CN103420931B - 调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物及其应用，所述为五环化合物JM-00121，其分子结构如下：
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体的涉及一种五环化合物。
背景技术
巨噬细胞是天然免疫应答的重要细胞成份，主要有两种激活途径，经典激活的M1表型分泌促炎细胞因子，替代激活的M2表型分泌抗炎因子并与损伤修复有关。在以慢性炎症为特征的疾病，如二型糖尿病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等病理过程中，均观察到巨噬细胞向M1型极化，这些M1性的巨噬细胞产生大量的促炎细胞因子，从而导致胰岛素抵抗和组织损伤。
因此，理论上讲，具有抑制巨噬细胞向M1极化并促进其向M2极化的药物有治疗上述疾病的潜力。但是，由于基于巨噬细胞极化的高通量筛选难度大，到目前为止，尚无能调节巨噬细胞极化而治疗上述疾病的药物。
发明内容
本发明旨在提供了一种五环化合物，该五环化合物具有调节巨噬细胞极化并扛糖尿病的作用。
本发明的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物，为JM-00121，
其分子结构如下：
进一步的，所述五环化合物为JM-00121的衍生物。
进一步的，所述的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物应用于制备治疗二型糖尿病药物。
进一步的，所述的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物应用于制备治疗肥胖病、脂质疾病、糖尿病肾病，糖尿病型血脂异常症、血脂质过多，动脉粥样硬化或肝纤维化药物。
本发明具有以下有益效果：
本发明的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物是G蛋白偶联受体120(GPR120)激动剂，在体外实验中能抑制巨噬细胞产生促炎细胞因子并促进巨噬细胞产生抗炎性细胞因子(如白介素10)，因而能解除胰岛素抵抗。这类化合物可以用作治疗二型糖尿病和与这些疾病相关的症状，包括肥胖病、脂质疾病、糖尿病肾病，糖尿病型血脂异常症、血脂质过多，动脉粥样硬化、肝纤维化等。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是高通量基于NF-kB荧光素报告基因和基于巨噬细胞表型筛选流程图。
图2是本发明的JM-00121对人源巨噬细胞促炎细胞因子TNF-a和IL-6和抗炎细胞因子IL-10的影响示意图；其中，图2(a)为对TNF-a的影响示意图，图2(b)为对IL-6的影响示意图，图2(c)为对IL-10的影响示意图。
图3是本发明的JM-00121小鼠血糖和体重的影响示意图；其中图3(a)为对小鼠血糖的影响示意图，图3(b)为对小鼠体重的影响示意图。
图4是本发明的JM-00121对db/db小鼠血清中细胞因子的影响示意图；其中图4(a)为对TNF-a的影响示意图，图4(b)为对IL-6的影响示意图，图4(c)为对IL-10的影响示意图。
图5本发明的JM-00121对db/db小鼠腹膜巨噬细胞中细胞因子的影响示意图；其中图5(a)为对TNF-a的影响示意图，图5(b)为对IL-6的影响示意图，图5(c)为对IL-10的影响示意图，图5(d)为对Arg-1的影响示意图，图5(e)为对Fizz-1的影响示意图。
具体实施方式
鉴于转录因子NF-kB在炎性细胞因子的产生过中起重要的调节作用，我们建立了基于NF-kB荧光素报告基因高通量筛选平台，并将筛选到的化合物用基于原代巨噬细胞极化的表型筛选系统进一步筛选，用以发现能抑制炎性细胞因子产生并促进抗炎性细胞因子产生的小分子化合物(具体流程见图1)。
通过这一筛选平台，我们发现了一系列具有抑制巨噬细胞向M1极化并促进其向M2极化的化合物。其中，作用最强的是一个5环化合物，为JM-00121，其分子结构如下：
进一步的，所述五环化合物为JM-00121的衍生物。
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00109，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00109，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00110，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00111，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00112，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00113，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00115，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00118，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00119，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00120，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00123，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00125，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00131，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00132，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00133，其分子结构如下：
优选的，所述JM-00121的衍生物为JM-00135，其分子结构如下：
进一步的，所述的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物应用于制备治疗二型糖尿病药物。
进一步的，所述的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物应用于制备治疗肥胖病、脂质疾病、糖尿病肾病，糖尿病型血脂异常症、血脂质过多，动脉粥样硬化或肝纤维化药物。
实施例1：JM-00121对二型糖尿病动物模型的治疗作用
参见图3所示，糖尿病模型db/db小鼠体重明显大于正常对照小鼠(db/dm)，并在7周后开始表现血糖升高，其空腹血糖在8周龄达到高峰。为了观察JM-00121对db/db小鼠体重和血糖的影响，我们将db/db和db/dm小鼠分成对照组(Vehicle)和给药组(Test Cpd，3mg/kg)，每组动物数8-12只，给药时间从第5周开始，连续观察5周体重和空腹血糖变化。我们发现JM-00121给药组db/db小鼠第7周开始其空腹血糖较对照组显著降低，但对体重无明显影响(如图3(a)和图3(b))。
同时，参见图4所示，我们发现M-00121给药组db/db小鼠血清中促炎细胞因子TNF-a和IL-6明显低于对照组(图4(a)和图4(b))，而抗炎细胞因子IL-10明显高于对照组(图4(a))。
参见图5所示，JM-00121给药组db/db小鼠腹膜巨噬细胞中促炎细胞因子TNF-a和IL-6的mRNA水平明显低于对照组(图5(a)、图5(b))，而抗炎细胞因子IL-10的mRNA水平明显高于对照组(图5(c))，Arg-1和Fizz-1的mRNA水平明显高于对照组(图5(d)和图5(e))。
如图2所示，我们通过基于NF-kB荧光素报告基因高通量筛选平台和基于原代巨噬细胞极化的表型筛选系统所得到的化合物JM-00121，在人源巨噬细胞中能浓度依耐性地抑制促炎细胞因子TNF-a和IL-6(图2(a)和图2(b))，并浓度依耐性地促进抗炎细胞因子IL-10的产生(图2(c))，因而对慢性炎症性疾病如二型糖尿病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等有潜在的治疗作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物，其特征在于，所述五环化合物为JM-00121，
其分子结构如下：
2.根据权利要求1所述的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物制备治疗二型糖尿病药物的应用。
3.根据权利要求1所述的调节巨噬细胞极化并抗糖尿病的五环化合物制备治疗肥胖病、脂质疾病、糖尿病肾病，糖尿病型血脂异常症、血脂质过多，动脉粥样硬化或肝纤维化药物的应用。
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