CN103619783A - 用于减少放射性标记的化合物的辐解的装置和方法 - Google Patents

Abstract

公开了在过滤、浓缩和纯化期间用于减少放射性药物的辐解的装置和方法。所述装置包含具有低于使用的放射性同位素的β(+)或β(-)范围的横截面尺寸的两种或更多种限制性几何结构，当容纳所述放射性同位素时，其设置方式使得邻近的几何结构与其最接近的邻近结构隔离，使得当容纳所述放射性同位素时，在所述限制性几何结构之间不发生可测量的动力学正电子能量转移。还公开了过滤含有放射性同位素的混合物的方法。

Description

用于减少放射性标记的化合物的辐解的装置和方法

背景

本发明总体上涉及用于在放射性药物生产和纯化中减少辐解的装置和方法。

正电子发射层析成像(PET)与单光子发射计算层析成像(SPECT)共同为强大的医疗成像技术，其在医疗诊断和药物发现中正在发展的分子成像领域获得应用。

应用微流体和相关的技术用于合成正电子发射层析成像(PET)所用的放射性药物已获得科学界日益增长的关注。以下益处令人非常关注并且已被证明：例如减少的反应时间、高度有效的反应、低试剂消耗、减小的系统覆盖区和提高的系统自动化。预期进一步缩减规模，尤其是对于放射性标记反应(其可受益于一种反应物相对于其它反应物的高浓度)以及对于利用高成本的前体的研究分析。

用于放射性药物生产的合成反应体积的规模缩减意味着提高每单位体积的放射性。在给定的合成体积中放射性浓缩的常规过程最终受辐解的限制。辐解，更具体为自辐解，是在高浓度的放射性下分子随时间的分解。本文使用的辐解、辐射分解作用和自辐解可互换使用。

辐射分解作用起因于由同位素衰变事件和正电子(β+)发射引发的电离和分解级联。它们在几毫米范围内发生，取决于利用的同位素和周围的介质。分子沿着发射的正电子的电离路径的直接分解和电离可导致随后形成对所关注的放射性药物化合物有干扰的游离的反应性物类。该过程降低可用的放射性药物分子的量和提高在产物溶液中杂质的浓度。辐解在所有通常利用的正电子发射PET放射性同位素(例如¹⁸F、¹¹C和⁶⁸Ga)中发生，然而，对于每一种类型的同位素，自辐解现象将根据相应的正电子能量而变化。

多个国家药典规定在向患者注射时放射性药物产品必须满足的最低纯度。例如，¹⁸F-氟代-脱氧-葡萄糖([¹⁸F]FDG)通常具有大于或等于95％纯度的最低规格；从而限定药物的储存期限。由于这样的化合物有时必须从生产场所转移至消费者，因此已采用若干技术来提高储存期限时间。

为了解决辐解，已经使用特定技术来限制自由基与示踪剂分子在大体积溶液中相互作用的可能性。该技术包括稀释产品，通过对溶液利用添加剂(例如，乙醇)[Wortmann等人，2001Nuklearmedizin；40：A106(TV9][Kiselev，M.Y.，Tadino，V.，发明人，2006.Eastern Isotopes，Inc.，受让人.Stabilization of Radiopharmaceuticals Labeled with18-F(用18-F标记的放射性药物的稳定化).美国专利US7018614.]或冷冻[Wahl等人，″Inhibition of Autoradiolysis of RadiolabeledMonoclonal Antibodies by Cryopreservation(通过低温储存抑制放射性标记的单克隆抗体的自辐解)″；Journal ofNuclear Medicine，第31卷，第1期，84-89]，清除自由基，从而降低自由基的扩散。然而，这些技术代表了集成到生产中的附加过程步骤，因此提高合成复杂性的总体水平。此外，对于现有的和未来的放射性药物化合物、在合成和纯化期间利用的化学方法以及流体体积和放射性浓度，在所有情况下，常规的清除和稳定方法可能不适用。更具体地，关于纯化，可发生放射性物类的高局部密度，导致在那些区域中提高的自辐解速率。

因此，期望在整个生产、纯化和储存期间减少放射性药物化合物的辐射分解作用而不使用添加剂的方法。这样的方法可包括通过在几何上部分降低正电子发射诱导的电离和分解作用，减少放射性药物化合物的自辐解。因此，设计流体限制体用于生产、纯化或储存放射性药物化合物，其中几何排布具有低于所用的放射性同位素的β+/β-能量消散范围的特征尺寸，可提供手段以提高合成效率、放射化学纯度和放射性药物化合物的储存期限以及功效。

简述

在一方面，本发明涉及用于过滤含有放射性同位素的混合物的装置和方法。所述装置包含两个或更多个限制性几何结构，所述限制性几何结构包含：允许流体转移进入所述限制性几何结构的开口；当容纳放射性同位素时，低于所述放射性同位素的β(+)或β(-)范围的横截面尺寸；和相邻的限制性几何结构，其设置使得邻近的几何结构与最接近的邻近几何结构隔离，使得当容纳所述放射性同位素时，在所述几何结构之间不发生可测量的动力学正电子能量转移。

在另一方面，本发明涉及过滤、浓缩和/或纯化含有放射性同位素的混合物的方法。所述方法包括：向过滤装置中加入含有放射性同位素的混合物，使所述混合物流动通过所述装置，其中控制流速，以从所述混合物分离和纯化放射性同位素化合物；和从出口孔收集样品，其中样品包含放射性同位素。所述过滤装置包含至少一个限制性几何结构，所述限制性几何结构包含：入口孔和出口孔，以允许流体流动通过所述限制性几何结构；当容纳放射性同位素时，所述流体限制性几何结构的横截面尺寸低于所述放射性同位素的β(+)或β(-)范围；且其中设置相邻的限制性几何结构，使得邻近的几何结构与最接近的邻近结构隔离，使得当容纳所述放射性同位素时，在所述几何结构之间不发生可测量的动力学正电子能量转移。

附图简述

当参考附图阅读以下详细说明时，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中：

图1说明用于过滤放射性药物的分段柱。

图2说明用于过滤放射性药物的具有毛细管尺寸通孔的分段柱。

图3说明用于过滤的具有表面涂层/树脂的缠绕箔，而设计箔和涂层的厚度以补偿正电子相互作用和随后的自辐解。

图4为本发明的微流体曲折形状储存/反应容器的俯视图的图示，通道尺寸为500μm×500μm，边缘到边缘的间隔为250μm。

图5显示与屏蔽的PEEK毛细管相比，在通道尺寸为500μm×500μm、间隔为250μm的微流体芯片上相邻通道之间的正电子相互作用的实验结果，其利用14.9-23.1GBq/ml的[¹⁸F]FDG(非稳定的)。

