CN103463035A - Lycojaponicumin B在抗疱疹病毒的药物中的应用 - Google Patents

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江春平
吴俊艺
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Abstract

本发明公开了Lycojaponicumin B在制备抗疱疹病毒的药物中的应用。经实验证明，Lycojaponicumin B对抗单纯疱疹病毒1型（Herpessimplexvirus，HSV-1）和单纯疱疹病毒2型（Herpessimplexvirus，HSV-2）有显著的抑制作用，这提示Lycojaponicumin B在治疗疱疹病毒感染性疾病领域存在潜在的应用价值，本发明为Lycojaponicumin B临床用于治疗疱疹病毒感染性疾病提供实验依据，对研制抗HSV-1和HSV-2病毒的药物提供了一定的指导意义，具有重要的参考价值。

Description

Lycojaponicumin B在抗疱疹病毒的药物中的应用
技术领域
本发明涉及Lycojaponicumin B在制备抗单纯疱疹病毒1型（Herpessimplex virus，HSV-1）和单纯疱疹病毒2型（Herpes simplex virus，HSV-2）药物中的应用。
背景技术
HSV-1、HSV-2属于疱疹科病毒，HSV-1和HSV-2不仅引起口唇或生殖粘膜疱疹，同时也是引起脑炎、肝炎、全身严重感染甚至宫内感染的重要病原；
本发明涉及的化合物Lycojaponicumin B是一个2012年发表（Wang,X. J. et al., 2012. Lycojaponicumins A-C, Three Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Lycopodiumjaponicum. Organic Letters 14(10), 2614-2617.）的新骨架化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，对于本发明涉及的Lycojaponicumin B在制备治疗疱疹病毒感染药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于疱疹病毒抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于疱疹病毒感染的防治显然具有显著的进步。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了Lycojaponicumin B在制药中的新用途：
Lycojaponicumin B在制备抗HSV-1的药物中的应用。
Lycojaponicumin B在制备抗HSV-2的药物中的应用。
经实验证明，Lycojaponicumin B对HSV-1、HSV-2有显著的抑制作用：抑制HSV-1、HSV-2在HEK293细胞出现CPE效应（Cytopathic Effect，CPE），IC50分别为2-11.69、2-11.02，TI分别为1067.5、670.9。
所述化合物Lycojaponicumin B结构如式（Ⅰ）所示：
本发明为Lycojaponicumin B临床用于治疗疱疹病毒感染性疾病提供实验依据，对研制抗HSV-1、HSV-2病毒的药物提供了一定的指导意义，具有重要的参考价值。
本发明涉及的Lycojaponicumin B在制备治疗疱疹病毒感染药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于疱疹病毒抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于黄疱疹病毒感染的防治显然具有显著的进步。
为了更好地理解本发明的实质，下面将结合实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Lycojaponicumin B的制备方法参见文献（Wang, X. J. et al., 2012. Lycojaponicumins A-C, Three Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Lycopodium japonicum. Organic Letters 14(10), 2614-2617.）。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物Lycojaponicumin B片剂的制备：
取20克化合物Lycojaponicumin B，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物Lycojaponicumin B胶囊剂的制备：
取20克化合物Lycojaponicumin B，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000片。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例：Lycojaponicumin B对疱疹病毒的作用研究：
（1）细胞株与病毒株：
人胚肾细胞（HEK293，为HSV-1、HSV-2病毒敏感细胞）购自美国Clontech公司；单纯疱疹病毒1型（HSV-1）Sm44株、单纯疱症病毒2型（HSV-2）333株引自中国CDC病毒病研究所。
（2）细胞毒性测定：
参照文献（汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对病毒抑制作用的实验研究，南京中医药大学学报，2008；24（1）：25~27）的方法，将各样品以2倍比做系列稀释（20~-5），然后按稀释顺序横向接种于96板孔中的HEK293上，每孔100uL，每稀释度纵向重复3孔（A、B、C行），平行设微孔板D的1~6孔为细胞对照，7~12孔不接种细胞为空白对照，显微镜下每日观察CPE，连续观察7d，中性红染色，在540nm波长测定OD值，将实验组与细胞对照组OD值相比计算细胞存活率，用Reed-Muench方法计算药物半数细胞中毒浓度（TD50）。
（4）抑毒试验：
参照文献（汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对病毒抑制作用的实验研究，南京中医药大学学报，2008；24（1）：25~27）的方法，将样品按稀释顺序（2-3~-14）横向接种于96板孔中的单层细胞上，每孔100 uL，每稀释度纵向重复4孔，微孔板的A、B、C行加含100个TCID50的病毒100 uL作为试验组，D行补充等容量细胞维持液为不同浓度药物对照，平行设F行作为病毒对照，E行的1~12作为细胞对照。37℃、5%CO2培养，每日观察CPE，连续观察4d。病毒对照出现90%以上CPE时，加1%中性红染色，用酶标仪在波长540nm波长读取A值，各组A值去除病毒对照组A值，将各试验组与细胞对照组A值相比，获得细胞存活率，用Reed-Muench方法计算半数抑毒浓度（IC50），最终将TD50和IC50相比获得抑毒指数（TI）。
（5）结果：
①样品TD50的测定：对照组细胞显微镜下观察贴壁生长致密、形态良好。Lycojaponicumin B的TD50在HEK293分别为2-1.63。
②抑毒实验：对照组细胞贴壁致密、形态良好。镜下观察发现，HSV-1、HSV-2病毒对照组分别在第3d、3d出现90%以上的CPE，HSV 1和HSV 2在HEK293CPE则以肿胀、多细胞融合（HSV 1致多个细胞融和成大泡，而HSV 2致融合为小泡）、变圆、脱落为主要特征。
而抑毒试验各组细胞，按照Lycojaponicumin B样品稀释梯度，梯度规律出现CPE：HSV 1-HEK293在第10稀释度之前、HSV 2-HEK293组在第9稀释度之前细胞完全被保护，之后出现CPE，CPE随样品浓度减少逐渐加重。
将上述实验板用1%中性红染色、用酶标仪测450nmA值，各组A值减掉病毒对照组A值后，各实验组A值与细胞对照组A值相比获得IC50，IC50与TD50相比获得Lycojaponicumin B的TI：抑制HSV-1、HSV-2在HEK293细胞发生CPE，IC50分别为2-11.69、2-11.02，TI分别为1067.5、670.9。
结论：Lycojaponicumin B具有显著的抗疱疹科病毒（包括HSV-1、HEV-2）的作用，而且安全性高，因此Lycojaponicumin B在治疗疱疹病毒感染疾病中具有广泛的应用背景。

Claims (1)

1.Lycojaponicumin B在抗疱疹病毒的药物中的应用，所述化合物Lycojaponicumin B结构如式（Ⅰ）所示：
Figure 194052DEST_PATH_IMAGE001
式（Ⅰ）。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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