CN103537239A

CN103537239A - 小体积[18f]氟核素标记反应器及其应用

Info

Publication number: CN103537239A
Application number: CN201210234660.7A
Authority: CN
Inventors: 张勇平; 章英剑; 王明伟
Original assignee: Fudan University Shanghai Cancer Center
Current assignee: Fudan University Shanghai Cancer Center
Priority date: 2012-07-08
Filing date: 2012-07-08
Publication date: 2014-01-29
Anticipated expiration: 2032-07-08
Also published as: CN103537239B

Abstract

本发明属核医学与放射性药物领域，涉及一种小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器及其应用；该反应器包括微通道芯片、微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体；微通道芯片为基座、其上设有微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体，微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体依次连接。本小体积反应器的特征在于：1)PDMS芯片可以配装多根离子交换树脂柱，采取并行吸附，串联洗脱的方式，达到提高吸附速度、缩小洗脱体积的目的；2)微型夹管阀门及由其控制而组成的阀门管道结合体，最大限度地缩小了反应器的体积、而且死体积几乎为零，试剂损失降到最低。本发明的反应器可用于放射性药物合成。

Description

小体积[18F]氟核素标记反应器及其应用

技术领域

本发明属核医学与放射性药物领域，涉及一种小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器及其应用，具体涉及一种小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器及其在放射性药物合成方面的应用。

背景技术

微流控芯片（Micro-fluidic Chip）或称芯片实验室（Lab on a chip）是基于微电子机械系统技术基础上发展的新技术，近年来备受人们关注，由于所需样本的化学量极少，其技术已经广泛应用于疾病诊断、药物筛选和环境检测等诸多分析领域。现有技术制作微流诊断芯片材料主要有PDMS（聚二甲基硅氧烷，Polydimethylsiloxane）等高分子材料，其具有加工成型方便、价格便宜，可廉价的大批量生产。

放射性药物，特别是正电子核素药物的合成，由于其所需的合成前体或原料化学量很少，非常适宜应用上述技术，为微流控芯片技术的应用发展提供了广阔的空间。

目前，基于硅橡胶(PDMS)芯片的微量级反应器已经研制成功[专利号：ZL 200910196345.8]，其实现了20μl体积的标记反应，但其仍存在以下不足：（1）采用单根QMA柱吸附[¹⁸F]氟离子，耗费时间长（由于液体管道截面狭窄(宽0.3mm，高0.05mm)，流速慢，完成吸附所需时间较长）；（2）由于PDMS材料只能耐稀酸、稀碱，再接触酸或碱性试剂后，半圆形截面的阀门容易粘结，不能及时复位，导致阀门无法打开等等。上述不足限制了PDMS芯片的应用范围。

临床实践中迫切需要一种小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，尤其是该反应器能克服现有技术的不足，进一步有效地用于放射性药物合成。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷和不足，提供一种小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器；该小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器

本发明的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，在现有技术微量反应器的基础上进行了改进，其包括用于[¹⁸F]氟离子吸附/洗脱的硅橡胶(PDMS)微通道芯片(配有多根即插即拔式离子交换树脂柱)、微型玻璃反应瓶(配有加热油浴、电加热丝、半导体加热/冷却片、铝制散热支架)、以及由内径为0.5mm PDMS管和微型气缸组成的微型夹管阀门及其控制的阀门管道结合体。能有效的用于放射性药物合成。

具体而言，本发明的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，其包括微通道芯片、微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体；所述的微通道芯片为基座，其上设有微型玻璃反应瓶，微型夹管阀门和阀门管道结合体，所述微型玻璃反应瓶，微型夹管阀门和阀门管道结合体依次连接。

本发明中，所述的微通道芯片采用PDMS材料制备，其上设有微型阀门、微型管道、吸附柱和外接管道接口，用于[¹⁸F]氟离子吸附/洗脱；该微通道芯片可配装多根离子交换树脂柱，采用并行吸附、串联洗脱的方式，提高吸附速度、缩小洗脱体积；

