CN103570669A

CN103570669A - 脑靶向o-去甲基文拉法辛酚酯类前药及制备方法和用途

Info

Publication number: CN103570669A
Application number: CN201310527939.9A
Authority: CN
Inventors: 顾景凯; 张扬; 杨艳; 赵森; 杨智超; 杨弘; 宿崇
Original assignee: Jilin University
Current assignee: Jilin University
Priority date: 2013-10-31
Filing date: 2013-10-31
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2033-10-31
Also published as: CN103570669B

Abstract

本发明为脑靶向O-去甲基文拉法辛酚酯类前药及制备方法和用途，公开了一类脑靶向的式（Ι）化合物及其制备方法和用途，包括式（Ι）化合物及其盐和药物组合物的制备方法，其在治疗中枢神经系统疾病方面的用途，R具体定义见说明书，式（Ι）化合物是含芳杂环取代基的1-〔2-（二甲基氨基）-1-（4-苯酚）乙基〕环己醇（O-去甲基文拉法辛，ODV）前药，在体内经代谢转化为ODV发挥药理作用，用于治疗或辅助治疗如抑郁症等中枢神经系统疾病。

Description

脑靶向 O - 去甲基文拉法辛酚酯类前药及制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一类含芳杂环取代基的O-去甲基文拉法辛前药（Ι）及其制备方法和用途，该类化合物在大脑内具有较好的分布。本发明包括式（Ι）化合物及其盐和药物组合物的制备方法，其在治疗或辅助治疗如抑郁症等中枢神经系统疾病的用途。

背景技术

O-去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine，ODV)，化学名称为 1-〔2-（二甲基氨基）-1-（4-苯酚）乙基〕环己醇（Ⅱ），是文拉法辛（Ⅲ）的活性代谢产物。与文拉法辛相同，ODV通过抑制 5-羟色胺（5-HT）及去甲肾上腺素（NE）的重摄取发挥药理作用，临床用于治疗抑郁症，强迫症以及焦虑症等中枢神经系统疾病。ODV 与M胆碱受体、α1肾上腺素受体、组胺受体等作用小，也不具有抑制单胺氧化酶的作用，因而避免或大大降低了因与这些受体相互作用而产生的副反应，如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、青光眼加剧、窦性心动过速、记忆功能障碍、体位性低血压等。由于ODV是文拉法辛的代谢物，因此直接服用ODV治疗中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。

2008 年2 月29 日，由Wyeth制药公司开发的琥珀酸O-去甲基文拉法辛（Desvenlafaxine succinate，DVS）经美国FDA批准上市，商品名PRISTIQ^®，用于重度抑郁症(MDD) 的治疗。研究表明，ODV在人体内的最小有效剂量为50 mg/d，口服生物利用度大于80% ，尽管如此仍有报道称ODV不能满足临床需要 (Liebowitz et al. BMC Psychiatry. 2013, 13:94; Iwata N, et al. J Psychiatr Pract. 2013, 19(1):5-14.)。因此，ODV没能在欧洲上市（Anonymous. Prescrire Int. 2009;18(103):197）。基于以上研究结果，推测可能由于 ODV在大脑内分布较差，从而导致高剂量、高生物利用度、低疗效。

前体药物是指体外无活性或活性很小，进入体内后在酶或非酶作用下释放母体药物而发挥药理作用的化合物。应用前药原理进行药物修饰的目的在于提高药物口服生物利用度、提高靶向性、降低毒副反应、延长药物作用时间等（Stella VJ, et al. J Med Chem. 1980, 23(12):1275-82）。

专利CN 1955159 公开了系列ODV的酯类前药，其中ODV的4-甲基苯甲酸酯（Ⅳ）具有较高的生物利用度，但是并未公开其在大脑内的分布数据。基于以上研究事实，ODV在人体内的口服生物利用度已经高达80%以上，单纯研究提高口服生物利用度的ODV前药没有较大意义。化合物(Ⅱ)、（Ⅲ）、（Ⅳ）的化学结构如下。

发明内容

本发明的目的在于提供一种脑靶向的ODV酚酯类前药（Ⅰ），为了提高ODV透过血脑屏障（BBB）的能力，酯基中含有脂溶性的芳杂环基团，与ODV和化合物Ⅳ比较，公开的ODV前药具有更高的口服生物利用度和脑靶向性。

本发明涉及的ODV酚酯类前药的结构通式，如式（Ⅰ）所示，包括式（Ι）化合物及其盐和药物组合物的制备方法，其在治疗或辅助治疗如抑郁症等中枢神经系统疾病的用途。式 (Ⅰ)化合物的结构通式如下。