图6图解表示在水中正电子湮灭事件的累积概率分布T(x)。

图7图解表示在水中正电子的沉积能量分数E_absorb(r)。

图8图解表示平均路径长度作为圆柱形几何结构的半径的函数。

图9为具有外部尺寸a、b和厚度c的平面反应器的示意性实例。

图10图解表示根据图9的平面几何结构中的平均路径长度作为结构厚度c的函数。

图11图解表示对于不同的特征尺寸(圆柱体的半径和平面结构的厚度)，在圆柱形内部的分数沉积能量相对于平面结构作比较。

图12为使用的实验装置的图示。

图13图解显示利用非稳定的[¹⁸F]FDG，对数个高放射性(14.9-23.1GBq/ml)实验测量的自辐解抑制相对于毛细管直径。

图14显示在内径250μm PEEK毛细管中相对于放射性浓度的自辐解抑制，而收率显示与在实验期间利用的放射性浓度没有显著的关联。

详述

以下详述为示例性的，并且不旨在限制本申请的发明和本发明的用途。此外，不旨在受限于在本发明的前述背景或附图的描述中呈现的任何理论。

正电子发射层析成像(PET)与单光子发射计算层析成像(SPECT)共同为强大的医疗成像技术，其构成医疗诊断和药物发现中快速发展的分子成像领域的基础。因此，在PET示踪剂的微流体合成领域存在增长的研究群体。除了较高的反应收率和改进的过程控制的期望以外，通过降低示踪剂合成器的总体尺寸和屏蔽，微流体还具有降低PET的基础设施负担的潜力。

如果单一合成批次要生产与常规的等价过程相同量的患者剂量，则将放射化学从约1000μl领域的典型反应体积缩减至约100μl或更小的微反应器导致较高的放射性浓度。然而，已知随着放射性浓度提高，也由于自辐解而降低产品收率和纯度。例如，在直径约10mm并且体积为10ml的常规规模反应器中，在可导致辐解的过程中，正电子能量的约99％在反应器内部的液体物质中消散。

进一步关于微流体，可通过表面改性为吸收体基团(getterradical)而减少通过正电子相互作用产生的自由基物类的相互作用引起的自辐解，所述吸收体基团导致自由基永久或临时地捕获/结合到表面。由于微通道中粒子的短的扩散长度，在与所关注的放射性标记的分子相互作用之前，自由基达到毛细管管壁或微流体结构的概率与常规的容器相比更高。因此，控制几何结构和规模的变化可改变正电子与反应器内含物相互作用的程度以及由正电子能量消散诱导的自由基物类的相互作用，从而影响辐解过程。因此，对于反应器容器、纯化或储存装置，流体限制性几何结构的设计可允许提高输出放射性和在提高的产品储存期限能力下更有效的生产系统。

更具体地，在纯化和/或浓缩放射性同位素中，可发生放射性物类的高局部密度，导致在那些区域中提高的自辐解速率。因此，设计具有特定限制性几何结构的纯化元件可改变正电子与纯化元件限制的相互作用程度以及通过正电子能量消散诱导的自由基物类的相互作用。

本发明总体上涉及用于纯化和/或浓缩放射性同位素(包括但不限于放射性药物)的过滤装置。在某些实施方案中，装置包含流体或流体导向元件，其中所述导向元件(也可称为流体限制性几何结构)具有低于可容纳在元件内的发射放射性同位素的最大β+和β-相互作用范围的尺寸。本发明还预期导向元件或流体限制性几何结构的尺寸低于发射放射性同位素的平均β+和β-相互作用范围，更期望为可容纳在元件内的发射放射性同位素的最大β+和β-相互作用范围的约10-15。

本文使用的β衰变可定义为一种放射性衰变，其中发射β粒子、电子或正电子。β+(β+)发射是指正电子发射；电子发射称为β-(β-)发射。过滤装置的几何结构包括限制性几何结构，例如通道或类似通道的组件，并且涉及类似毛细管、沟或槽的结构，流体可通过该几何结构流动。术语“限制性几何结构”和“通道”可互换使用。元件的几何结构可降低自辐解或辐解作用。辐射分解作用或自辐解包括正电子发射诱导的分子的直接分裂以及自由基物类产生和副产物形成。

所述通道可在其横截面尺寸或深度以及通道的总体长度方面来限定。横截面和长度可变化以提供基于应用的内部体积。在某些应用中，通道可为圆柱形或立方体形状。在某些应用中，容器、过滤器或纯化元件的体积可为约0.01-10000μl。在其它实施方案中，容器的体积可为约1-1000μl。

在某些实施方案中，过滤装置可用于纯化β+和β-发射同位素，包括但不限于在诊断(例如PET、SPECT)和核治疗所用的核药物中使用的那些。这样的同位素包括¹⁸F、¹¹C、¹⁴C、^99mTc、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁶⁸Ga、⁶⁷Ga、¹⁵O、¹³N、⁸²Rb、⁶²Cu、³²P、⁸⁹Sr、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、²⁰¹Tl、¹¹¹In，或它们的组合。优选的同位素包括用于PET的那些，例如¹⁸F、¹¹C和⁶⁸Ga。

在某些实施方案中，过滤装置可与其它装置(包括微流体装置)一起使用，用于生产和储存含有所述放射性同位素的放射性药物。因此，过滤装置可用于与微流体反应器或储存容器流体连通的在线系统。在其它实施方案中，可单独使用过滤装置，从而将放射性同位素加入到具有入口和出口开口的装置中。

在某些实施方案中，过滤装置可用于过滤和纯化放射性药物生产，例如但不限于携带放射性同位素的示踪剂。在纯化目标化合物期间，在放射性示踪剂合成和生产中存在自辐解。石英微纤维过滤器(QMA)、

(Waters Corporation，Milford，MA)固相提取(SPE)、液相色谱法(LC)、高压液相色谱法(HPLC)或薄层色谱(TLC)柱和室可用于纯化和分离以及浓缩所关注的放射性药物化合物。用于这样的方法的固态树脂可产生高局部浓度的放射性材料，导致在所述区域中重度辐解。通过在几何上重新设计这些树脂，可减少自辐解，其中所述限制性几何结构或通道具有低于使用的放射性同位素的β+/β-范围的至少一个特征尺寸。