所述的作为基座的微通道芯片上，接插四根并行QMA微型[¹⁸F]氟离子吸附柱(如图1所示)，使吸附速度较单根吸附柱提高了四倍，同时采用串联方式进行洗脱，缩小了淋洗体积，为反应器微型化和实用性提供了条件；

所述的QMA柱可选用C18等不同填料的小柱替换，实现化学分离中小体积(小于10ml)固相萃取功能；对应的基本功能单元(如图1所示)，由4根QMA微型柱与多个微型阀门组成的PDMS芯片，其中QMA分离柱可并行2~8根(或也可为C18柱等)；

本发明中，所述的微型玻璃反应瓶配有加热油浴、电加热丝、半导体加热/冷却片以及铝制散热支架；所述微型玻璃反应瓶固定于固定板中心位置，其瓶口及外壁还设有温度感受器，可用于测量反应管的温度，实行温度控制；

本发明中，所述的微型夹管阀门由PDMS管和微型气缸组成，该微型夹管阀门固定于固定板上；本发明的实施例中，所述微型夹管阀门的PDMS管为内径为0.5mm的圆形截面的PDMS毛细管，所述微型气缸为针型，该毛细管和微型气缸固定在固定板上；所述PDMS管变形的动力来自微型气缸：当气缸上压而伸长时，前杆顶压PDMS毛细管变形，管道堵塞而关闭管道；当气缸失压而缩回时，PDMS管由于弹性而恢复，管道开启；

本发明中，所述的阀门管道结合体由微型夹管阀门控制；

本发明中，所述的微型夹管阀门及由其控制而组成的阀门管道结合体，最大限度地缩小了反应器的体积，且死体积几乎为零，试剂损失降到最低。

本发明中，按如图4所示的工艺流程制备所述的微通道芯片；

本发明中，按如图3,5,6,7,8所示步骤制备小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器及功能单元：

（1）制备所述微型离子吸附柱；

（2）制备微型夹管阀（图3所示）；

（3）制备阀门管道结合体（如图6所示）；

（4）制备微型玻璃反应瓶及其加热组件；

（5）组装制成本发明所述小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器（如图7、8所示）。

本发明的小体积反应器中，PDMS芯片可以配装多根离子交换树脂柱，采取并行吸附，串联洗脱的方式，达到提高吸附速度、缩小洗脱体积的目的；微型夹管阀门及由其控制而组成的阀门管道结合体，最大限度地缩小了反应器的体积、而且死体积几乎为零，试剂损失降到最低。本发明制备工艺简单易行，无需昂贵的设备，能减少放射性药物制备之防护设备的空间和资金投入，同时可减少实验人员的工作量。

本发明的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器与现有技术相比，具有以下优点：

（1）本发明改进后的PDMS芯片，采用四根并行的QMA柱代替现有技术中的单根QMA柱(如图1所示)，用于吸附[¹⁸F]氟离子；由于所述芯片集成了四根QMA柱，吸附速度提高了四倍，吸附时间缩短到原先的1/4；

（2）本发明采用了内径0.5mm的圆形截面的毛细管代替现有技术中PDMS芯片上的半圆截面的液体通道(如图2、3所示)；圆形截面的PDMS管道反弹能力强，可克服阀门粘结而无法打开的问题；由于将圆形截面PDMS毛细管形变，需用更强大的压力，本发明采用微型针形气缸作为阀门形变的动力，与PDMS毛细管组成微型夹管阀门；气缸能耐受6大气压的压力；气缸杆头部的压力足够能使圆形截面的PDMS毛细管变形而关闭管道；同时，针对内径0.5mm PDMS毛细管和微型针形气缸，本发明采用50×50x8mm有机材料板作为阀门固定支架。

为了便于理解，以下将通过具体的附图和具体实施方式对本发明的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。

