CN103619365B - 使聚合物支架的分子量在灭菌后稳定的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了使聚合物支架骨架的分子量在电子束灭菌后稳定的方法。通过暴露于含氧气体使经辐射骨架的聚合物分子量稳定。

Description

使聚合物支架的分子量在灭菌后稳定的方法
发明背景
技术领域
本发明涉及制造聚合物医疗装置(特别是支架)的方法。
本领域状态的描述
本发明涉及适用于植入身体管腔(bodily lumen)的径向可扩张的内置假体。“内置假体”相当于放置在身体内部的人工装置。“管腔(lumen)”指管状器官(例如血管)的腔。这样的内置假体一个实例是支架。支架一般为圆柱形的装置，其功能是保持一段血管或者其他解剖学管腔(如尿道和胆管)开放并且有时候使它们扩张。支架通常用于治疗血管中动脉粥样硬化狭窄。“狭窄(stenosis)”是指身体的通道或开口(orifice)变窄或收缩。在这样的治疗中，支架加强身体的管道以及在血管系统的血管重建后防止再狭窄。“再狭窄(restenosis)”是指血管或心脏瓣膜在已进行过明显成功的治疗(例如通过球囊血管成形术(balloon angioplasty)、支架术(stenting)或瓣膜成形术(valvuloplasty)后再次发生的狭窄。
支架通常由包含相互连接的结构部件或支柱的图案或网络的骨架(scaffolding)构成，所述骨架由卷曲成圆柱形状的材料的线、管、或片形成。该骨架由于其物理地保持通道打开以及如果期望的话扩张通道的壁而得名。通常，支架能够被压缩或卷曲在导管上，这样可以将它们递送至治疗部位并且在治疗部位展开。
递送包括使用导管将支架插入穿过小的管腔，并且将其运输到治疗部位。展开包括一旦支架位于期望位置就将其扩展成较大的直径。相比于球囊血管成形术，利用支架的机械性介入降低了再狭窄的比率。然而再狭窄仍然是严重的问题。当经支架处理的区段中发生再狭窄时，其治疗可能是有挑战性的，因为相比于单独用气囊治疗的损伤来说，临床选择更受限制。
支架不仅用于机械性干预，还用作提供生物治疗的载体。生物治疗使用载药支架来局部施用治疗性物质。治疗部位的有效浓度需要全身性药物施用，其经常产生不良或者甚至有毒的副作用。局部递送是优选的治疗方法因为其比全身的方法施用更少的总药物水平，但是使得药物集中在特定部位。这样局部递送产生更少的副作用并达到更好的结果。
载药支架可以通过用包含活性或生物活性的物质或药物的聚合物载体包被金属或聚合物骨架的表面来制造。聚合物骨架也可作为活性物质或药物的载体。
支架必须能够满足若干机械性要求。由于支持管壁，支架必须能够经受施加于支架的结构载荷，即径向压缩力。因此，支架必须拥有足够的径向强度。径向强度是支架耐受径向压缩力的能力，其与围绕支架圆周方向的支架的径向屈服强度和径向刚度有关。支架的“径向屈服强度(radialyield strength)”或“径向强度(radial strength)”(用于本申请的目的)可理解为压缩载荷，如果超过压缩载荷，则产生导致支架直径无法恢复到其空负载直径(即有不可恢复的支架形变)的屈服压力状况。当超过径向屈服强度时，预期支架更加严重地屈服并且仅仅需要很小的力就会造成重大形变。
一旦展开，支架就必须足以在其整个使用寿命中维持其尺寸和形状，无论其上可能承受的各种各样的力(包括由跳动的心脏导致的周期性载荷)。例如径向力可能会导致支架向内压缩。另外，支架必须拥有足够的柔韧性以允许卷曲、扩张和周期性载荷(cyclic loading)。
一些使用支架的治疗需要其仅存在有限的一段时间。一旦治疗(其可包括结构性组织支持和／或药物递送)结束，可能希望支架从治疗部位被移除或消失。使支架消失的一种方法可以通过使用以下材料来制作支架的全部或部分，所述材料为经暴露于身体内条件后发生腐蚀或降解的材料。由生物可降解的、生物可吸收的和／或生物可腐蚀的材料(例如生物吸收聚合物)制备的支架可被设计为仅在临床上对其的需要结束后完全腐蚀。
然而，制作生物可吸收聚合物支架有几个挑战。这些包括制造具有足够的径向强度、刚性以及对于破碎的韧性或抗性的支架。另一个挑战是(从制作结束到植入时)维持已制成支架的性能。医疗装置在制作之后通常储存不确定或可变的时间阶段。因为对于所制备的每个装置来说存储时间各有不同，所以如果性能随时间变化，就会出现产品一致性(consistency)的问题。
通过引用并入
本说明书中提到的所有的文献和专利申请通过参考并入此文，如同指出每个单独的文献或专利申请被明确地和独立地通过参考并入，并且如同每个单独的文献或专利申请在此被完整阐述，包括任意图。
发明概述
本发明的多个实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供放置于导管上的聚合物支架骨架；将所述骨架暴露于电子束辐射(E-beamradiation)以灭菌，其中所述骨架在暴露期间暴露于含氧气体，其中所述气体的氧含量大于1％；以及在惰性气体环境包装所述骨架。
本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供放置于导管上的聚合物支架骨架，其中所述骨架被密封在可透过空气并且包含空气的包装中；以及将包装的骨架暴露于电子束辐射以灭菌；辐射暴露之后，将包装置于不透气包装中，其中空气中的氧使得辐射暴露产生的自由基淬灭(quench)；从包装中除去空气；以及使用惰性气体填充包装并密封包装。
本发明另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌，其中灭菌期间将所述骨架暴露于惰性气体环境；将经辐照的骨架暴露于空气中以淬灭辐射暴露产生的自由基并稳定骨架聚合物的分子量；以及在这段时间后，将骨架保存于惰性气体环境中。
本发明另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有气体可透过内层和气体不可透过外层的包装，其中所述内层和所述外层中具有惰性气体，并且所述内层和所述外层是密封的，其中将聚合物骨架放置在内层中；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；使环境空气与所述外层流体连通从而将所述骨架暴露于空气一段时间；这段时间之后，从气体不可透过的包装移去空气并将其密封；以及将所述骨架保存在惰性气体环境中。