在某些实施方案中，过滤装置可为常规填充的过滤器筒或分离柱，其含有固体载体树脂，具有低于β+的尺寸，圆柱形柱10限定流体限制性几何结构，所述几何结构设置为分段通道12。分段通道12为楔形，使得在更接近柱的外表面18的位置与朝向柱的中部固体芯20相比横跨更宽。通过使用口径或模板挤出合适的材料，可形成柱10，但是还预期本领域常规的其它方法。期望地，在通道12中负载的固体载体树脂限定通过其中的流体通路，其尺寸小于被引导到其中或通过其中的放射性同位素的β(+)或β(-)范围的最大范围。图2说明限定一系列延伸通过其中的伸长通路32的圆柱形柱30。通路32提供具有特征内部尺寸的限制性几何结构，其具有至少一个特征尺寸，该特征尺寸低于其使用的放射性同位素的β+/β-范围。本发明预期可通过以下提供树脂：向通道14中注射聚合物乳液，随后固化(例如，通过紫外辐射)，以在通道14内形成聚合物树脂。

在又一实施方案中，过滤器装置可为缠绕的圆柱形柱50，如图3所示，由相对于伸长轴54卷绕的伸长弹性体片材52形成，使得通道尺寸与每一个卷绕的层之间的间隔相关。流体限制性几何结构因此在片材52的覆盖面之间和在其间延伸的间隔装置56限定。在某些其它实施方案中，流体限制性几何结构可为沿着片材52缠绕的海绵状或多孔基底58，以沿着柱50提供敞开的内部通道、室、导管或流体限制体，其特征尺寸低于使用的放射性同位素的β+/β-范围。此外，还预期多孔基底56提供允许纯化和/或浓缩放射性药物化合物或放射性同位素的功能表面涂层。又或者，本发明预期柱50可包括延伸柱50的长度的伸长纵向间隔物来代替多孔基底，以限定延伸通过其中的多个伸长通路。每一个通路还可包括固体载体树脂，使得每一个通路包括低于其使用的放射性同位素的β+/β-范围的尺寸。在每一个实施方案中，在柱50的每一个末端，通路或通道提供开口，并且所述开口通过柱彼此流体连通。根据本发明，流体限制性几何结构必须具有小于正电子相互作用范围的尺寸。因此，在UV固化的海绵的情况下，树脂本身可提供小于正电子相互作用范围的通路，因此为流体限制元件。或者，当通道填充珠粒时，通道应小于正电子相互作用范围，并且珠粒甚至小得多，使得通道包括小于正电子相互作用范围的尺寸。

在每一个实施方案中，过滤装置可包含功能表面涂层或固体载体，用于纯化、相转移、浓缩放射性同位素或放射性药物化合物，或它们的组合。功能表面涂层和固态树脂为通常用于分离/纯化系统的那些，包括但不限于QMA、SEP-Paks、SPE筒、LC、HPLC和TLC。

固体载体可为任何合适的固相载体，其不溶于要用于所述方法的任何溶剂，但是可与滤液溶液的选择性组分结合。合适的固体载体的实例包括聚合物，例如聚苯乙烯(其可例如与聚乙二醇嵌段接枝)、聚丙烯酰胺或聚丙烯或用这样的聚合物涂布的玻璃或硅。固体载体可采用小的离散粒子的形式，例如珠粒或针，或作为颗粒(例如，玻璃或硅)上的涂层，或者筒或微制造的装置(例如一个或多个微流体通道)的内表面上的涂层。

例如，通过亲核氟化，[¹⁸F]-氟化物(氟-18)可用于制备放射性药物，尤其是用于正电子发射层析成像(PET)。

由粒子加速器和核反应器两者，通过多个核反应得到氟-18，并且可按接近1.71×10⁹Ci/mmol的比放射性产生。氟-18的半衰期为109.7分钟，与其它常用的放射性同位素相比相对长，但是对用于制备¹⁸F-标记的放射性药物的过程仍造成时间限制。

由核反应¹⁸O(p，n)¹⁸F，通过辐射[¹⁸O]氧气标靶，可产生氟-18，并且分离为水溶液中的[¹⁸F]氟化物离子。其也可通过使标靶暴露于H₂ ¹⁸O并辐射而生产。水性形式的[¹⁸F]氟化物可相对无反应性，因此常规地进行某些步骤，以提供反应性亲核[¹⁸F]氟化物试剂。在辐射后，加入带正电荷的反离子，最通常为被穴状配体络合的钾，或者铯、铷或四烷基铵盐，所述穴状配体例如Kryptofix222(4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]二十六烷)。这通常如下实现：使[¹⁸F]氟化物目标水(通常为1-5mL体积)通过阴离子交换树脂，并用反离子的轻度水性的有机溶液(通常为1-5mL体积)洗脱，例如，用水/乙腈中的碳酸钾/Kryptofix溶液。其次，干燥溶液，通常通过在低沸点溶剂(例如乙腈)存在下共沸。

自动化的放射性合成设备常规地包括这样的干燥步骤，在Tracerlab MX(GE Healthcare)上[¹⁸F]FDG合成的情况下，通常持续9分钟。随后将待标记的化合物(溶解于适用于进行随后的放射性合成的有机溶剂中，通常为非质子溶剂，例如乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)加入到[¹⁸F]氟化物和反离子的干燥残余物中。

通过使用上述过滤装置，使用固体载系统统，通过装置过滤可允许从目标水快速捕获和洗脱[¹⁸F]氟化物。示例性材料描述于WO2009/083530，其通过引用结合到本文中。

纯化、相转移和/或浓缩放射性同位素可采用串联方式或经由并联的毛细管通道执行。通道包含近端和远端，以允许流体移动。在其它实施方案中，通道可包含单一开口，其中进入容器和离开容器的流体移动通过相同的开口发生。尺寸取决于在衰变期间利用的放射性同位素所发射的β+/β-能量和所得到的最大β+/β-范围。例如，对于¹⁸F，在水中发射的正电子的最大范围为2.3mm。因此，对于纯化的实施方案，对于使用¹⁸F，反应器或储存容器可包含特征尺寸低于2.3mm的流体限制性几何排布。