附图说明

图1显示了本发明中用于[¹⁸F]氟离子吸附/洗脱的PDMS芯片。

图2显示了本发明中截面为半圆形的微阀门的开启与关闭原理。

图3为本发明中截面为圆形的微夹管阀门的结构示意图。

图4为本发明中PDMS芯片的制作流程示意图。

图5为本发明中反应瓶与相应的加热组件的组装示意图。

图6为本发明中微夹管阀门和反应瓶在固定板上的分布示意图。

图7为本发明中微反应瓶与微夹管阀门控制的管道连接的示意图。

图8为本发明中PDMS芯片与微夹管阀门/管道结合体的连接示意图。

图9为本发明中PDMS芯片完成[¹⁸F]氟离子吸附和洗脱的液体流向示意图。

图10为本发明中¹⁸F-FDG合成分离示意图，

其中，展开剂：乙腈/水=95/5。

图11为本发明中¹⁸F-FDG合成的中间标记物的Radio-TLC图谱，

其中，展开剂：乙腈/水=95/5。

图12为本发明中¹⁸F-FDG产品的Radio-TLC图谱，

其中，展开剂：乙腈/水=95/5。

图13为本发明中¹⁸F-FLT合成示意图。

图14为本发明中¹⁸F-FLT合成的水解反应混合物的Radio-TLC图谱，

其中，展开剂：三氯甲烷/甲醇=9/1。

具体实施方式

实施例1制备小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器

在现有技术微量反应器的基础上进行改进，制成包括微通道芯片、微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，所述的微通道芯片为基座，其上依次连接设置微型玻璃反应瓶，微型夹管阀门和阀门管道结合体；所述的微通道芯片采用PDMS材料制备，其上设有微型阀门、微型管道、吸附柱和外接管道接口，用于[¹⁸F]氟离子吸附/洗脱；该微通道芯片可配装多根离子交换树脂柱，采用并行吸附、串联洗脱的方式，提高吸附速度、缩小洗脱体积；所述的微通道芯片上，接插四根并行QMA微型[¹⁸F]氟离子吸附柱(如图1所示)，使吸附速度较单根吸附柱提高了四倍，同时采用串联方式进行洗脱，缩小了淋洗体积，为反应器微型化和实用性提供了条件；

所述的QMA柱选用C18等不同填料的小柱替换，实现化学分离中小体积(小于10ml)固相萃取功能；对应的基本功能单元，由4根QMA微型柱与多个微型阀门组成的PDMS芯片，其中QMA分离柱可并行2~8根；

所述的微型玻璃反应瓶配有加热油浴、电加热丝、半导体加热/冷却片以及铝制散热支架；所述微型玻璃反应瓶固定于固定板中心位置，其瓶口及外壁还设有温度感受器，用于测量反应管的温度，实行温度控制；

所述的微型夹管阀门由PDMS管和微型气缸组成，所述微型夹管阀门的PDMS管为内径为0.5mm的圆形截面的PDMS毛细管，所述微型气缸为针型，该毛细管和微型气缸固定在固定板上；所述PDMS管变形的动力来自微型气缸：当气缸上压而伸长时，前杆顶压PDMS毛细管变形，管道堵塞而关闭管道；当气缸失压而缩回时，PDMS管由于弹性而恢复，管道开启；

所述的阀门管道结合体由微型夹管阀门控制；最大限度地缩小了反应器的体积，且死体积几乎为零，试剂损失降到最低。

通过下述方法制备所述微通道芯片，（如图4所示），

（1）首先，由CAD分别设计出芯片的液体管道层和阀门控制层图样(线宽0.3mm，阀门为0.6x1.0mm方块，外框尺寸25x30mm)，再倒出图形为CorelDraw文件，由菲林片打印机出片；以1mm玻璃片为基板(预先洗净和烘干)，用匀胶机涂胶(SU8胶)转速1200转/分，烘箱干燥(65℃，10min；95℃，60min)，菲林片贴近SU8胶进行光刻(350晒图机，8min)，然后显影(95℃，10min)，最后用PMA溶剂去除固化的SU8胶，玻璃板上显现去胶的芯片纹路；接后进行玻璃蚀刻；

