CN103462935B - 一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其由以下重量百分数的各成分组成:异硫氰酸烯丙酯0.01~8%;固体脂质材料0.50~15%;液态油0~15%;乳化剂0.10~15%;长循环辅料0~15%;附加剂0~15%;余量为注射用水。本发明将异硫氰酸烯丙酯包裹于类脂核中,增加了异硫氰酸烯丙酯的溶解度,极大地减小了刺激性,制剂在一定程度上达到更明确的靶向、控释等效果,并且物理化学性质稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,公开了一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,更具体地说,本发明涉及一种有助于避免体内的网状内皮系统吞噬并可以稳定贮存的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体。
背景技术
异硫氰酸烯丙酯(Allyl isothiocyanate,AITC)是芥末油的主要呈味物质,由于其具有特有的味道及抗菌性,近年来有关研究发现它能抑制癌细胞的增长,也可在农业上替代溴甲烷作为土壤消毒剂使用,因此异硫氰酸烯丙酯在食品添加剂、食品抑菌防腐、医疗抗癌以及土壤消毒等方面具有广泛的应用前景。
异硫氰酸烯丙酯是一种具有较高抗肿瘤活性的化合物,其抗菌谱较广,且毒性较低,能选择性地作用于肿瘤细胞,而对正常动物造血系统和免疫系统没有影响,动物耐受性良好,对白血病L1210,S180腹水癌,Lewis肺癌,La795肺腺癌,胰腺癌,胃癌等实体肿瘤均有较好的抑制作用,异硫氰酸烯丙酯能有效阻滞癌细胞在G0~G1期,进而抑制肿瘤细胞的生长,促进肿瘤细胞的凋亡,,显示异硫氰酸烯丙酯是一种非常有潜力的癌症治疗药物。异硫氰酸烯丙酯分子式:C4H5NS,分子量99.15。
但异硫氰酸烯丙酯的强烈刺激性气味,强挥发性,在空气中易氧化变质以及易对人体产生伤害等特性严重影响了它的应用范围。因此,采用饱和水溶液法,用β-环糊精对异硫氰酸烯丙酯进行微胶囊化包合处理可以有效消除其刺激性气味和挥发、氧化等不良特性,更便于储存与应用。
由于异硫氰酸烯丙酯在水溶液中溶解度低,注射后对机体刺激性大,体内半衰期短,限制了它在临床上的应用,因此需要用到现代制剂技术有效地提高异硫氰酸烯丙酯的溶解度,降低刺激性,延长药物在体内的作用时间以及局部聚集量,更好的发挥抗癌作用。
纳米脂质载体(nanostructred lipid carriers,NLC)是由固体脂质纳米粒(solidlipid nanoparticles,SLN)发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排、包封率较低的新型载药系统,固体脂质纳米粒(SLN)存在的问题在于,它是由单一脂质材料制成,在制备过程中经高压均质冷却后,脂质趋向于形成更规则的结晶,从而引起被包裹药物的外排或在SLN分散的水相中结晶析出。而NLC是将常温下得液态脂质加入到固态脂质中,从而造成晶体的混合度增加,使载体具有较高的晶体缺陷,因而可以容纳更多的药物分子。正是由于NLC是由固态脂质和与其空间不相容液态脂质混合组成,使其具有特殊的纳米结构。
固态脂质材料是异硫氰酸烯丙酯的载体,不同的药物成分需选用相应的脂质材料作为物载体,而不同的药物载体需筛选不同的乳化剂及附加剂种类;液态油是确保载药纳米粒以非规则结晶形式存在,如以固态的结晶缺陷或无定型的形式存在,乳化剂和附加剂的作用是形成稳定的乳化剂膜包裹药物和脂质材料,同时,可以加入长循环辅料,作用是对纳米粒的表面进行修饰,使其避免在体内被肝、脾网状内皮系统的吞噬。
综上所述,将异硫氰酸烯丙酯制成纳米脂质载体,提高生物利用度,减少刺激性,延药长物作用时间等目的。因此,研究开发出异硫氰酸烯丙酯的新剂型是非常必要的。
发明内容
针对现有技术,本发明提供一种异硫氰酸烯丙酯的新剂型载体——异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体可以克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、稳定性差、包封率低的现象;异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体载药量更高、性能更稳定,制剂可稳定贮存。本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的方法。
本发明将异硫氰酸烯丙酯包裹于类脂核中,增加了异硫氰酸烯丙酯的溶解度,极大地减小了刺激性,制剂在一定程度上达到更明确的靶向、控释等效果,并且物理化学性质稳定。
为实现上述目的,本发明提供了一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其由以下重量百分数的各成分组成:异硫氰酸烯丙酯0.01~8%;固体脂质材料0.50~15%;液态油0~15%;乳化剂0.10~15%;长循环辅料0~15%;附加剂0~15%;余量为注射用水。
优选地,所述固体脂质材料选自甘油三脂类、部分甘油酯、脂肪酸类、类固醇类、蜡脂类及其组合。
