或石蜡切片。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为实体瘤或白血病。
7.根据权利要求1或6所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为结肠癌或肝癌。
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