所述蚀刻液的配方为：氢氟酸50.0ml，浓硫酸20.0ml，水50.0ml；

所述玻璃刻蚀的深度与以下因素有关：蚀刻液的浓度、溶液的温度、蚀刻的时间；

所述蚀刻后的玻璃为阴模；

（2）以上述阴模为母版(预选进行硅烷化处理)，用低粘度的环氧灌注胶(A/B胶)或有机玻璃(聚丙烯酸甲酯)进行浇注，等待灌注胶固化后，将其与玻璃剥离，制得阳模；

（3）以上述阳模为母版，将PDMS胶(10：1)浇注到阳模上，真空抽气除泡，然后放入烘箱70℃保温固化；待PDMS固化后，小心将PDMS与环氧模版剥离，制得PDMS浇注层，浇铸体包括液体管道层和阀门控制层；

（4）流体管道层与阀门控制层，分别打孔待用；另准备同样材质的PDMS中间层薄膜(0.2mm厚)，将需要封接的表面，经曲面处理机处理(电晕仪，又叫空气等离子体发生器)，再将两处理过的二面相互贴近，等待二小时；之后，再利用上述同样的方法将控制管道层封接，组成三层封接体；准备相应大小的载体玻璃片，在上面涂上PDMS胶，水平放置待固化后，经氧等离子体处理后将三层封接体粘合在玻璃载体上；制得微流控芯片。

按下述步骤制备小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器及功能单元（如图3,5,6,7,8所示）：

（1）制备所述微型离子吸附柱：将15.0mg阴离子交换树脂QMA填料填充到聚乙烯管(Φ2.0mm)内，填料两端由筛板(5.0μm孔径，聚丙烯纤维板)固定；微QMA柱的两端连接聚四氟乙烯毛细管，与所述微通道芯片主体相连；

（2）制备微型夹管阀（图3所示）：采用内径为0.5mm的PDMS毛细管，管道变形的动力来自与微型针型气缸，毛细管和气缸固定在固定板上；当气缸上压而伸长时，前杆顶压PDMS毛细管变形，管道堵塞而关闭管道；当气缸失压而缩回时，PDMS管由弹性而恢复，管道开启；

（3）制备阀门管道结合体（如图6所示）：所述夹管阀门由Φ4x10mm针型气缸与的PDMS毛细管(外经2mm、内径0.5mm)组成，固定在10mm厚的聚碳酸酯PC板上，在相应位置打孔和拱螺纹固定；每个气缸外接二位三通电磁阀，气压5大气压；所述PC板中央留直径12mm的孔洞，以便安装反应瓶以及相关加热装置；液体通道连接由PDMS制成的两通和三通接头连接，通过外经1.0mm，内径0.6mm的聚四氟乙烯管连接；

（4）制备微型玻璃反应瓶及其加热组件（如图5所示）：以直径6mm带旋盖的玻璃瓶为基本反应管，瓶盖上橡胶密封片打孔直径1mm小孔6个，分别与夹管阀的0.5mm PDMS管连接；中央小孔接K型热电偶稳定感受器(外套玻璃毛细管，一端封闭)；玻璃反应瓶外套金属(铝制、铜制或其他导热良好的金属)制套筒(一端封闭)，套桶内加入一定量的加热油(石蜡、硅油)；套筒外面缠绕加热丝，并坐落在半导体加热/冷却片(长x宽x高，50x50x5mm)上；半导体片下紧贴铝质散热片，散热片下配冷却风扇；其外围尺寸为100x100x100mm；

（5）组装本发明所述反应器（如图7、8所示）：配金属套筒的反应瓶，安放在半导体加热/冷却片上，半导体片下紧贴铝质散热片，散热片下配冷却风扇（外围尺寸为100×100×100mm）；所述微通道芯片单独存放，通过直径1.0mm的聚四氟乙烯管与阀门固定板和反应瓶相连（功能相对独立），制得本小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器。

实施例2[¹⁸F]离子吸附和淋洗

如图9所示，

设备：Q1/Q2/Q3/Q4压缩空气2大气压，Y1/Y2/Y3氮气压0.6大气压。

试剂：Y1-2ml含¹⁸F—水(23毫居)；Y2-50μl无水乙腈；Y3-100μl淋洗液(淋洗液配制，300mg K₂₂₂/55mg K₂CO₃/0.5ml水/19.5ml乙腈)；四个QMA吸附柱就位(吸附柱预先经100μl0.5M K₂CO₃转形，然后再用300μl去离子冲洗)。