在其它实施方案中，流体限制性几何结构可为沿着通道的薄膜或表面涂层，其至少一个特征尺寸低于使用的放射性同位素的β+/β-范围。

在某些实施方案中，用于过滤器装置的流体限制性几何结构的特征尺寸可基于使用的具体的β+/β-发射物来限定。这显示于但不限于表1中展示的值，表1列出几种常用的医疗同位素在水中的正电子最大和平均范围。本发明预期通道(或限制性几何结构)应具有小于最大范围的尺寸。更期望通道应具有小于平均范围的尺寸。还更期望通道应具有最大范围的约10-15％的尺寸。

放射性核素	在水中的范围[cm]	在水中的平均范围[cm]
			C-11	0.39	0.103
C-14	0.028	0.013
			N-13	0.51	0.132
O-15	0.8	0.201
			F-18	0.23	0.064
P-32	0.785	0.198
			Rb-82	1.65	0.429

表1：常见的医疗同位素在水中的正电子最大和平均范围

在某些实施方案中，过滤装置可具有约0.01μm-3000μm的通道宽度，并且在另一实施方案中，通道深度可为约1μm-2000μm。应理解的是，通道横截面形状可为基本上圆柱形、椭圆形或长方形或它们的组合。通道的长度任意，因为其基于所需的体积容量或流量来选择。

可安置通道以提供高填充密度。因此，过滤装置的几何结构可包括毛细管和类似毛细管的组件，例如圆柱形或立方体形状以及具有曲折形状、平面长方形、硬币形状结构或它们的组合的几何结构。

现在参考图4，本发明提供了采用曲折流体路径110形式的限制体几何结构。流体路径110可形成为两件套装置，其具有平面COC6017-SO4基底主体112，该主体限定在其第一主表面116上敞开的伸长流动通道114。可随后结合平面覆盖件(未显示)，以覆盖大多数或所有的流动通道114，以提供封闭的流体路径110。流体路径110在第一入口端118和第二出口端120之间延伸。使流体路径110成形，以形成与交替的弯曲段(123和125)流体连通的一系列伸长线形段(例如122和124)。流动通道114通常包括正方形或长方形横截面，使得横截面的一个尺寸小于流动通过其中的放射性同位素的β(+)或β(-)范围。例如，流动通道114可具有500μm×500μm的横截面尺寸，其中伸长段122和124边缘到边缘的间隔为250μm。或者，流体路径110可由伸长的弹性体圆柱形管形成，其尺寸具有小于流动通过其中的放射性同位素的β(+)或β(-)范围的圆形横截面，并且所述流体路径110以波浪形状布置在其入口和出口端之间。本发明还预期通道114可具有长方形、三角形或圆形横截面，或它们的组合。此外，本发明预期，预期通道114提供可发生混合或其它反应或可储存流体产品的区域。

在低空间消耗的设计中，必须考虑正电子发射和与相邻通道的相互作用。例如，计算和估算18-氟化物衰变所发射的正电子重新进入相邻通道的概率和能量，显示小的以至可忽略的影响(表2)。结果已通过实验确认，使用屏蔽的毛细管装置(用适当的屏蔽抑制重新进入)和芯片上的曲折结构(通道：500μm×500μm，250μm间隔，材料：COC6017-SO4，在图4中说明)，两种结构之间的结果没有可测量的差异，如图5所图示。更具体地，如图5所示，两种系统之间的自辐解没有显著差异；因此，结果表明，在具有本发明结构的曲折形状的装置中，在相邻通道之间不存在显著的正电子相互作用。

表2：在平面曲折结构的实施例(图1)上携带放射性化合物的相邻几何结构之间的相互作用，14.9-23.1GBq/ml的[¹⁸F]FDG

尽管对于放射性浓度为4.3-23.1GBq/ml的18-氟化物，相邻结构之间的正电子相互作用的影响已显示没有显著的影响，但是在某些实施方案中，对于具有比¹⁸F更高能量的β+/β-辐射或对于比所评价的量更高的放射性浓度，相邻的流体限制性几何结构之间的屏蔽可能引人关注。

因此，在某些实施方案中，设置流体限制性几何结构，使得整个几何结构或几何结构的给定的段基本上与其最接近的邻近几何结构或邻近段隔离，使得在流体限制性几何结构或段之间不发生可测量的动力学正电子能量转移。通道之间的可测量的正电子能量转移是指总体自辐解抑制由于降低的通道间隔而朝向降低的值偏移。

在某些实施方案中，可使用利用重材料的基底材料，所述重材料导致高的正电子吸收和降低正电子的平均路径长度。用于屏蔽的材料通常包括具有高密度或高质量或两者的固体或液体材料，例如但不限于铅、钨、环氧树脂和包含导致高的β+/β-范围减幅或吸收率的成分的材料组合。

在某些实施方案中，使用在这些结构(入口)之间的吸收材料插入物可实现在相邻的流体限制性几何结构之间的屏蔽。在其它实施方案中，相邻或中间补偿结构的设计(例如填充有水或导致正电子路径长度降低或散射的其它流体的通道或空腔)可用于减少邻近结构之间诱导的自辐解。相同的屏蔽流体可用于加热和冷却携带/输送放射性和非放射性试剂的结构。

在某些实施方案中，纯化装置可被分段流动类型的排布代替，用于约微升至皮升的流体体积。在这样的实施方案中，相应的微滴的外部尺寸和这些液滴之间的距离限定用于减少自辐解的特征尺寸。在某些其它实施方案中，装置被基于固相的表面化学物质代替。基于固相的表面化学物质包括但不限于在玻璃料或功能表面上的化学物质、漂浮的液体膜、界面化学物质和其中可包括放射性化合物的薄层的其它组件。在这样的实施方案中，薄膜显示低于β+/β-相互作用范围的特征尺寸，这导致自辐解减少。

在某些实施方案中，过滤装置可用于纯化或浓缩放射性药物。所述方法可包括向过滤装置中加入含有放射性同位素的化合物的混合物，例如放射性示踪剂和药物载体。加入混合物并使之流动通过过滤装置的通道并收集。设计过滤装置使得控制通道的体积，以提供足够的经过过滤系统的停留时间或流动通过时间。含有放射性同位素的化合物可为含有以下放射性同位素的化合物：例如¹⁸F、¹¹C、¹⁴C、^99mTc、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁶⁸Ga、⁶⁷Ga、¹⁵O、¹³N、⁸²Rb、⁶²Cu、³²P、⁸⁹Sr、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、²⁰¹Tl、¹¹¹In，或它们的组合。优选的同位素包括用于PET的那些，例如¹⁸F、¹¹C和⁶⁸Ga。