本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌，其中在暴露期间，所述骨架位于含有氧和惰性气体之气体混合物的气体不可透过包装中，其中所述气体混合物的氧含量是1％或更少；以及将所述骨架保存在混合物中直到使用所述骨架，其中所述气体混合物中的氧使骨架中的自由基淬灭并使所述骨架聚合物的分子量稳定。
本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；选择所述骨架聚合物的最终Mn；在惰性气体环境中使用电子束辐射对所述骨架进行辐照(irradiating)以灭菌，其中所述骨架的聚合物在辐照后具有初始Mn；在惰性气体环境中使经辐照骨架的Mn从初始Mn增加到最终Mn；将所述骨架暴露于含氧气体从而将所述骨架的Mn稳定在最终Mn；以及将经稳定的骨架保存在惰性气体环境中。
本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有不透气之第一侧(side)和气体可透过之第二侧的包装，其中所述第一侧其中具有有惰性气体环境并且所述第二侧具有环境空气(ambientair)，其中将聚合物支架骨架置于第一侧中，所述的两侧(the sides)通过可移动的密封物(sealer)相连，其允许在所述两侧没有流体连通的情况下使得所述骨架从第一侧移动到第二侧；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；灭菌之后的一段时间后，使用所述可移动的密封物将所述骨架转移至第二侧，从而将所述支架暴露于空气；以及在所选择的的稳定时间之后，将所述骨架转移至第一侧到达惰性气体环境；以及将具有惰性气体所述第一侧再密封。
本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有第一侧和第二侧的包装，所述第一侧和第二侧二者都是不透气的，其中所述第一侧具有惰性气体环境，以及所述第二侧具有惰性气体和氧的混合物，其中聚合物骨架设置在所述第一侧中，其中所述两侧通过阀连接，所述阀在其打开时允许所述第一侧和所述第二侧之间的流体连通；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；灭菌一段时间后，打开所述阀使得所述第一侧和所述第二侧之间流体连通，使所述骨架暴露于氧以及终止所述骨架中的自由基；以及在选定的稳定时间之后，关闭所述阀并使用惰性气体环境替换所述第一侧中的惰性气体和混合物。
附图说明
图1描述了支架。
图2描述了在氩中电子束灭菌后保存在不同环境(氩对氧)下PLLA骨架样品的归一化自由基衰减特征谱。
图3描述了在灭菌后于氩中老化的PLLA骨架随时间的Mn。
图4描述了在密封的箔袋里在氩中被灭菌和老化的经电子束辐照PLLA骨架样品以及在袋中被灭菌和老化的样品的归一化自由基衰减。
图5A描述了其内部含有支架的袋的示意图。
图5B描述了放置在铝袋内的图5B的袋。
图6描述了双层袋的示意图。
图7描述了经辐照的PLLA骨架样品的自由基衰减，所述样品在具有0％、0.002％和1％的不同氧浓度的容器中灭菌和保存。
图8描述了没有使用电子束辐射进行辐照的PLLA骨架随时间的Mn。
图9描述了在不同包装环境下经辐照的PLLA骨架样品随时间的Mn。
图10描述了具有铝侧和侧(其中具有空气)的双侧袋的示意图。
图11描述了具有第一铝侧和第二铝侧的袋的示意图。
发明详述
本发明的多个实施方案涉及制造聚合物可植入医疗装置。特别地，所述实施方案包括在辐射灭菌后使聚合物支架的性质稳定的方法。
本文所述的方法一般性地可用于任何无定型或半晶体(semi-crystalline)聚合物可植入医疗装置，尤其是在使用时有承受载荷之部分或在使用期间有经历形变之部分的那些。特别地，所述方法可用于管状可植入医疗装置，例如自扩张型支架、球囊扩张型支架和支架移植物。
支架可包含相互连接的结构元件或者支柱(struts)的图案或网络。图1描述了支架100的视图。在一些实施方案中，支架可包含主体、骨干(backbone)或骨架，其具有相互连接的结构元件105的图案或网络。支架100可以由管形成(未示出)。该装置的结构图案基本上可以具有任何设计。本文所公开的实施方案不限于在图1中举例说明的支架或支架图案。所述实施方案很容易应用于其他图案以及其他装置。图案之结构的变化几乎是不受限的。
可以通过将片卷曲和连接形成管由聚合物管或片制作支架(例如支架100)。管或片可通过挤出或注射成型形成。支架图案(例如在图1中所显示的)可以使用例如激光切割或化学蚀刻的技术在管或片中形成。然后，所述支架可以被卷曲在气囊或导管上以递送到身体管腔中。
本发明的可植入医疗装置可以部分地或完全地由生物可降解的、生物可再吸收的、生物可吸收的、或生物稳定的聚合物制造。用于制作可植入医疗装置的聚合物可以是生物稳定的、可生物可再吸收的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可腐蚀的。“生物稳定的”表示聚合物不是生物可降解的。术语生物可降解的、可生物再吸收的、生物可吸收的、和生物可腐蚀的可以互换使用并且表示当暴露于体液(例如血液)时能够被完全降解和/或腐蚀成为不同程度的分子水平并通过身体再吸收、吸收和/或除去的聚合物。聚合物分解和吸收的过程可以由例如水解过程或新陈代谢过程引起。
由生物可降解的聚合物制造的支架旨在在身体中保留一段时间直到完成其预期功能(例如维持血管开放和/或药物递送)。在降解、腐蚀、吸收和／或再吸收的过程完成以后，将不会保留生物可降解支架的部分或支架的生物可降解部分。在一些实施方案中，可能会留下非常微不足道的痕迹或残留物。
治疗期的持续时间取决于待治疗的身体病症。在涉及在患病血管中使用支架的冠心病的治疗中，持续时间可以为数月至数年。持续时间通常可达约6个月、12个月、18个月或2年。在一些情况中，治疗期可能长至超过两年。