按如下操作步骤：

（1）开启Q1/Y1阀门，此时含氟水经由Y1位进入，液体流过四个QMA吸附柱，经吸附柱后，汇总于出口Exit1，留于氧-18水回收瓶(Recovery Water O-18)；

（2）开启Q3/Q4/Y3阀门，Y3内的淋洗液沿管道依次流经四个QMA吸附柱，最后由Exit2出口流出；

（3）开启Q3/Q2/Y2阀门，Y2内的液体同样依次流经四个QMA吸附柱，最后由Exit2出口流出；收集淋洗液放射性活度22.3毫居(时间校正)，所用时间7min。

结果显示：

A：上柱液2ml，通过离子吸附柱吸附洗脱，实现了小体积的转形(100μl)；

B：吸附效率为100%，淋洗效率，98.9%，放化收率98.9%(时间校正)。

实施例3合成¹⁸F-FDG

如图10所示，

设备：Q1/Q2/Q3/Q4压缩空气2大气压，Y1/Y2/Y3氮气压0.6大气压；

试剂：Y1-2ml含¹⁸F-水；Y2-50μl无水乙腈；Y3-150μl淋洗液(淋洗液配制，300mg K₂₂₂/55mg K₂CO₃/0.5ml水/19.5ml乙腈)；四个QMA吸附柱就位(吸附柱预先经100μl0.5M K₂CO₃转形，然后再用300μl去离子冲洗)；Y4-300μl H2O；Y5-200μl 1N HCl；Y6-100μl 1 N NaOH；Y7-100μl无水乙腈；Y8-100μl三氟甘露糖(100mg MannoseTriflate/8ml无水乙腈)；P-接分离纯化柱(AG50/AG11A8/Al2O3(中性)/C18)，出口接产品瓶；

按如下操作步骤：

[¹⁸F]氟离子吸附和洗脱：开启Q1/Y1阀门，此时含氟水经由Y1位进入，液体依次流过四个QMA吸附柱，经吸附柱后，汇总于出口Exit1，留于氧-18水回收瓶RecoveryWater O-18)；开启Q3/Q4/Y3阀门，Y3内的淋洗液依次流经四个QMA吸附柱，最后由Exit2出口流出，经过Q10/Q12间的管道，经Q12阀进入反应瓶；开启Q3/Q2/Y2阀门，Y2内的液体同样依次流经四个QMA吸附柱，最后由Exit2出口流出，同样流入反应瓶；

蒸干：开启电加热，包括油浴/电热丝/半导体加热板，110℃蒸干，蒸发时打开Y10/Q21/Q22吹气帮助蒸发，当蒸至近干时，开启真空泵(Vacuum)，提高蒸干效果；

再蒸干：开启Y7/Q17/Q19/Q15，加入100μl无水乙腈，重复上一步蒸干过程；开启电加热，包括油浴/电热丝/半导体加热板，115℃蒸干，蒸发时打开Y10/Q21/Q22吹气帮助蒸发，当蒸至近干时，开启真空泵(Vacuum)，提高蒸干效果；

氟化反应：开启Y18/Q18/Q19/Q15，加入前体三氟甘露糖；90℃保温2分钟，然后执行蒸干步骤；开启电加热，包括油浴/电热丝/半导体加热板，115℃蒸干，蒸发时打开Y10/Q21/Q22吹气帮助蒸发，当蒸至近干时，开启真空泵(Vacuum)，提高蒸干效果；

除去乙腈：重复蒸干过程，除去乙腈；开启电加热，包括油浴/电热丝/半导体加热板，115℃蒸干，蒸发时打开Y10/Q21/Q22吹气帮助蒸发，当蒸至近干时，开启真空泵(Vacuum)，提高蒸干效果；

水解：开启Y6/Q14/Q12/Q15阀门，加入100μl 1N NaOH；等待2分钟；结束后开启Y5/Q13/Q12/Q15加入200μl 1N HCl酸化；

分离纯化：将上述反应瓶内的酸化液体压出(通过氮气加压)，开启Y11/Q16/Q22/Q23；酸化的混合液经过AG50/AG11A8/中性铝柱/C18柱收集液体，合成得到¹⁸F-FDG。