其中，R代表芳杂环取代基；（＊）代表手性中心，可以是R或S或RS;

上述芳杂环取代基为:

其中，X和Y分别代表-CH₂-、O、S、N任一基团或元素，X和Y可以相同，也可以不同；优选X和Y同时为-CH₂-和O，更优选O；

n 代表1~6的整数，优选1和2，更优选1；

根据本发明，式（Ⅰ）化合物的药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、醋酸盐等生理可接受盐；

根据本发明，式（Ⅰ）化合物的光学异构体是指式（Ⅰ）化合物或其盐的R或S或RS光学异构体；

代表性式（Ⅰ）化合物包括：

3, 4-亚甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯

2, 3-亚甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯

以及上述化合物的光学异构体和生理可接受盐。

本发明的式（Ⅰ）化合物或其药用盐或药物组合物的给药途径包括口服和非胃肠道给药两种途径。口服给药剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或其他适宜剂型。非胃肠道给药方式包括注射给药，如静脉、肌肉、皮下、腹腔等，剂型包括溶液剂、冻干粉末、混悬剂、乳剂或其他适宜剂型；透皮给药，如贴剂、凝胶剂、乳膏剂等；粘膜给药，如栓剂等；鼻腔及吸入给药，如喷雾剂、吸入剂等。上述剂型可以是普通制剂，也可以是缓释、控释、靶向、速释等特殊剂型或采用微球、脂质体、生物高分子材料等药物载体。

本发明的式（Ⅰ）化合物或其药用盐或药物组合物可用于中枢神经系统疾病的防治或辅助治疗。如抑郁症、焦虑症、强迫症、社交恐怖症、精神创伤、精神分裂症、纤维肌痛、恐慌症、孤独症、自闭症、月经前期焦虑障碍、边界人格障碍、慢性疲劳综合症、雷诺氏综合症、癫痫、帕金森综合症、老年痴呆等，每日剂量介于1~1000 mg 之间，单次或多次给药。

实验证明，与ODV和化合物Ⅳ相比，本发明提供的式（Ⅰ）化合物具有更高的口服生物利用度和透过血脑屏障的能力，在脑内，特别是在ODV靶点富集的下丘脑内（Nonogaki K. Immun. Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem. 2008, 8, 303-31. ），具有更高的药物浓度和更长的作用时间。

附图说明

图1是1-〔2-（二甲基氨基）-1-（4-苯酚）乙基〕环己醇（ODV）前药3, 4-亚甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯（OMPE）盐酸盐、2, 3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-羧酸 4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯（OMOE）盐酸盐和4-甲基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯（化合物Ⅳ）在大鼠体内的代谢转化。

图2是ODV前药OMPE盐酸盐、OMOE盐酸盐、化合物Ⅳ盐酸盐和ODV在大鼠下丘脑内的代谢转化。

图3是ODV前药OMPE盐酸盐、OMOE盐酸盐、化合物Ⅳ盐酸盐和ODV在大鼠脑内的代谢转化。

具体实施方式

以下实施方式是对本发明的进一步说明，但并不意味着对本发明的任何限制。

实施例1 式（Ⅰ）化合物的合成

参考美国专利US 4535186和中国专利CN 1955159报道的方法合成式（Ⅰ）化合物，合成路线如图1所示。ODV前药的合成路线如下。

其中R为1, 3-亚甲二氧基苯基、2, 3-二氢-1,4-二噁烷苯基等芳杂环取代基。

以3, 4 -亚甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯（OMPE）为例，对合成方法做进一步说明。

3, 4 -亚甲二氧基苯甲酰氯的合成：

将2.0 g 3, 4 -亚甲二氧基苯甲酸溶于3 mL 二氯亚砜回流反应3 h, 反应结束后减压除去未反应的二氯亚砜，得白色固体2.1g，直接投下一步反应。

3, 4 -亚甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯的合成：

室温下将2.0 g ODV溶于40 mL吡啶，待完全溶解加冰浴冷却到0℃，滴加1.1当量的3, 4 -亚甲二氧基苯甲酰氯的THF溶液，滴加完毕室温下反应5-6 h。反应完毕，向反应液中加入100 mL水，调pH至9，静置过夜。过滤析出的固体，水洗三次，干燥得淡棕色固体，柱层析（甲醇：二氯甲烷=1:15）纯化得白色固体1.5 g, mp 154-157℃，收率48.6％。