如上所指出的，支架具有某些机械性要求例如高径向强度、高刚性或高模量(high modulus)以及高断裂韧性。满足这样要求的支架极大地有利于递送、展开和患病脉管的治疗。至于径向强度和刚度，支架必须具有足够的径向强度去承受施加在支架上的结构载荷(被称为径向压缩力)，使得所述支架可以选定的直径支持血管壁一段期望的时间。具有不充分径向强度和／或刚性的聚合物支架可导致在植入血管后无法以期望的直径维持血管足够的时间。
另外，支架必须拥有对断裂的足够韧性或耐受性(resistance)以允许卷曲、扩张和周期性载荷。支架使用的这些方面涉及支架多个部分的形变。足够的韧性和耐受性对于防止使用期间的破裂或断裂是重要的，所述破裂或断裂将会导致支架过早的机械性失效。
聚合物的强度重量比(strength to weight ratio)通常小于金属。为了补偿这一点，相比于金属支架，聚合物支架可需要显著更厚的支柱，这导致了不想要的大的外形。在本发明中，通过在支架制作过程中加入形变步骤解决了支架的强度不足问题，所述形变步骤是通过使聚合物结构经受形变实现的。使聚合物形变趋向于增加沿形变方向的强度，据信这是由于诱导的沿形变方向的聚合物链取向所致。例如，聚合物管构建体的径向扩张提供了所述管中聚合物链的优选的圆周取向。另外，将管拉长提供了在管中聚合物链的优选的轴取向。因此，支架制作过程可包括使聚合物管径向形变以及从形变的管上切下支架。所述形变过程也导致张力诱导的结晶化，增加了结构的结晶性，其导致聚合物强度的增加。
半晶体聚合物在生理条件或在人体内的条件下是硬的或刚性的，非常适用于骨架材料。特别地，具有充分高于人体温(约37℃)的玻璃化转变温度(Tg)的聚合物在植入后将会是刚性的。聚(L-丙交酯)(PLLA)是这种聚合物的一个例子。
然而，这些聚合物可表现出脆性断裂机制，其中在故障之前很少或没有塑性形变。因此，在制造装置时不仅提高此聚合物强度是重要，而且提高断裂韧性对于支架使用的范围(特别是对于支架使用期间的形变范围)来说也是重要的。特别地，在支架使用的整个期间中(即卷曲、递送、展开以及展开后的期望治疗阶段期间)具有高断裂耐受性对于支架是非常重要的。
可利用的具有生物可吸收聚合物骨架的示例性生物可降解聚合物包括聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D-丙交酯)(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、和聚(L-乙交酯-共-丙交酯)(PLGA)。对于PGLA，支架骨架可以由具有5至15摩尔％之GA摩尔％的PLGA制成。PLGA可具有85：15(或82：18至88：12的范围)、95：5(或93：7至97：3的范围)的(LA：GA)摩尔％或者鉴定为85：15或95：5PLGA的可商购PLGA产品。
用于本文所述治疗方法的生物可吸收支架的制作方法可包括下列步骤：
(1)使用挤出形成聚合物管，
(2)使所形成的管径向形变，
(3)通过使用激光切割在形变的管中激光加工出支架图案，从而从形变的管形成支架骨架，
(4)任选地在骨架上形成治疗性涂层，
(5)将支架卷曲在递送球囊上，以及
(6)使用电子束(E-束)辐射来灭菌。
在以上步骤(2)中，挤出的管可以径向形变以增加管的径向强度，并由此增加完成后支架的径向强度。强度的增加减少了支架在植入部位展开支持管腔时支柱所需要的厚度。在一些示例性实施方案中，支柱厚度可为100至200微米或更狭窄地为120至180、130至170或140至160微米。
生物可吸收支架的制造方法的详细讨论可以在其他地方找到，例如美国专利公开号20070283552，其通过参考并入本文。
对包装的支架和导管灭菌以减少支架和递送系统的生物负荷(Bioburden)至指定的水平。生物负荷一般指对象所沾染的微生物数目。灭菌程度通常通过无菌保证水平(sterility assurance level，SAL)衡量，SAL是指灭菌后产品单元上存在活微生物的概率。产品所需的SAL取决于产品的拟定用途。例如，在体液路径中使用的产品(如支架)被认为是III类装置并且需要10-6的SAL。可以在Arlington，VA医疗仪器促进协会(the Association for the Advancement of Medical Instrumentation，AAMI)的材料中找到各种医疗装置的SAL。
支架通常在通过卷曲装在导管末端之后灭菌。灭菌之前，将支架-导管装配物放置在包装中并密封。所述包装通常由不透气材料例如铝箔制成。所述包装在灭菌后直到使用前保持密封。所述包装的内部通常为惰性气体例如氩。
惰性气体通常指无反应性的气体。惰性气体包括稀有气体(noble gas)例如氩和氦。惰性气体还包括由于化合价(最外层电子层)完整而无反应性的复合气体(compound gas)，如双原子氮(diatomic nitrogen)。惰性气体环境或气氛可以有0％的氧或者可以含少量的氧，例如少于0.01％、0.005％、0.002％或者少于0.001％的氧。气体的含量用摩尔百分数表示，除非另有指明。
在惰性气体中包装支架可以通过将包装抽真空随后使用惰性气体例如氩回填包装来实现。可以重复抽吸和回填过程以确保氧的完全移除。包装气氛的最终氧含量可以接近0.002％或更少、0.002％至0.01％、0.01％至0.015％、0.015％至0.02％或0.02％至0.04％。
包装被设计用来阻止支架暴露于任何生物负荷(例如细菌)以及非惰性气体(例如氧气)和湿气。氧和湿气可不利地影响药物递送涂层的性质以及由此不利地影响药物递送特征谱。另外，湿气还可导致骨架的降解。除非另有指明，氧指双原子氧。辐射可以将双原子氧转化为臭氧，其可以淬灭自由基。
可以通过将支架和导管暴露于辐射(例如电子束(E-束)、伽马射线和X射线灭菌)来进行灭菌。灭菌剂量可以通过选择提供所需SAL的剂量来决定。样品可以在一次或多次操作中暴露于所需的剂量。用于支架灭菌的示例性辐射剂量可以为20至50kGy或之间的任意值(例如25kGy)。