药物载体是指以下组合物：其允许向应用部位、周围组织或制备的组织部分施用试剂材料，以使试剂具有有效的停留时间用于与标靶特异性结合，或提供便利的释放方式。载体可包括稀释剂、溶剂或提高所生产的放射性药物的有效性的试剂。因此，载体还可允许pH调节、盐形成、形成可电离的化合物、使用共溶剂、络合、表面活性剂和胶束、乳液和微乳液。药物载体可包括但不限于增溶剂，包括水、清洁剂、缓冲溶液、稳定剂和防腐剂。

通过适当的设计相应的通道组件，本发明可能够使合成在提高的放射性和高试剂浓度水平下发生。已报道在高放射性水平下的放射性示踪剂合成的问题是具有相对低的收率[Santiago J.等人：Reactor scaleeffects on F-18Radiolabeling(反应器规模对F-18放射性标记的影响)；18th ISRS，Edmonton，加拿大，2009年7月12-17日，海报]。由于减少自辐解，具有利用所述几何结构的适当的系统设计可提高收率。在某些实施方案中，可在合成期间得到提高，所述合成包括例如但不限于放射性标记、水解、纯化(例如，SEP Pack或QMA筒)、重新配制和浓缩。

在某些实施方案中，装置可用于减少在含有放射性同位素的化合物生产(包括例如放射性示踪剂生产)中的自辐解，尤其是在纯化目标化合物期间可存在的自辐解。通常，QMA、SEP-Paks、SPE筒、LC、HPLC和TLC方法用于清洁、纯化和分离。在这样的方法中使用的固态树脂产生高局部浓度的放射性材料，导致高辐解。通过指定装置的几何设计，可减少自辐解。使用具有低于所用的放射性同位素的β+/β-范围的尺寸的几何限制性元件，这适用于常规填充筒和柱。

在某些实施方案中，过滤装置可为在芯片上或在芯片外或在本体材料内部的结构和毛细管，其包含功能表面涂层或树脂用于纯化、相转移和浓缩含有放射性同位素的材料，例如，但不限于放射性药物。

通过表面改性为吸收体基团(getter radical)也可减少通过自由基相互作用产生的自辐解，所述吸收体基团导致自由基永久或临时地捕获/结合到表面。由于微通道中粒子的短的扩散长度，在与所关注的放射性标记的分子相互作用之前，自由基达到毛细管管壁或微流体结构的概率与常规的容器相比更高。

在某些实施方案中，装置还可包含用于收集和转移放射性同位素的装置。例如，可设计装置，使得其与另一元件流体连通，该元件可用于在最终使用之前转移或储存放射性同位素。在某些实施方案中，装置可为利用高气体或流体压力装载和卸载的组件的一部分。

建模研究

在97％的情况下，经由β⁺和v_e发射，¹⁸F衰变为¹⁸O；而在3％的情况，经由电子捕获(Cherry S，Sorenson J，Phelps M，Physics in NuclearMedicine，Saunders(2003))。在β⁺衰变事件期间，质子衰变为中子、正电子和中微子，结合能和转化为质量的能量之间有差异，该差异在正电子和中微子和(较不通常的)光子的动力学能量之间分配。中微子仅非常弱与受周围物质干涉，并且忽略它们在自辐解过程中的作用是合理的，就如同忽略在统计上不太可能的¹⁸F电子捕获的衰变过程是合理的。与此相反，高能量的正电子有重要作用，因为在消散其动力学能量的过程中其可直接导致电离事件的链。

如果被正电子直接电离或被导致两个粒子之间电荷转移的自由基撞击，则完整的[¹⁸F]FDG分子可失去¹⁸F原子。[¹⁸F]FDG在水中＜20GBq/ml的放射性浓度下，基于放射性化合物相对于水分子的摩尔浓度，估计正电子直接电离完整的[¹⁸F]FDG分子的概率＜1％。出于该原因，自辐解的主要机理为自由基物类与完整的[¹⁸F]FDG分子的相互作用。Buriova等人已报道，自辐解后的HPLC-MS和TLC分析显示，OH和O₂为最可能造成¹⁸F释放的两种物类(Buriova E.等人，Journalof Radioanalytical and Nuclear Chemistry，第264卷，第3期(2005)595-602)。如果发生足够的动力学能量，这些反应导致电子交换和随后的例如¹⁸F键的破坏。因此，可基于放射性示踪剂溶液的放射化学纯度(RCP)表征自辐解，利用薄层色谱法(TLC)或高压液相色谱法(HPLC)偶联辐射检测器(放射性HPLC)，通过游离的¹⁸F相对于完整的[¹⁸F]FDG分子的测量值来测量所述纯度。

已研究¹⁸F衰变的能谱并且已测定正电子的动力学能量为E_max＝0,633MeV和平均能量

在释放正电子后，其动力学能量经由电离、非弹性激发和正子素形成而消散，在湮灭后其随后导致释放两个γ光子，每个具有E_γ＝511keV的能量。该γ辐射的90％沉积在水中的距离为约24cm，其远大于所讨论的用于＜2cm装置设计的几何结构。因此，在自辐解模型中，可忽略511keVγ辐射对电离的贡献。此外，对于具有¹⁸F衰变光谱的动力学能量的正电子，可忽略由于辐射过程的能量损失(Cherry S，Sorenson J，PhelpsM，Physics in Nuclear Medicine，Saunders(2003))。

由于在正电子释放后的动量守恒，包括相对论的考虑，转移至¹⁸O子核的能量具有约31eV的最大值，因为正电子与¹⁸O原子的质量比为～10⁵。Lapp和Andrews报道水的平均电离能量为68eV，最低电离能量为11.8eV(Lapp，Andrews，Nuclear Radiation Physics，PrenticeHall，1972，第154页)。这意味着当与平均能量为230000eV范围的正电子的直接作用相比时，正电子发射对子核的最大为31eV的反冲效应对于自辐解具有可忽略的影响。

对于距子核的所有距离γ，假定每次碰撞和电离时通过正电子损失的总能量的分数H(r)大致恒定。此外，假定产生的离子的数量与作为电离能损失的能量成比例，并且释放的¹⁸F原子的数量与在溶液中产生正电子的自由基的数量线性相关。电离能因此定义为在原子电离期间通过正电子损失的能量。总的来说，并非所有的正电子能量损失克服电子的结合能，而它也可在二次过程中损失，例如光子发射或作为转移至发射的电子的动力学能量。