3, 4 -亚甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯盐酸盐的合成：

取上述产品1.5 g, 加入25 mL饱和盐酸-乙醇，冰浴下搅拌 30 min, 反应结束后，减压蒸除溶剂，无水乙醇洗三次，加乙酸乙酯溶解，过滤得白色固体粉末1.4 g, mp 192-196℃。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 0.90-1.66 (m, 10H, cyclohexane-CH₂-), 2.13 (s, 6H, -N(CH₃)₂), 2.54(m, 1H, -CH ₂-N<), 2.87(m, 1H, -CH ₂-N<), 3.32(m, 1H, Ar-CH<), 5.00(1H, br, -OH), 6.19(s, 2H, -O-CH₂-O-), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.55(s, 1H, Ar-H), 7.75(d, J = 1.6 Hz, 1H, Ar-H),7.73 (d, J = 1.6Hz, 1H, Ar-H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)δ21.22, 21.49, 25.83, 31.14, 38.04, 45.36 (2C), 51.94, 60.94, 74.05, 101.89, 108.06, 109.79, 121.04 (2C), 123.32, 126.07, 130.06 (2C), 138.12, 147.83. 149.57, 152.12, 164.37; HRMS (ESI): m/z calcd for (M+H)⁺: 412.2079; found: 412.2113.

按照此方法合成2, 3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-羧酸 4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯，反应条件相同，将3, 4 -亚甲二氧基苯甲酸换成2, 3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-羧酸。纯化后得白色固体粉末1.5g, mp 159-162℃，收率27.5％。盐酸盐mp 200-203℃。

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃)δ1.02-1.72 (m, 10H, cyclohexane-CH₂-), 2.37 (s, 6H, -N(CH₃)₂), 2.42(m, 1H, -CH ₂-N<), 3.06(m, 1H, -CH ₂-N<), 3.37(m, 1H, Ar-CH<), 4.31(m, 2H, -O-(CH ₂)₂-O-), 4.33 (m, 2H, -O-(CH ₂)₂-O-), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.72 (s, 1H, Ar-H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)δ21.29, 21.51, 25.83, 31.19, 37.98, 45.31 (2C), 52.06, 60.98, 64.06, 64.66, 74.08, 117.31, 119.53, 121.18 (2C), 122.60, 124.06, 130.09 (2C), 138.01, 143.28, 148.37, 149.71, 164.58; HRMS (ESI): m/z calcd for (M+H)⁺: 426.2236; found: 426.2269.

实施例2 式（Ⅰ）化合物在大鼠体内的药代动力学评价

以3, 4 -亚甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯（OMPE）盐酸盐和2, 3-二氢-1,4-苯并二噁烷-3-羧酸 4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯（OMOE）盐酸盐口服给药后，在大鼠体内的药代动力学试验为例进行说明。

24只体重200g左右的Wistar大鼠分为4组: ODV盐酸盐和化合物Ⅳ盐酸盐为对照组；OMPE盐酸盐和OMOE盐酸盐为受试组。按0.02 mmol/kg将ODV盐酸盐，OMPE盐酸盐，OMOE盐酸盐和MBOE盐酸盐进行灌胃给药，按既定时间采血，用LC-MS/MS测定血中活性代谢物ODV的药物浓度。

结果如表1和图1所示，ODV前体药物OMPE、OMOE和MBOE经胃肠道进入大鼠体内后立即代谢为活性代谢产物ODV，口服生物利用度均高于ODV盐酸盐，大小依次为OMPE>MOME>化合物Ⅳ。说明设计的ODV芳杂酚酯类化合物具备前药特性，且在大鼠体内的生物利用度明显高于CN 1955159中报道的化合物Ⅳ。

表1. ODV、OMPE、OMOE和化合物Ⅳ盐酸盐在大鼠体内的药代动力学参数

实施例3 式（Ⅰ）化合物在大鼠脑和下丘脑内的药代动力学评价

以OMPE盐酸盐和OMOE盐酸盐口服给药后，在大鼠大脑和下丘脑内的药代动力学试验为例进行说明。

将二十四只体重200g左右的为Wistar大鼠分为4组，按0.06 mmol/kg将ODV盐酸盐，OMPE盐酸盐，OMOE盐酸盐，化合物Ⅳ盐酸盐进行灌胃，按既定时间采下丘脑和脑（除下丘脑），测下丘脑和脑（除下丘脑）中活性代谢物ODV的药物浓度。如图2和图3所示。