在生物可吸收骨架(例如PLLA骨架)的E-束辐照期间，能量均匀的沉积在整个装置上。辐照导致聚合物链断裂，大分子激发和自由基形成。自由基是指具有未配对电子的原子或分子物类，或者其为开壳层结构。自由基可以通过氧化反应形成。这些未配对的电子通常具有很高的反应性，所以自由基很可能参加化学反应，包括链式反应。这些所产生的自由基相互进行反应或者引发聚合物链内的进一步反应。这些反应的结果将是重组、支链化、交联、断链或链增长。
辐射的即刻作用归因于链断裂，因为暴露于辐射后观察到分子量的减少。例如，电子束灭菌前数均分子量(number average molecular weight，Mn)=260kDa的PLLA支架骨架在27.5kGy的辐射剂量后立刻降低为70至80kDa。只要在灭菌后的分子量在所希望的水平，分子量的立即减少通常并不是问题。可以通过调节分子量树脂获得期望的灭菌后分子量。PLLA骨架灭菌后的Mn可以是60至65kDa、65至70kDa、70至80kDa或80至90kDa。
因此，发明人已知生物可吸收的支架骨架的辐射灭菌导致暴露后分子量的立刻下降。还已知辐射灭菌导致聚合物中自由基的产生。然而聚合物骨架中自由基的衰减机制并不是已知的。在立即的改变之外，自由基或辐射灭菌在更长时间段内(例如辐射处理后数小时、数天、数周、数月)对支架性能的一般性影响也不是已知的。
鉴于自由基改变生物可吸收聚合物骨架之长期性质的潜力，准确的检测自由基类型、水平以及尤其灭菌后其随时间的改变是重要的。这为设计和修饰生物可吸收的聚合物骨架提供了非常有价值的信息。
已经使用电子自旋共振谱(Electron spin resonance spectroscopy，ESR)技术检测自由基。本发明人最初使用的该方法的最初实施是一般性用于多种工业应用。根据最初的方法，支架在袋内的惰性气体环境中灭菌，将所述支架从所述袋中取出并保存在玻璃容器中。然后根据磁场中非配对电子自旋的测量来检测和估计有关自由基水平、类型和其随时间变化的信息。基于该最初方法的所有之前的ESR结果显示出所产生的自由基的半衰期非常短，因此，基于这些结果无法预见到所产生的自由基对最终支架产品的性质产生任何显著的影响。
然后，本发明人考虑了一种设想，样品保存气体环境可能对自由基衰减具有潜在的影响。尽管支架骨架在植入前保存在氩密封的袋中，在最初的ESR方法中测试样本保存在充满空气的常规玻璃容器中。
本发明人考虑了模拟保存环境的ERS测量方法是否会显示出与最初方法不同的自由基衰减特征谱。在一个可选的方法中，ESR测量可以针对在填充了惰性气体(例如氩)的特别设计的容器中的样品进行。这样的方法可以模拟在袋中的真实包装环境。
应用另一个可选的方法产生经辐照的PLLA骨架的自由基衰减特征谱。在这种方法中，将一组经辐照的样品保存在分开的密封不透气铝袋中。在不同的时间从铝袋中取出样品。将样品从袋中取出后，将其立刻放置在ESR设备中进行自由基检测。通过在不同时间点使用在氩密封袋中保存的样品进行ESR并将所有得到的数据收集在一起，得到自由基衰减特征谱。
根据以上所述可选方法产生PLLA骨架在惰性氩气氛中灭菌的自由基衰减特征谱。结果出人意料地显示出自由基在相当程度上持续存在。图2描述了经E-束辐照的PLLA骨架的归一化自由基衰减特征谱，其使用含氩密封袋中老化的样品的可选方法。图2还显示了样品在空气中老化(aged)的自由基衰减特征谱。图2中可选方法所得结果清楚地显示了在所述骨架的电子束处理后超过3周，所述骨架中存在自由基，然而当样品暴露于空气，自由基在大约一天内衰减至零。
在前者中自由基衰减相对长的时间过程中，据信自由基与分子量的时间改变相关，由此增加产品的变异性。根据初始方法的测量显示在大约1天内衰减到零，因此这不反映PLLA骨架在惰性气体环境中的衰减。
这些结果显示长时期的自由基衰减可能导致在电子束灭菌后骨架分子量的持续改变。发明人出人意料地发现了在电子束灭菌后多达约40天PLLA骨架的分子量持续增加。图3描述了使用27.5kGy剂量辐射灭菌并在氩中老化后随时间的PLLA骨架的Mn。如上所表明的，Mn显示出从辐射暴露后的初始值增加到暴露后40天的大约110kDa。自由基的衰减谱表明分子量的改变可能与从灭菌产生的自由基相关。
该变化时间尺度的意义在于对产品一致性的影响。通常期望医疗装置的性质不依赖于保存时间。更重要地，期望装置的性能不依赖于保存时间。一些性质的改变可能不会显著地影响性能，然而另一些改变可以显著地影响性能。
植入时分子量的一致性是重要的，这是因为本发明人已经发现初始分子量(特别是Mn)是决定骨架降解特征谱的主要因素。为了医治患病的脉管，骨架必须拥有合适的降解特征谱。骨架应当在一段时间内维持径向强度以允许医治脉管。这个阶段之后，骨架径向强度可降低并且支架应当尽可能快且安全地被吸收。发明人已经发现分子量是影响总的再吸收时间的数个因素之一。因此，增加分子量的一致性将减少总再吸收时间的变异性。
一种解决产品稳定性和一致性问题的方法，或者相当地，解决灭菌后分子量改变之控制问题的方法，是在灭菌后发出前的时间段内使经灭菌终产品适应(condition)。例如，可以使产品在室温条件适应3周或者在提高的温度(例如30℃)适应7至10天。这一适应将会在产品发出前稳定Mn或者使得Mn改变更平稳。在这种情况中，所发出产品的性质将是稳定的，但是所述适应只能产生最终高末端的分子量(molecular weight atthe final high end)。
本发明的多种实施方案包括以下方法：稳定聚合物支架骨架和涂层的性质以及防止由辐射灭菌导致的作为时间函数的性质变化。所述方法包括在灭菌期间、之后、或者期间和之后二者将支架暴露于氧以稳定分子量和其他性质。暴露可以并且期望以下述方式进行，所述方式保留辐射灭菌所提供的支架的无菌水平或者支架生物负荷的降低。可以通过使氧暴露穿过允许气体透过但阻止生物负荷透过的气体可透过材料或包装来维持无菌性。根据本发明的暴露于氧或含氧气体不是指暴露于具有残留氧含量的气体，例如在通常用于灭菌后保存的抽真空的和惰性气体回填的容器中，所述容器可以为大约0.002％或更少的氧含量。