开发用于估计小的几何结构中的自辐解作用的模型基于能量守恒考虑，并且代表最差情况。这意味着由于在(2.)中所作的假定，测量的自辐解应不超过该模式预测的值。所有计算涉及¹⁸F衰变和相应的正电子能量水平。

当产生的离子的数量N_ions与沉积的电离能量成比例时，则N_ions可如下计算：

N_ions(r)∝H(r)·E_absorb(r)    (1)，

其中H(r)为对于恒定距离r，由于电离的能量损失的分数，而E_absorb(r)为到距离r所沉积的总能量。Palmer和Brownell的结果已用于估计在系统中总沉积能量的分数(Palmer和Brownell，1992IEEETrans.Med.Imaging11，373-8)。Palmer等人已报道正电子湮灭事件的3D分布可由高斯函数插值

$P\left(r\right)=\frac{1}{\mathrm{\σ}\sqrt{2}\mathrm{\Φ}\left(\frac{r_0}{\mathrm{\σ}\sqrt{2}}\right)+\mathrm{\σ}\sqrt{\frac{\mathrm{\π}}{2}}}\exp (-\frac{{(r-r_0)}^2}{{2\mathrm{\σ}}^2})---\left(2\right).$

对于不同的同位素，已报道通过高斯拟合得到的参数r₀和σ。为了使P(r)成为概率密度，引入归一化函数Φ并且如下定义：

$\mathrm{\Φ}\left(u\right)={\∫}_0^u{e}^{-x^2}\mathrm{dx}---\left(3\right).$

Champion等人已显示，对于水作为衰变事件周围的介质，对于¹⁸F衰变，r₀＝0,04mm和σ＝0,789mm(Champion C，Le Loirec C，Phys.Med.Biol.52(2007)，6605-6625)。使用这些拟合参数，在图6中显示如下定义的累积正电子湮灭概率曲线，

$T\left(x\right)={\∫}_0^{x}P\left(r\right)\mathrm{dr}---\left(4\right).$

该曲线得到来自¹⁸F谱的正电子到特定距离x湮灭的概率。

图6表明在经过1mm厚的水层后，约80％的正电子湮灭。该结果与Champion等人(76％)和Alessio等人(79％)报道的Monte Carlo模拟值良好对应(Champion C，Le Loirec C，Phys.Med.Biol.52(2007)，6605-6625和Alessio A.，MacDonald L.，Nuclear Symposium ConferenceRecord，2008))。

已广泛研究正电子和电子的范围-能量关系，并且Katz和Penfold的结果证明在能量和范围之间存在经验关系(Katz L，Penfold A.S，Rev.Mod.Phys.24，28(1952))。

对于能量为E₀的铝中单能β粒子束的传输，当0,01MeV≤E₀≤2,5MeV时，假定以下经验关系：

R(E′)＝412·E′^{1,265-0,954ln(E′)}    (5)，

其中范围R(E)用(mg/cm²)表示，而E’无量纲，由

给出。使用该关系，通过用范围R(E′)除以物质的密度，可计算具体物质中的范围：

$\mathrm{Range}\left(E^{\′}\right)=\frac{R\left(E^{\′}\right)}{\mathrm{\ρ}}---\left(6\right).$

能量-范围经验关系(5)可将(4)中的累积湮灭概率分布T(x)转化为显示距子核为距离r的总沉积能量分数E_absorb(r)的函数。更普遍的形式为：

E_absorb(r)＝T(r)·Range^-1(r)    (7)，

其中

为湮灭概率，并且Range^-1表示Range(E)的反函数。

等式(7)的严格导出应考虑背散射，然而，Kobetich和Katz的工作证明在这种情况下可忽略背散射(Kobetich R.，Katz L.，PhysicalReview，第170卷，第2期，1968)。

基于(7)的正电子在水中的归一化消散能量曲线示于图7。由于可注射的放射性药物通常为含水溶液，因此选择水作为介质。

由图7可见，正电子动力学能量的约85％在周围的水的第一个1mm中沉积，并且在第一个100μm内仅13％沉积。按照以下假定：自辐解现象与溶液中离子的数量成线性比例以及产生的离子的数量与在系统中作为电离能量E_absorb(r)(参见2.)的沉积能量的量成比例，结果表明，通过将几何结构适配为λ_path＝250μm，自辐解作用可降低至约30％。这意味着与其中平均路径长度约等于正电子范围λ_path≈R(其中对于¹⁸F，R＝2.3mm)的常规的几何结构相比，降低70％。

圆柱形和平面系统的应用

适于用前面开发的模型分析的大体为圆柱形的系统描述为具有长度L和半径r的圆柱体，使得L＞＞r。该近似允许忽略端部效应。模型适用性的进一步限制在于，圆柱体被屏蔽或以另外的方式设置，使得离开圆柱体的正电子不能在另一个位置重新进入。

平均路径长度可定义为在给定的几何边界结构(例如圆柱体或平面结构)内部移动的正电子的平均距离，考虑三维几何结构中的多个起始位置和方向。平均路径长度与在几何结构内部消散的能量关联。因此，平均路径长度代表正电子能量消散的自辐解模型(图4)与所探索的实际几何结构之间的联系。

对于在¹⁸F衰变期间发射的正电子和它们相应的能量分布和范围，为了计算作为圆柱体半径函数的平均路径长度，对0-2.3mm之间变化的每一个圆柱体半径用100,000个正电子进行Monte Carlo模拟。模拟结果示于图8。

现在参考图9，本发明还提供在两个薄片之间形成的反应器210(未显示)。预期反应器210提供可发生混合或其它反应或可储存流体产品的区域。所述片被与之结合的间隔物212和214分隔，并且所述间隔物限定在入口218与出口220之间延伸的反应室216。反应室216、入口218和出口220因此被所述两个片封闭，间隔物212和214在所述两个片之间延伸，使得入口218和出口220可安置为与流体网络(未显示)流体连通。为了参考，如图9所示，a为长度，b为宽度，而c为反应器210的底部片和顶部片之间的距离，使得a＞＞c，b＞＞c，并且期望c小于流入反应室216的放射性同位素的最大β(+)或β(-)范围。也利用Monte Carlo模拟来检验反应器210的平均路径。对于片之间的每一个距离，使用100,000个正电子进行模拟，并且结果示于图8。预期圆形实施方案而不是本发明的长方形实施例对于能量沉积和所得到的自辐解显示类似的结果。