结果如图2和图3 所示，ODV成酯后均不同程度的提高了透过血脑屏障的能力，提高了在下丘脑和脑中的组织分布，其中在下丘脑分布多于脑，OMPE和OMOE盐酸盐优于化合物Ⅳ。特别是OMPE，其在ODV靶点富集的下丘脑内的C_max高达559 ng/g，而化合物Ⅳ的C_max为425ng/g，12小时下丘脑内OMPE的药物浓度为125ng/g，化合物Ⅳ的为37.5ng/g。

实施例4 式（Ⅰ）化合物或其药用片剂

以OMPE盐酸盐片剂的制备为例进行说明：

处方：OMPE盐酸盐10g, 淀粉1g, 乳糖2g, 羧甲基淀粉钠0.5g, 硬脂酸镁0.1g, 滑石粉0.5g

制备方法：①按处方量称取羧甲基淀粉钠（75%的处方量）硬脂酸镁备用；②配制10%的淀粉浆备用；③OMPE盐酸盐、乳糖、羧甲基淀粉钠混合过120 目筛3 次，混匀加入粘合剂适量制成软材，软材过18 目筛，湿颗粒置烘箱中60-70℃干燥1 h ，用18 目筛整粒，加入硬脂酸镁及羧甲基淀粉钠（25%的处方量）混匀，根据颗粒收重，计算应压片重；④压片。

实施例5 式（Ⅰ）化合物或其药用盐胶囊剂Ⅳ

以OMPE盐酸盐胶囊剂的制备为例进行说明：

处方：OMPE盐酸盐10g, D-甘露醇6.5 g, 微晶纤维素3.5, 羟丙基纤维素1.0 g, 交联羧甲纤维素钠2.0 g；硬脂酸镁0.25 g, 6% 溶液适量羟丙基纤维素

制备方法：①称取适量羟丙基纤维素加入制浆锅，加入纯化水，开启搅拌桨，打开蒸汽阀加热，制成6% 的浆溶液备用；②取OMPE盐酸盐、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素及2/3 交联羧甲基纤维素钠，分别过100 目筛；③将OMPE盐酸盐在V 型混合机中按等量递加法混匀；将甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、2/3 交联羧甲基纤维素钠在槽型混合机中混合均匀；将已混匀的OMPE盐酸盐与已混匀的甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、2/3 交联羧甲基纤维素钠在V 型混合机中按等量递加法混匀，药粉入湿法制粒干燥间；④将混合均匀的药粉置槽形混合机中，然后加入6% 羟丙基纤维素浆液，搅拌10min；⑤将软材转入摇摆式颗粒机中，用20 目尼龙筛制粒；⑥ 将湿颗粒转入沸腾干燥机中，在50 - 55℃下干燥30 min，至水份为5.0 ～ 7.0%；⑦ 将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中，用20 目尼龙筛整粒；⑧ 将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入剩余1/3量的崩解剂交联羧甲基纤维素钠，混合20 min后，加入润滑剂硬脂酸镁，混合3 min，将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒中间站待验；⑨ 颗粒经检验符合要求后，按0.130g 平均重量填充胶囊，重量差异限度为±3%，崩解时限≤ 20 min。

Claims

1.一种脑靶O-去甲基文拉法辛酚酯类前药及制备方法和用途，为一种式（Ⅰ）化合物，其光学异构体或生理可接受盐

其中，R代表部分氢化的芳香取代基或芳杂环取代基；（＊）代表手性中心，可以是R或S或RS。

2.根据权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物，其特征在于上述部分氢化的芳香取代基或芳杂环取代基为:

其中，X和Y分别代表-CH₂-、O、S、N任一基团或元素，X和Y可以相同，也可以不同；n 代表1~6的整数。

3.根据权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物的盐，其特征在于式（Ⅰ）化合物的盐为盐酸盐、琥珀酸盐等生理上可接受的盐。

4.权利要求1-3所述的化合物选自：

2, 3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-羧酸 4 - [ 2-二甲胺基-1-（1-羟基环己基）-乙基] 苯酯

以及上述化合物的光学异构体和生理可接受盐。

5.权利要求1-4任一所述化合物的药物组合物，其生理可接受盐或化学异构体在制备防治或辅助治疗中枢神经系统疾病中的应用。

6.权利要求5所述的药物组合物，其给药方式是通过口服、注射、透皮、粘膜、吸入途径实现的。

7.权利要求5所述的药物组合物，其剂型包括普通剂型、缓释、控释、靶向、速释。