将灭菌的支架暴露于氧是与本领域内通常所接受的实践相反的，后者专注于将灭菌之前和之后的支架与非惰性环境(例如反应性气体和湿气)隔离开。特别地，据信将支架暴露于大气水平的氧可导致PLLA分子量的额外下降。如本文所使用的，“氧”指双原子氧，O2。使分子量稳定可表示辐射暴露后一段时间(至少30天，30至60天或大于60天)内Mn的变化小于10％。
本发明人已经从一些研究中发现在辐射暴露期间或之后将支架骨架暴露于含氧气体(例如空气)减少或阻止分子量和其他性质随时间的进一步变化。从这些研究中确信氧与自由基反应致使自由基成为非反应性或终止自由基。因此，自由基与氧反应并被氧终止而不是与支架聚合物的聚合物链反应。自由基的终止或者淬灭在比惰性环境中自由基之衰减短得多的时间框内发生。
在本发明的某些实施方案中，制造支架的方法包括提供支架-导管组装物，其包含安装在导管上的聚合物支架骨架。骨架暴露于辐射(例如电子束辐射)以灭菌。辐射灭菌期间骨架被暴露于含氧气体。例如，支架-导管组装物暴露于空气。含氧气体可足以在很短的一段时间内(例如，在少于1小时、5小时、12小时、1天、2天、或者少于5天内)淬灭或终止自由基的全部或者除残余量(例如，5x107DI／mg)之外的全部。在辐射暴露后，暴露于含氧气体可以持续一段时间，例如直到自由基淬灭，等同于，自由基被衰减至零或低于下述水平之下，在所述水平时骨架聚合物的分子量是长期(例如2周、1个月或者长于1个月)稳定的。然后所述支架可在惰性气体气氛中无限期地保存，例如直到植入。表1中的研究D和图9举例说明了根据这些实施方案的示例性分子量特征谱。
图4描述了对于以下两个情况的经辐照PLLA骨架的自由基衰减特征谱：(1)在密封箔袋中氩中灭菌和(2)在气体可透过的袋中灭菌和老化，这样暴露于空气。袋允许空气透过，同时保持无菌。相比于图2的延长的时间尺度说明，在惰性气氛中相比于含氧气氛，自由基的衰减有预料不到的显著差别。
以上稳定化方法可以多种方式实现。在一个示例性实施方案中，在第一步中，灭菌之前，将支架置于气体可透过的袋例如袋中。图5A描述了袋120(其中含有支架122)的示意图。所述袋将允许氧气通过从而终止在灭菌期间产生的自由基，以防止灭菌后任何与自由基相关的分子量变化，并同时保持支架的无菌水平。在本实施方案和本文描述的其他实施方案中，也可以使用以外的具有气体透过性的同时也保持无菌水平的材料。尽管袋是空气可透过的，它将阻挡生物负荷的透过以维持灭菌后的无菌水平。支架可在袋中保存一段时间直至氧气暴露使得支架的骨架聚合物的分子量稳定。在第二步中，可以将气体透过性袋放置在气体不可透过袋(例如铝袋)中。图5描述了袋120被放置在铝袋124中。然后可以将气体不透过袋抽真空、回填惰性气体并密封，用以长期保存或直至植入。
本发明的另一些实施方案包括将骨架在惰性气体气氛暴露于辐射。在于惰性气体环境中辐射暴露之后，将骨架暴露于含氧气体。辐射暴露之后，含氧气体的暴露可以持续一段时间。所述持续时间可足以防止任何进一步的分子量改变。然后，可将支架无限期地保存在惰性气体气氛中，例如直至植入。表1中的研究E和图9举例说明了根据这些实施方案的示例性分子量特征谱。
本发明人已经观察到聚合物骨架在灭菌期间暴露于空气相比在惰性环境灭菌导致Mn更大的下降(见图9)。在具有高氧含量的气体中电子束辐射可产生臭氧，臭氧是高反应性的并可与支架的聚合物链或支架中的药物反应。
这些其他的涉及辐射暴露后暴露于含氧气体的实施方案可以多种方式实现。在一个示例性实施方案中，一种方法涉及将支架包装在双层袋中。第一或内层是气体可透过的，例如袋，而第二或者外层是气体不可透过的，例如铝袋。图6描述了双层袋130的示意图。袋130有一个内部的气体可透过的层132和外部的气体不可透过的铝层134。支架136放置在内部的层中。在电子束灭菌之前或期间，外部的层是密封的并且包含惰性气体环境，支架被密封在袋中，也在惰性气体环境中。灭菌后，打开铝层，或者更一般地，允许外部袋和周围的空气之间流体连通以允许空气进入袋中，其将支架暴露于空气。外部袋134有一个可密封的开口138，其可以打开和关闭以分别地允许暴露于空气和隔绝暴露于空气。例如，可密封的开口138有一个箔封口(foil seal)138A和一个窗口139B，其允许空气进入袋134。支架暴露于空气至少一段时间以稳定支架骨架聚合物的分子量。然后，可以用惰性气体回填箔袋并将其再密封。或者，可在双层袋的外部添加额外的箔袋，抽真空，使用惰性气体回填，以及再密封。
本发明人已经发现，累积的被终止自由基取决于暴露于含氧气体的暴露时间。这样，氧暴露可持续直至自由基浓度水平衰减至低于指定值。例如，指定的浓度可以是5x107DI／mg。
在暴露于氧一段时间之后，可以将骨架随后放置在惰性气体环境中或者可以将所述气体从用惰性气体回填的包装中移除。
含氧气体可以具有在至少2周、1个月或2个月的时间段中所观察到的使得分子量(Mn)稳定(例如在10％内)的任何氧浓度。替代地或者额外地，含氧可以具有在少于1小时、5小时、12小时、1天、2天、或者少于5天内导致自由基衰减至低于特定水平(例如，5x107DI／mg)的任何氧浓度。
例如，可使用的空气为20.95mol％氧。气体的平衡可包括惰性气体和可能的其他残余气体杂质。气体中氧浓度可以是低于1％、1至5％、5至10％、多于10％至空气浓度、空气浓度至40mol％、40至60％、60至90％、90至95％、或者大于95％。
本发明人也发现自由基衰减的速率依赖于氧浓度。氧浓度越低，达到给定自由基浓度所需的时间越长。示例性暴露时间可以是少于10分钟、10分钟至1小时、1至3小时、3至6小时、6至9小时、9至12小时、12小时至1天、1至2天、2至3天、3至5天、或者大于5天。