使用测定的圆柱形(图8)和平面(图10)结构的正电子平均路径长度，可根据(7)计算这些几何结构内部的流体中沉积的动力学正电子能量分数。特征尺寸对于圆柱体为半径r，对于平面几何结构为厚度c。结果示于图8。对于两种结构，其中E_absorb＝100％的最大特征尺寸设定为r＝c＝2.7mm。

结果显示，如果选择特征尺寸足够小，则两种几何排布可用于减少自辐解。假定N_ions∝E_absorb，图11中的结果表明，半径r＝250μm的圆柱形毛细管产生的比较性自辐解水平不超过在大体积装置结构(例如，当以大体积保存在瓶空腔直径为3mm或更大的标准实验室瓶中时)中出现的自辐解水平的36％，其中大体积瓶空腔具有2.7mm的内部半径。此外，可推断类似圆柱形的系统提供比平面形状更高的减少自辐解的潜力。与此相反，平面结构提供提高的填充密度和较低的绝对内表面积，在系统设计期间两者为潜在重要的参数。

该模型假定，由于电离，正电子损失其瞬时动力学能量的恒定分数，与距衰变原子的距离无关。最初看上去，这种近似是不谨慎的，因为在水中正电子的总电离横截面为动力学能量的复杂函数。通过不仅考虑电离横截面而且考虑与非弹性激发和正子素形成的消散过程相关的横截面，可证明该主张。使用Champion等人的结果可显示，对于＞1keV的正电子能量，电离分数横截面几乎恒定在～80％(Champion C，Le Loirec C，Phys.Med.Biol.52(2007)，6605-6625)。

实验

材料和方法：

通过合成非稳定的[¹⁸F]FDG和使产物分布在多个几何结构中，实验评价由理论模型预测的自辐解趋势。GE TRACERlab MX合成器(GE Healthcare，Liege，比利时)以及TRACERlab MX_FDG盒(分类号：PS150ME，GE)、[¹⁸F]FDG试剂试剂盒(产品号：K-105TM，ABX，Radeberg，德国)和Mannose Triflate plus(产品号：107.0025，ABX)用于合成。GE PETtrace回旋加速器(GE Healthcare，Uppsala，瑞典)用于辐照两个银靶，对于每一个靶，每一次使用1.6ml的H₂ ¹⁸O(双束模式)在35μA下照射长达90分钟，以产生高达约200GBq的¹⁸F-放射性。修改标准[¹⁸F]FDG合成方案和盒，以避免在过程中引入乙醇(盒中的乙醇瓶用空的烧瓶代替)。在合成前，从盒移出两个C18-筒，并且用10ml乙醇、20ml水手动调节，用空气干燥，随后在盒中重新装配。进行共十次合成，每一次产生4ml放射性浓度为4GBq/ml-23GBq/ml的[¹⁸F]FDG。在合成之前、期间或之后，不加入抗坏血酸、乙醇或其它稳定剂。通过GC-MS(6890N Network GC-System，带有MS5975B，Agilent Technologies，德国)检查合成输出的残余乙醇。

合成产物随后使用自动化的实验装置分布，如图12所示。提供大体积收集瓶310，以接收4mL由GE TRACERlab MX(由GEHealthcare，Liege，BE销售)分配的4-23GBq/ml的非稳定[¹⁸F]FDG。随后将内含物从瓶310通过具有10孔分布阀的PC控制的注射器泵312引导(通过导管，未显示)进入多个接收容器。提供含有15％乙醇水溶液的第一接收瓶330，用于初始接收300μl[¹⁸F]FDG作为起始参比。还分别提供PEEK毛细管340、350和360的第一、第二和第三长度。毛细管340、350和360分别具有1/16”的外部直径和250μm、500μm和750μm的内部直径(即，容纳几何结构)。毛细管长度不同，以保持200μl的恒定内部体积。围绕15mm直径的钢芯缠绕毛细管，采用螺旋螺距为4mm的螺旋。螺旋缠绕的毛细管被3mm铝屏蔽。屏蔽的螺旋结构确保离开毛细管的正电子没有机会重新进入该相邻毛细管段。200μl[¹⁸F]FDG从大体积瓶310注入每一个毛细管340、350和360。此外，提供2ml玻璃瓶370，以在分配至毛细管340、350和360时接收[¹⁸F]FDG样品。最后，提供含有15％乙醇水溶液的第二接收瓶380用于初始接收300μl[¹⁸F]FDG作为终止参比。

自辐解抑制定义为相对于在大体积反应器中储存的300μl样品，自辐解的减少。大体积反应器结果由非稳定[¹⁸F]FDG储存在2ml玻璃瓶370中而产生，这是毛细管填充程序的一部分。在大体积反应器中观察到的结果可与在微流体过滤装置(与大体积过滤装置相比)内的停留时间相关。

毛细管填充程序还包括第一步骤和最后步骤，其中用现有的15％乙醇溶液将300μl[¹⁸F]FDG分配至瓶310和380中。取这两个样品，以评价毛细管填充时间(约20分钟-30分钟)对14小时后的最终自辐解结果的影响，因为自辐解速率在合成后正是其最大值[参见Fawdry，R.M.，2007，Radiolysis of2-[18F]fluoro-2-deoxy-o-glucose(FDG)andthe role of reductant stabilizers(2-[¹⁸F]氟代-2-脱氧-o-葡萄糖(FDG)的辐解和还原剂稳定剂的作用).App.Radiat.Isot.65(11)，1192-1201；Scott等人，2009，J.Appl.Radiat.Isot.67(1)，88-94]。

14小时后，利用H₂O将毛细管340、350和360的内含物喷入单独的瓶，随后测定每一个毛细管输出溶液和所有大体积瓶标准中游离的¹⁸F与[¹⁸F]FDG的比率。TLC(Polygram SIL G/UV254；Macherey-Nagel)和自动射线照相(Phosphor-Imager Cyclone Plus，PerkinElmer，德国)用于将游离的¹⁸F与[¹⁸F]FDG的比率定量，该比率也称为放射化学纯度(RCP)。