结果显示：

1)中间化合物的氟化标记率为95%以上（如图11所示）；

2)产品放化纯度大约95%（如图12所示）；

3)反应体积小于100μl，标记前体用量为1.25mg；

实施例4 ¹⁸F18F-FLT标记合成

如图13所示，

设备：Q1/Q2/Q3/Q4压缩空气2.5大气压，Y1/Y2/Y3氮气压0.6大气压；

试剂：Y1-2ml含¹⁸F—水；Y2-50μl无水乙腈；Y3-150μl淋洗液(淋洗液配制，300mg K₂₂₂/55mg K₂CO₃/0.5ml水/19.5ml乙腈)；四个QMA吸附柱就位(吸附柱预先经100μl0.5M K₂CO₃转形，然后再用300μl去离子冲洗)。Y4-300μl H2O；Y5-200μl 1NHCl；Y6-300μl 2M NaOAc(乙酸钠)；Y7-150μl无水乙腈；Y8-100μl FLT前体(3mgBDNP/100μl无水乙腈)；P-接水解混合液接收瓶；

按如下操作步骤：

氟离子吸附和洗脱：开启Q1/Y1阀门，此时含氟水经由Y1位进入，液体分别流过四个QMA吸附柱，经吸附柱后，汇总于出口Exit1，留于氧-18水回收瓶Recovery WaterO-18)；开启Q3/Q4/Y3阀门，Y3内的淋洗液依次流经四个QMA吸附柱，最后由Exit2出口流出，经过Q10/Q12间的管道，经Q12阀进入反应瓶；开启Q3/Q2/Y2阀门，Y2内的液体同样依次流经四个QMA吸附柱，最后由Exit2出口流出，同样流入反应瓶；

再蒸干：开启Y7/Q17/Q19/Q15，加入150μl无水乙腈，重复上一步蒸干过程；开启电加热，包括油浴/电热丝/半导体加热板，115℃蒸干，蒸发时打开Y10/Q21/Q22吹气帮助蒸发，当蒸至近干时，开启真空泵(Vacuum)，提高蒸干效果；

氟化反应：开启Y18/Q18/Q19/Q15，加入FLT前体；120℃保温6分钟；然后开启半导体冷却板，反应瓶降温至70℃；

水解：开启Y5/Q13/Q12/Q15加入200μl 1N HCl，开启电加热，包括油浴/电热丝/半导体加热板，110℃保温6min；

分离纯化：将上述反应瓶内的酸化液体压出(通过氮气加压)，开启Y11/Q16/Q22/Q23；酸化的混合液经过管道进入收集瓶；所述混合液须经过高压液相色谱分离后获得最终产品。

结果显示：

1)产品¹⁸F-FLT总的反应收率为大约15%；

2)反应体积小于150μl，标记前体用量为4.5mg。

Claims

1.一种小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，包括微通道芯片、微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体；所述的微通道芯片为基座、其上设有微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体，所述微型玻璃反应瓶、微型夹管阀门和阀门管道结合体依次连接。

2.按权利要求1所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，所述的微通道芯片采用PDMS制备，其上设有微型阀门、微型管道、吸附柱和外接管道接口；该微通道芯片配装离子交换树脂柱，采用并行吸附、串联洗脱的方式工作。

3.按权利要求1所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，所述的微通道芯片基座上接插四根并行QMA微型[¹⁸F]氟离子吸附柱。

4.按权利要求3所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，所述的QMA柱选用C18不同填料的小柱替换；该QMA分离柱并行2~8根。

5.按权利要求1所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，所述的微型玻璃反应瓶配有加热油浴、电加热丝、半导体加热/冷却片和铝制散热支架。

6.按权利要求1所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，所述的微型夹管阀门由PDMS管和微型气缸组成，该微型夹管阀门固定于固定板上；

其中，所述PDMS管为内径为0.5mm的圆形截面的PDMS毛细管；所述微型气缸为针型。

7.按权利要求1所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，所述的阀门管道结合体由微型夹管阀门控制。

8.权利要求1所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器，其特征在于，其中所述的微通道芯片通过下述方法制备：