在另一些实施方案中，支架可以包装并保存在惰性气体和氧之混合物的气氛中直到发出和植入。所述混合物主要是具有非常低的氧含量的惰性气体，所述非常低的氧含量远远低于空气的氧含量，但比抽真空和惰性气体回填包装的残余含量高。然后，可以对包装的支架辐射灭菌并无限期地保存在气氛中，例如直至发出和植入。“发出(release)”指从制造商或制造商的代理商以可用于植入的状态发出或发货。从灭菌算，保存时间可以是1至10天、10天至1个月、1至3个月、3至6个月、6个月至1年、1至2年。气体混合物中的氧浓度可以高到足以引起自由基浓度在少于5小时、12小时、1天、2天或者少于5天内衰减至低于特定水平(例如，5x107DI／mg)。氧浓度应当低到足以使得所公开任意保存期间的保存将不会导致对支架的聚合物分子量或者对药物产生不利的影响。在一些示例性实施方案中，氧含量可以低于0.5％、0.5至1％、1至2％、0.08至1.02％、2至3％、3至5％、5至10％、少于1％、少于5％、少于10％、或者10至20％。
在一些实施方案中，灭菌之前，将骨架置于气体不可透过的包装中并且包装中的气氛(即空气)可以被抽真空，以及随后包装可以使用惰性气体-氧混合物回填。例如，可以使用相同的设备对包装进行抽真空和惰性气体回填，所述惰性气体从氩气瓶回填所述包装。在本发明中，可以使用具有受控量氧的惰性气体／氧混合物回填所述包装。表1中的研究C和图9举例说明了根据这些实施方案的分子量特征谱。
研究已经揭示，对于具有1％氧含量的气体混合物，两天后没有自由基可被检测到，而使用惰性气体气氛在28天仍然可以检测到信号。图7描述了经辐照的PLLA骨架样品中的自由基衰减，所述样品在具有0％、0.002％和1％不同氧浓度的容器中被灭菌和保存。在0.002％的氧中样品的自由基衰减比在0％氧中快的多，但长期衰减是相似的。在1％氧样品中样品的自由基衰减显著快于在0％或0.002％氧中。
表1是电子束灭菌对PLLA骨架样品之影响的研究总结。研究A中的样品没有被灭菌以提供用于比较电子束灭菌对分子量之影响的基线。使用剂量为27.5kGy的电子束辐射对研究B至E中的样品灭菌。每个研究的灭菌和保存条件示于表1。图8描述了对应于研究A的相对于时间的PLLA骨架的Mn。如所期望地，Mn相当的恒定。
表1.电子束辐射对PLLA骨架样品之影响的研究总结
1RT=室温
数据收集A-D：0、1、3、7、14、21、28、35、56、(180)天
数据收集E：3、7、14、21、28、35、56、(180)天
图9描述了研究B-E之样品随时间的Mn。对于研究B，上文讨论了在惰性气体中的灭菌和保存以及其影响。在研究B中，骨架Mn从灭菌后的约80kDa增加到约60天后的约100kDa。
研究A(图8)和研究B(图9)之间的比较揭示了辐射对于Mn的长期行为的显著影响。图9中研究C的Mn特征谱(其在1％氧气中灭菌和保存)显示Mn仅在第一天大约有轻微的增加，在增长后保持稳定。对于研究D，其在空气中灭菌，最初的Mn低于研究B和C并且在整个研究期间内是稳定的。对于研究E，最初的分子量也低于研究B和C并且在整个研究期间是稳定的。研究D的分子量略微高于研究E的。研究D中灭菌期间氧气的存在可以增加辐射导致的链断裂，导致更低的Mn。
在以上研究中所用的优选实施方案具有Yang&Jow等人的美国专利申请序列号12／447,758(US2010／0004735)中描述的支架图案。适用于PLLA的支架图案的其他实例在US2008／0275537中找到。骨架支柱的横截面是150x150微米。
以上陈述了可通过将支架在室温或稍高温度下老化使得聚合物支架的分子量和性质在灭菌后稳定。然而，稳定之后最终的分子量在稳定阶段结束时将会是高末端值。以上讨论的本发明之方法涉及在灭菌期间或之后淬灭自由基，使得分子量稳定在或者接近辐射灭菌结束时的分子量。
本发明的另一些实施方案包括允许分子量在灭菌后的一段时间内增加，随后通过将支架暴露于氧来停止分子量改变使得聚合物稳定在期望的Mn。稳定的Mn可以是灭菌后立刻的Mn与经过以上讨论的在稳定结束时高末端值(high end value)之间的任意值。
该方法可包括将放置在具有惰性气体气氛之包装中的支架辐射灭菌。在指定的时间阶段后，然后可将支架暴露于含氧气体，优选高氧含量，例如空气。氧含量可以高到足以快速终止或淬灭自由基以使得分子量的增加停止在所需Mn值。例如，自由基浓度可以在少于2天、1天、12小时、5小时、1小时内衰减至低于5x10-7Dl／mg。气体的氧含量可以是大于5％、5至10％、大于10％、10至20％、20％至空气浓度或者大于空气浓度。
所述方法可包括选择支架聚合物骨架的期望最终Mn。可以在惰性气体气氛中确定灭菌后Mn相对于时间的关系，如同在图3中显示的。对于骨架聚合物来说达到选定Mn所需的选定时间可以从所述关系中获得。然后，通过在辐射灭菌后选定的时间将包装的支架暴露于惰性气体中可以获得具有选定Mn的骨架。
以上方法可以多种方式实现。在一个实施方案中，可以将辐射灭菌的支架放置在具有两个侧或室(enclosure)的袋中。一侧由气体不可透过的材料(例如铝)构成而另一侧由气体可透过的材料构成。图10描述了两侧袋(two-sided pouch)140的示意图，所述两侧袋具有气体不可透过的铝侧142和气体可透过的其中含有空气的侧144。双方彼此密封，并由可移动的密封器146连接，其允许在所述两侧没有流体连通的情况下使得支架148从铝侧移动到侧。灭菌之前，支架148放置在铝侧中惰性气体里。将支架灭菌并且在灭菌后的特定时间之后，密封器将支架转移(虚拟显示)至侧，如箭头150所示，以终止自由基，并由此停止Mn改变。在选定的稳定时间后，将支架移回铝侧到惰性气体环境。然后，通过用惰性气体再填充和再密封，可以将支架保存在惰性气体环境中。
或者，包装可以有三个隔间：第一隔间、第二隔间和第三隔间。含有支架的第二隔间通过拉链或可重复密封的胶带与第一和第三隔间分隔开。拉链或者胶带(tab)可以设置成允许或关闭与第一或第三隔间之间的流体连通。第一隔间和第二隔间是气体不可透过的，例如，由铝构成并填充惰性气体。第三隔间是气体可透过的，例如，由构成并填充空气。在灭菌期间，支架保存在第二隔间并与第一和第三隔间二者密封隔离。灭菌后，打开第二和第三隔间之间的拉链或胶带，将支架暴露于空气。在一定时间后，关闭同一拉链或胶带，然后打开第一和第二隔间之间的拉链或胶带，将支架再次暴露于惰性气体环境。