结果：

所有实验的自辐解抑制汇总于图13。对于从300μl玻璃瓶参比样品的相应RCP(最差情况，14小时后0％自辐解抑制)到合成后的初始RCP(最佳情况，最小自辐解)的所有试验作计算。图13显示，内直径250μm毛细管提供＞90％的自辐解抑制，而提高毛细管直径导致降低抑制因素，这总体上与该模型预测的趋势一致。

对于所有实验，测得乙醇含量＜2mg/l乙醇(仪器的检测限度)。在毛细管填充之前和之后取的300μl乙醇稳定样品之间的自辐解的差异测得＜1％，表明填充时间对最后的结果没有影响。

图14显示在内直径250μm毛细管(n＝9)内部的自辐解抑制相对每一个实验的相应放射性浓度的实验结果。没有显著趋势表明，对于所选放射性浓度，示于图14的结果相当。

除了放射性浓度以外，图14的结果可能受到游离¹⁸F永久固定在内部毛细管表面上的影响。为了研究本发明管和材料的结构的该方面，在每一个实验之后，毛细管用400μl水冲洗，并且通过TLC分析漂洗物。已显示水非常有效用于从毛细管清洁残余的放射性。结果得到与初始毛细管内含物类似的¹⁸F与[¹⁸F]FDG比率(+/-3％变化)，并且未提供毛细管用作¹⁸F捕集器的证据。然而，¹⁸F的临时表面固定作用以及自由基的永久或临时固定可具有影响，并且造成模型(与毛细管直径线性相关)与实验结果(与毛细管直径非线性相关)之间的差异。根据圆柱体的理论结果，具有适当尺寸的平面装置将显示相当的结果。

虽然本文已说明和描述本发明的仅某些特征，但是本领域技术人员可以想到许多修改和变化。因此，应理解的是，所附权利要求旨在涵盖落入本发明的真实精神内的所有这些修改和变化。

Claims (21)

1. 一种装置，所述装置包含：

两种或更多种限制性几何结构，所述限制性几何结构包含：

当容纳放射性同位素时，低于所述放射性同位素的β(+)或β(-)范围的横截面尺寸；和

其中设置相邻的限制性几何结构，使得邻近的限制性几何结构与最接近的邻近限制性几何结构隔离，使得当容纳所述放射性同位素时，在所述限制性几何结构之间不发生可测量的动力学正电子能量转移；

允许流体转移进入所述限制性几何结构的入口；和

允许流体转移离开所述限制性几何结构的出口。

2. 权利要求1的装置，其中所述β(+)或β(-)范围为约0.01 μm-3000 μm。

3. 权利要求1的装置，其中所述β(+)或β(-)范围为约1 μm-2000 μm。

4. 权利要求1的装置，其中所述限制性几何结构包含长方形、三角形或圆形横截面通道或它们的组合。

5. 权利要求1的装置，其中所述限制性几何结构包含在缠绕的层结构之间的间隔。

6. 权利要求1的装置，其中以下至少之一包含高正电子吸收材料：所述限制性几何结构或所述限制性几何结构之间的区域。

7. 权利要求6的装置，其中所述高正电子吸收材料为铅、钨、环氧树脂，或它们的组合。

8. 权利要求1的装置，所述装置还包含在所述限制性几何结构内安置的固体载体。

9. 权利要求8的装置，其中所述固体载体包含聚合物、玻璃、硅酮或它们的组合，其能与含有放射性同位素的混合物的一种或多种组分结合。

10. 权利要求1的装置，其中所述限制性几何结构还包含用于纯化、相转移和浓缩含有放射性同位素的材料的功能表面涂层。

11. 权利要求1的装置，所述装置还包含在相邻的限制性几何结构之间安置的屏蔽结构。

12. 权利要求11的装置，其中所述屏蔽结构包含正电子吸收材料插入物和正电子吸收流体，或它们的组合。

13. 权利要求1的装置，其中所述装置为石英微纤维过滤器(QMA)、固相提取筒(SPE)、液相色谱柱(LC)、高压液相色谱柱(HPLC)、薄层色谱室(TLC)或它们的组合。

14. 权利要求1的装置，其中还设置所述装置用于装载和卸载放射性同位素用于最终使用应用。

15. 权利要求1的装置，其中所述放射性同位素包含¹⁸F、¹¹C、¹⁴C、^99mTc、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁶⁸Ga、⁶⁷Ga、¹⁵O、¹³N、⁸²Rb、⁶²Cu、³²P、⁸⁹Sr、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、²⁰¹Tl、¹¹¹In，或它们的组合。

16. 权利要求15的装置，其中所述放射性同位素包含¹⁸F、¹¹C、⁶⁸Ga或它们的组合。

17. 一种方法，所述方法包括：

向装置中加入含有放射性同位素的混合物，所述装置包含：

两个或更多个限制性几何结构，所述限制性几何结构包含：

当容纳放射性同位素时，低于所述放射性同位素的β(+)或β(-)范围的横截面尺寸；和

其中设置相邻的限制性几何结构，使得邻近的限制性几何结构与最接近的邻近限制性几何结构隔离，使得当容纳所述放射性同位素时，在所述限制性几何结构之间不发生可测量的动力学正电子能量转移；

允许流体转移进入所述限制性几何结构的入口；

允许流体转移离开所述限制性几何结构的出口；和

在所述限制性几何结构内安置的固体载体或表面涂层；

使所述混合物流动通过所述装置，其中控制流速，以从所述混合物分离、纯化或浓缩所述放射性同位素化合物；和

从所述装置的出口孔收集洗脱液，其中所述洗脱液包含所述放射性同位素。

18. 权利要求17的方法，其中所述放射性同位素包含¹⁸F、¹¹C、¹⁴C、^99mTc、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁶⁸Ga、⁶⁷Ga、¹⁵O、¹³N、⁸²Rb、⁶²Cu、³²P、⁸⁹Sr、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、²⁰¹Tl、¹¹¹In，或它们的组合。

19. 权利要求17的方法，其中所述装置为石英微纤维过滤器(QMA)、固相提取筒(SPE)、液相色谱柱(LC)、高压液相色谱柱(HPLC)、薄层室(TLC)或它们的组合。

20. 权利要求17的方法，其中所述固体载体包含聚合物、玻璃、硅酮或它们的组合，其能与含有放射性同位素的混合物的一种或多种组分结合。

21. 权利要求16的方法，其中所述装置还包含在相邻限制性几何结构之间安置的屏蔽结构。

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