再优选地,所述甘油三酯为三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸中、长链脂肪酸的甘油脂,所述部分甘油酯为单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯及其化合物;所述脂肪酸类为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸、辛酸、豆蔻酸、癸酸及其化合物;类固醇类包括胆固醇;蜡纸类包括鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸脂、微晶石蜡及其混合物。
优选地,所述液态油选自天然植物油、链长在C8~C10之间的中链长脂肪酸甘油酸、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素脂类、鱼油及其任意组合。
优选地,所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂。
再优选地,所述脂溶性乳化剂选自磷脂类,其包括卵磷脂、卵黄磷脂及其混合物、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类及其任意组合;所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、蔗糖脂肪酸类、单硬脂酸甘油酯及其任意组合。
优选地,所述长循环辅料为PEG分子量为1000~10000的硬脂酸酯、PEG分子量在1000~10000维生素E琥珀酸酯,PEG硬脂酸酯与分子量为200~10000的PEG的混合物,Myrj类,Brij类,PEG-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG-二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,神经节苷脂,聚丙烯酰胺,壳聚糖,聚乙二醇聚十六烷基腈基丙酸酯,分子量为200~10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。
优选地,所述附加剂选自渗透压调节剂、界面膜稳定剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂、分子量在200~10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。
本发明的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体具有以下优点:
1.本发明的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体提高异硫氰酸烯丙酯的溶解度,降低刺激性,延长药物在体内的作用时间以及局部聚集量,更好的发挥抗癌作用,降低了异硫氰酸烯丙酯的毒副作用,提高了机体的耐受性。
2.本发明的制剂可克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排,包封率低的现象,异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体载药量更高、性能更稳定,制剂可稳定贮存。
3.与异硫氰酸烯丙酯的乳剂、脂质体相比,本发明的制剂通过长循环辅料纳米粒表面进行修饰,有助于避免体内肝脾网状内皮系统的吞噬,且具有缓释功能,可以延长药物在体内的循环时间。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明将异硫氰酸烯丙酯包裹于类脂核中,增加了异硫氰酸烯丙酯的溶解度,极大地减小了刺激性,制剂在一定程度上达到更明确的靶向、控释等效果,并且物理化学性质稳定。
本发明的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其基本上由治疗有效量的异硫氰酸烯丙酯、固体脂质材料、液态油、乳化剂、长循环辅料和注射用水组成。
具体而言,在本实施方式中,本发明提供的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体含有下列成分:
所述固态脂质材料包括的甘油三脂类为三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油脂,部分甘油酯为单硬脂酸甘油酯、含有单、二,三酰甘油酯的合成甘油酯等及其化合物;所述的脂肪酸类为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸、辛酸、豆蔻酸,类固醇类,包括胆固醇,蜡纸类,包括鲸蜡醇棕榈酸酯,鲸蜡醇十六酸脂,微晶石蜡及其混合物。
所述的液态油选自天然植物油,如大豆油,花生油,橄榄油,红花油,链长在C8~C10之间的中等链长脂肪酸甘油酸、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A,维生素脂类,优选的是,该液态油为大豆油,链长在C8~C10之间的中等链长脂肪酸甘油脂或维生素E。
所述的乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂,所述的脂溶性乳化剂选自磷脂类,其包括卵磷脂、卵黄磷脂及其混合物、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、脂肪酸山梨坦类,如Span60、Span80,聚山梨酯类,如Tween60、Tween80及其任意组合,所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物类,如Poloxamer系列、Pluronic系列,聚氧乙烯脂肪酸脂类,聚氧乙烯脂肪醇醚类及其任意组合,优选的是,该乳化剂为卵磷脂,氢化卵磷脂,Poloxamer188,Span60,Span80或Tween80;