在另一个实施方案中，袋的两侧二者都可以由气体不可透过材料例如铝构成。图11描述袋160的示意图，其具有两个气体不可透过的侧(第一铝侧162和第二铝侧164)。灭菌之前和期间，第一侧162填充惰性气体，而第二侧164填充惰性气体和氧的混合物。灭菌之前和期间，将支架166放置在第一侧162中并且所述两侧没有流体连接。灭菌之后一段选定时间，当骨架的Mn达到选定的Mn，可以使用惰性气体和氧的混合物终止自由基再结合。例如，所述混合物有至少1％的氧、1至5％的氧、5至15％的氧、15至20％的氧、或者是空气。所述两侧可以通过阀168连接，所述阀允许当阀打开时所述两侧流体连接以及当阀关闭时所述两侧相互隔离。在灭菌期间和灭菌后指定的时间段内，阀168可以是关闭的。选定时间段之后，可打开阀168以允许支架暴露于惰性气体和氧的混合物来终止自由基并将分子量稳定在选定的Mn。分子量被稳定之后，可以关闭阀168并且可以将第一侧162的气体替换为惰性气体气氛。
为了本发明的目的，使用下列术语和定义：
本文的包装指来自Wilmington，DE Dupont的医疗包装，例如DuPontTM 1073B。
术语“分子量”可以指分子量的一种或更多种定义。“分子量”可以指各个区段、嵌段(block)或聚合物链的分子量。“分子量”也可以指多种类型的区段、嵌段或聚合物链的重均分子量或数均分子量。
数均分子量(Mn)是各个区段、嵌段或聚合物链之分子量的常用平均值。分子量通常用克／摩尔表示，其也被称为“道尔顿”。其通过以下来确定：测量N个聚合物分子的分子量，将重量求和，除以N：
M ‾ n = Σ i N i M i Σ i N i
其中Ni是具有分子量Mi的聚合物分子的数目。
重均分子量以下式给出：
M ‾ w = Σ i N i M i 2 Σ i N i M i
其中Ni是具有分子量Mi的分子的数目。除非另有指明，“分子量”将指数均分子量(Mn)。
“半晶体聚合物”是指具有或可具有晶体分子结构区域和非晶体区域的聚合物。晶体区域可以被称为雏晶(crystallite)或球晶(spherulite)，其可分散或嵌入于非晶体区域。
“玻璃转化温度”Tg是在大气压下聚合物的非晶体结构域从脆性玻璃态转变成固体可变形或延展性状态时的温度。换言之，Tg对应于聚合物的链开始发生链段运动时的温度。当非晶体或半晶体聚合物暴露于增加的温度时，因为温度的增加，聚合物的膨胀系数和热容二者都增加。随着温度增加，热容增加。增加的热容对应于通过运动的热散失增加。给定聚合物的Tg可以取决于加热速率，并且可以受聚合物热史和其结晶性程度的影响。此外，聚合物的化学结构通过影响运动性而强烈影响玻璃化转变。
Tg可被定义为玻璃转化发生经历的温度范围的约中点。[ASTMD883-90]。Tg的最常使用的定义使用在差示扫描量热法(differentialscanning calorimetry，DSC)中加热时能量的释放。如本文所使用的，Tg指通过差示扫描量热法在20℃／分钟加热速率时所测量的玻璃转化温度。
“应力(stress)”指每单位面积的力，如平面内通过小面积作用的力。应力可以分解为垂直和平行于平面的分量，分别被称为法向应力和剪切应力。拉伸应力，例如，是所施加的应力导致扩张(长度增加)的法向分量。此外，压缩力是施加至材料的应力导致其压缩(长度减少)的法向分量。应力可以导致材料的形变，其导致长度的改变。“扩张”和“压缩”可以定义为，当样品经受应力时，材料样品的长度增加或减少。
“应变(strain)”指材料中在给定的应力或负载下发生扩张或压缩的量。应变可以表示为初始长度的分数或百分比，即长度的改变除以初始长度。因此应变对扩张是正的而对压缩是负的。
“强度”是指断裂前材料所抵抗的沿着轴的最大应力。极限强度由实验期间施加的最大负载除以原始横截面积计算得到。
“模量(modulus)”可定义为施加于材料每单位面积的应力或力的分量除以由施加力造成的沿着施加力的轴的应变的比值。模量通常是在线性区域中低应变处应力-应变曲线的初始斜率。例如，材料具有弹性模量和压缩模量。
材料上的拉伸应力可以增加直至其达到“拉伸强度”，拉伸强度指材料在断裂前将承受的最大拉伸应力。最终拉伸强度由实验期间施加的最大负载除以原始的横截面积计算得到。类似的，“压缩强度”是材料承受轴向推力的能力。当到达压缩强度的极限时，材料被压碎。
“韧性(toughness)”是破碎前所吸收能量的量，或者等同地，破碎材料前所需的功的量。韧性的一种度量是从零应变到断裂应变的应力-应变曲线下面积。在这个例子中，韧性的单位是每单位体积材料的能量。参见，例如，L.H.Van Vlack，“Elements of Materials Science andEngineering，”270-271页，Addison-Wesley(Reading，PA，1989)。
可植入医疗装置(例如支架)的基础结构或基底可以完全地或者至少部分地由生物可降解聚合物或者生物可降解聚合物的组合、生物稳定的聚合物或生物稳定的聚合物的组合、或者生物可降解的和生物稳定的聚合物的组合制成。另外，装置表面的基于聚合物的涂层可以是生物可降解聚合物或者生物可降解聚合物的组合、生物稳定的聚合物或生物稳定的聚合物的组合、或者生物可降解的和生物稳定的聚合物的组合。
可以理解，在降解、腐蚀、吸收和/或再吸收的过程已完成之后，将没有支架的部分会保留，或者对于在生物稳定骨架上涂覆应用的情况而言，将没有聚合物保留在装置上。在一些实施方案中，可能遗留非常微不足道的痕迹或者残余。对于由生物可降解的聚合物制成的支架，预期支架将在身体内保留一段时间，直至其预期功能例如维持血管开放和/或药物递送完成。
尽管已经展示和描述了本发明的具体实施方案，但很明显，本领域技术人员可以在其更广泛的方面中进行改进和修饰，而不背离本发明。因此，附加的权利要求包括在其范围内所有这样落入本发明的真实精神和范围内的改进和修饰。

Claims (19)

1.制作支架的方法，其包括：
提供设置在导管上的聚合物支架骨架；
将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌，其中所述骨架在所述暴露期间暴露于含氧气体，其中进行暴露于含氧气体至少直至自由基浓度低于5×107DI/mg和/或至少直至骨架聚合物的数均分子量(Mn)的变化小于10％，其中所述气体的氧含量大于1％；以及在惰性气体环境中包装所述骨架。