（1）首先，由CAD分别设计出芯片的液体管道层和阀门控制层图样，再倒出图形为CorelDraw文件，由菲林片打印机出片；以1mm玻璃片为基板，该玻璃片预先洗净和烘干，用匀胶机涂SU8胶，转速1200转/分，烘箱干燥，菲林片贴近SU8胶使用350晒图机进行光刻，8min，然后显影，最后用PMA溶剂去除固化的SU8胶，玻璃板上显现去胶的芯片纹路；接后进行玻璃蚀刻；

所述芯片的液体管道层和阀门控制层图样的线宽为0.3mm、阀门为0.6x1.0mm方块，外框尺寸为25x30mm；

所述烘箱干燥参数为65℃、10min和95℃，60min；

所述蚀刻液的配方为：氢氟酸50.0ml，浓硫酸20.0ml，水50.0ml；

所述显影的参数为95℃，10min；

所述蚀刻后的玻璃为阴模；

（2）上述阴模预选进行硅烷化处理后作为母版，用低粘度的环氧灌注A/B胶)或有机玻璃进行浇注，待灌注胶固化后，将其与玻璃剥离，制得阳模；

（3）以上述阳模为母版，将10：1的PDMS胶浇注到阳模上，真空抽气除泡，然后放入烘箱70℃保温固化；待PDMS固化后，小心将PDMS与环氧模版剥离，制得PDMS浇注层，浇铸体包括液体管道层和阀门控制层；

（4）流体管道层与阀门控制层，分别打孔待用；另准备同样材质的0.2mm厚PDMS中间层薄膜，将需要封接的表面，经曲面处理机处理，再将两处理过的二面相互贴近，等待二小时；再将控制管道层封接，组成三层封接体；在载体玻璃片上涂PDMS胶，水平放置固化后，经氧离子体处理后将三层封接体粘合在玻璃载体上；制得微流控芯片。

9.制备权利要求1的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备微型离子吸附柱：将15.0mg阴离子交换树脂QMA填料填充到Φ2.0mm聚乙烯管内，填料两端由孔径5.0μm的聚丙烯纤维筛板固定；微QMA柱的两端连接聚四氟乙烯毛细管，与所述微通道芯片主体相连；

（2）制备微型夹管阀：采用内径为0.5mm的PDMS毛细管，采用微型针型气缸的动力为管道变形的动力，毛细管和气缸固定在固定板上；当气缸上压而伸长时，前杆顶压PDMS毛细管变形，管道堵塞而关闭管道；当气缸失压而缩回时，PDMS管由弹性而恢复，管道开启；

（3）制备阀门管道结合体：由Φ4x10mm针型气缸与外经2mm、内径0.5mm的PDMS毛细管组成夹管阀门，固定在10mm厚的聚碳酸酯PC板上，在相应位置固定；每个气缸外接二位三通电磁阀，气压5大气压；所述PC板中央留置直径12mm的孔洞；液体通道由PDMS制成的两通和三通接头连接，通过外经1.0mm、内径0.6mm的聚四氟乙烯管连接；

（4）制备微型玻璃反应瓶及其加热组件：以直径6mm带旋盖的玻璃瓶为基本反应管，瓶盖上橡胶密封片打孔直径1mm小孔6个，分别与夹管阀的0.5mm PDMS管连接；中央小孔接K型热电偶稳定感受器，外套玻璃毛细管，一端封闭；玻璃反应瓶外套金属制套筒，套桶内加入加热油；套筒外缠绕加热丝，并坐落在半导体加热/冷却片上；半导体片下紧贴铝质散热片，散热片下配冷却风扇；其外围尺寸为100x100x100mm；

（5）组装制备小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器：将配金属套筒的玻璃反应瓶置于半导体加热/冷却片上，半导体片下紧贴铝质散热片，散热片下配外围尺寸为100×100×100mm的冷却风扇；所述微通道芯片单独存放，通过直径1.0mm的聚四氟乙烯管与阀门固定板和反应瓶相连，制得小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器。

10.权利要求1所述的小体积[¹⁸F]氟核素标记反应器在合成放射性药物中的用途。