所述长循环辅料为PEG分子量为1000~10000的硬脂酸酯、PEG分子量在1000~10000维生素E琥珀酸酯,PEG硬脂酸酯与分子量为200~10000的PEG的混合物,Myrj类,Brij类,PEG-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG-二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,神经节苷脂,聚丙烯酰胺,壳聚糖,聚乙二醇聚十六烷基腈基丙酸酯,分子量为200~10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合,优选的是,该PEG修饰的脂类为PEG分子量为1000~5000的硬脂酸脂或维生素E聚已二醇琥珀酸酯,优选的是,该PEG修饰的脂类为PEG分子量为1000~5000的硬脂酸脂或维生素E聚已二醇琥珀酸酯。
本发明的异硫氰酸烯丙酯长循环纳米脂质载体进一步包括0~10wt%的附加剂,优选包括0~5wt%的附加剂,所述附加剂可起到增加制剂稳定性、调节渗透压、抗氧化的作用,选自渗透压调节剂,如丙三醇、丙二醇、甘露醇等,界面膜稳定剂,如油酸、油酸钠等,金属离子络合剂,如EDTA、已二胺四乙酸二钠盐;抗氧剂,如维生素C、维生素E等;分子量为200~10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合,防腐剂,如苯扎溴胺、苯扎氯胺、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸类;优选的是,该附加剂为丙三醇、甘露醇、油酸钠、EDTA、苯扎溴胺、维生素E、PEG及其任意组合。
本发明的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体在制备时,其制备方法包括以下步骤:
(1)将异硫氰酸烯丙酯、固态脂质材料、液态油、脂溶性乳化剂溶于有机溶剂中,然后通过减压旋转蒸发或真空干燥等方法除去有机溶剂,并加热至60~100℃熔融以构成有机相;
(2)将长循环辅料、水溶性乳化剂、附加剂溶于注射用水中,并加热至60~100℃,以构成水相;
(3)在60~100℃的温度下,在搅拌或高剪切条件下将所述有机相和水相混合,以制备初乳;
(4)对所述的初乳进行超声或高压均质处理,从而制得异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体。
可进一步对制得的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体进行冻干处理或至于4℃下密封保存,其中对所得到的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体进行冻干处理的工艺为:将1~40%(重量比)的冻干保护剂溶于本发明的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的水分散体中,该冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、甘油或甘氨酸及其任意组合,以保证形成冻干粉晶型较好,然后分装在西林瓶中,并置于冷冻干燥机中-45℃预冻2.5h,然后以5℃/h降温至-50℃,维持10h,再以5℃/h升温至0℃,维持8h,最后升温至10℃保温10h后出箱,加塞密封即可。
实施例一
一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其组成为:异硫氰酸烯丙酯5mg、GMS60mg、MCT20uL、卵磷脂150mg、无水乙醇5mL、PEG200020mg、Tween8040mg、注射用水50mL。
制备方法如下:
将异硫氰酸烯丙酯、GMS、MCT、卵磷脂溶于无水乙醇中,减压旋转蒸发除去无水乙醇,并加热至80℃熔融以构成有机相;将PEG2000、Tween80溶于注射用水中,并加热至80℃,以构成水相;在80℃的温度下,在搅拌条件下将所述有机相和水相混合,以制备初乳;对所述的初乳进行高压均质处理,并倾入冰水中,从而制得异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体。
测定异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的载药量和包封率分别为7.82%和87.6%
实施例二
一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其组成为:异硫氰酸烯丙酯5mg、GMS60mg、MCT20uL、卵磷脂150mg、无水乙醇5mL、PEG200020mg、Tween8040mg、注射用水100mL。
制备方法如下:
将异硫氰酸烯丙酯、GMS、MCT、卵磷脂溶于无水乙醇中,减压旋转蒸发除去无水乙醇,并加热至80℃熔融以构成有机相;将PEG2000、Tween80溶于注射用水中,并加热至80℃,以构成水相;在80℃的温度下,在搅拌条件下将所述有机相和水相混合,以制备初乳;对所述的初乳进行高压均质处理,并倾入冰水中,从而制得异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体。