2.权利要求1所述的方法，其中所述含氧气体是空气。
3.权利要求1所述的方法，其中所述惰性气体环境具有少于0.002％的氧含量。
4.权利要求1所述的方法，其中所述聚合物支架骨架在电子束暴露之后暴露于所述含氧气体8至24小时。
5.权利要求2所述的方法，其中在灭菌期间，所述骨架处于包装中，所述包装允许空气透过进入所述包装。
6.权利要求1所述的方法，其中所述辐射暴露的剂量为20至50kGy。
7.权利要求1所述的方法，其中含氧气体将在辐射暴露期间产生的自由基淬灭并且使所述骨架的分子量稳定。
8.权利要求1所述的方法，其中：
所述骨架被密封在空气可透过并且包含空气的包装中；
将所述包装的骨架暴露于电子束辐射以灭菌；
所述辐射暴露之后，将所述包装设置在气体不可透过的包装中，其中空气中的氧将由辐射暴露产生的自由基淬灭；
将空气从所述包装中除去；和
使用惰性气体填充所述包装并且密封。
9.制作支架的方法，其包括：
提供聚合物支架骨架；
将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌，其中所述骨架在灭菌期间暴露于惰性气体环境；
将经辐照的骨架暴露于空气以淬灭由辐射暴露产生的自由基并且使所述骨架聚合物的分子量稳定，其中进行暴露至少直至所述自由基浓度低于5×107DI/mg和至少直至所述骨架聚合物的数均分子量(Mn)的变化小于10％；和
这段时间之后，将骨架保存于惰性气体环境中。
10.权利要求9所述的方法，其中所述辐射暴露为20至50kGy。
11.权利要求9所述的方法，其中所述骨架暴露于空气至少8小时。
12.权利要求9所述的方法，其还包括：
提供具有气体可透过的内层和气体不可透过的外层的包装，其中所述内层和所述外层其中具有惰性气体环境并且所述内层和外层是密封的，其中所述聚合物骨架设置在所述内层里；
将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；
允许环境空气和外层之间流体连通以将所述骨架暴露于空气一段时间；
这段时间之后，将空气从气体不可透过的包装中移除并密封气体不可透过的包装；和
将所述骨架保存在惰性气体环境中。
13.制作支架的方法，其包括：
提供聚合物支架骨架；
将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；其中在暴露期间所述骨架处于密封的气体不可透过包装中，所述包装含有氧和惰性气体的气体混合物，其中所述气体混合物的氧含量为1％；和
将所述骨架保存在所述气体混合物中直到使用所述骨架，其中在保存期间所述骨架聚合物的数均分子量(Mn)的变化小于10％，其中在所述气体混合物中的氧淬灭所述骨架聚合物中的自由基并且稳定所述骨架聚合物的分子量。
14.权利要求13所述的方法，其中所述自由基浓度在少于2天的保存中低于5×107Dl/mg。
15.制作支架的方法，其包括：
提供聚合物支架骨架；
选择所述骨架聚合物的最终数均分子量(Mn)；
在惰性气体环境中使用电子束辐射来辐照所述骨架以灭菌，其中所述骨架的聚合物在辐照后具有初始Mn；
在惰性气体环境中使得经辐照骨架的Mn从初始Mn增加至最终Mn；
在将所述骨架的Mn稳定在最终Mn所需的时间期间将所述骨架暴露于含氧气体，其中当所述Mn的变化小于10％时其是稳定的；和
将经稳定的骨架保存在惰性气体环境中。
16.权利要求15所述方法，其中所述含氧气体是空气。
17.权利要求15所述方法，其中所述骨架聚合物是PLLA，以及所述初始Mn是70至80kDa，所述最终Mn是80-130kDa。
18.权利要求9所述的方法，其还包括：
提供具有不可透过的第一侧和气体可透过的第二侧的包装；
其中所述第一侧具有惰性气体环境而所述第二侧具有环境空气，
其中所述聚合物骨架设置在所述第一侧中，
其中所述两侧通过可移动密封器连接，所述可移动密封器允许在所述两侧没有流体连通的情况下使得所述骨架从所述第一侧移动至所述第二侧；
将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；
灭菌后一段时间之后，用所述可移动密封器将所述骨架转移至所述第二侧从而将所述支架暴露于空气；和
在选定的稳定时间后，将所述骨架转移至所述第一侧到达惰性气体环境；和
将具有惰性气体的所述第一侧再密封。
19.权利要求9所述的方法，其还包括：
提供具有第一侧和第二侧的包装，所述第一侧和第二侧都是气体不可透过的，
其中所述第一侧具有惰性气体环境而所述第二侧具有惰性气体和氧的混合物，
其中所述聚合物骨架设置在所述第一侧中，
其中所述两侧通过阀连接，所述阀允许当其打开时所述第一侧和所述第二侧之间流体连通；
将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；
灭菌后一段时间之后，将所述阀打开以允许所述第一侧和所述第二侧之间流体连通从而将所述骨架暴露于氧并终止所述骨架中的自由基；和
选定的稳定时间后，将所述阀关闭并使用惰性气体环境替代所述第一侧中的惰性气体和混合物。
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Assignee: Shanghai Abbott Medical Instrument Technology Co., Ltd.

Assignor: Abbott Cardiovascular Systems

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Denomination of invention: Methods of stabilizing molecular weight of polymer stents after sterilization

Granted publication date: 20150930

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