测定异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的载药量和包封率分别为6.53%和72.7%
实施例三
一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其组成为:异硫氰酸烯丙酯10mg、GMS60mg、MCT20uL、卵磷脂150mg、无水乙醇5mL、PEG200020mg、Tween8040mg、注射用水50mL。
制备方法如下:
将异硫氰酸烯丙酯、GMS、MCT、卵磷脂溶于无水乙醇中,减压旋转蒸发除去无水乙醇,并加热至80℃熔融以构成有机相;将PEG2000、Tween80溶于注射用水中,并加热至80℃,以构成水相;在80℃的温度下,在搅拌条件下将所述有机相和水相混合,以制备初乳;对所述的初乳进行高压均质处理,并倾入冰水中,从而制得异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体。
测定异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的载药量和包封率分别为9.22%和90.3%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于,其由以下重量百分数的各成分组成:异硫氰酸烯丙酯0.01~8%;固体脂质材料0.50~15%;液态油0~15%;乳化剂0.10~15%;长循环辅料0~15%;附加剂0~15%;余量为注射用水。
2.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于:所述固体脂质材料选自甘油三脂类、部分甘油酯、脂肪酸类、类固醇类、蜡脂类及其组合。
3.如权利要求2所述的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于:所述甘油三酯为三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸中、长链脂肪酸的甘油脂,所述部分甘油酯为单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯及其化合物;所述脂肪酸类为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸、辛酸、豆蔻酸、癸酸及其化合物;类固醇类包括胆固醇;蜡纸类包括鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸脂、微晶石蜡及其混合物。
4.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于:所述液态油选自天然植物油、链长在C8~C10之间的中链长脂肪酸甘油酸、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素脂类、鱼油及其任意组合。
5.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于:所述乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂。
6.如权利要求5所述的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于:所述脂溶性乳化剂选自磷脂类,其包括卵磷脂、卵黄磷脂及其混合物、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类及其任意组合;所述水溶性乳化剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、蔗糖脂肪酸类、单硬脂酸甘油酯及其任意组合。
7.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于:所述长循环辅料为PEG分子量为1000~10000的硬脂酸酯、PEG分子量在1000~10000维生素E琥珀酸酯,PEG硬脂酸酯与分子量为200~10000的PEG的混合物,Myrj类,Brij类,PEG-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG-二棕榈酰磷脂酰胆碱、PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,神经节苷脂,聚丙烯酰胺,壳聚糖,聚乙二醇聚十六烷基腈基丙酸酯,分子量为200~10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。
8.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体,其特征在于:所述附加剂选自渗透压调节剂、界面膜稳定剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂、分子量在200~10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。
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