CN103420837A - 手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，具体是将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后获得手性-4-氯-3-羟基丁酸酯。本发明具有原料价廉易得，反应条件温和，收率高，成本低等优点。与目前手性4-氯-3-羟基丁酸酯的合成路线相比，本发明所采用路线是100%原子经济性反应，对环境友好，而且“三废”少，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法。
背景技术
4-氯-3-羟基丁酸酯（4-chloro-3-hydroxybutanoate esters，CHBE）作为一种用途极广的构建单元，由于在分子内含有三个多功能基团(-Cl，-OH，-COOR)，可经由氯的置换反应、还原反应等导入多种药物中间体。其中，(R)-CHBE是合成L-肉毒碱(L-carnitine)、(R)-γ-氨基-β-羟基丁酸(GABOB)等的关键手性中间体。(S)-CHBE则广泛应用于降血脂他汀类药物——羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂、生物碱Slagenins B和C以及4-羟基吡咯烷酮的合成之中（Q.Ye,et al.Appl.Microbiol.Biotechnol.,2011,89,513-522；D.S.Karanewsky,et al.J.Med.Chem.,1990,33,2925-2956;B.Zhou,et al.J.Am.Chem.Soc.,1983,105,5925-5926.）。由于手性4-氯-3-羟基丁酸酯为制药工业提供了制备各种感兴趣中间体的快捷方式，众多的研究机构围绕开发手性4-氯-3-羟基丁酸酯的生产方法展开了激烈竞争。目前，所发展的方法主要有化学法、不对称催化氢化或者酶法等（S.Bergeron,et al.Org.Process Res.Dev.,2006,10,661-665;G..DeSantis,et al.J.Am.Chem.Soc.,2003,125,11476-11477.）。
化学法采用手性环氧氯丙烷为起始原料，经过氰化开环、腈水解、酯化等步骤，存在使用剧毒氰化钠、路线长、三废量大等缺陷（S.CHO,et al.US 20060264652；赵诚昱等，中国专利CN 200480007780.7.）。4-氯乙酰乙酸酯的化学不对称催化氢化法（H.Mettler,et al.WO2005049545）和酶法（应汗杰等，中国专利CN 200910183017.4；应汗杰等，WO 2010025607；何春茂等，中国专利CN 200810036341.9；孙志浩等，中国专利ZL 200410091114.8。）是合成手性4-氯-3-羟基丁酸酯的研究重点，不对称催化氢化法存在手性催化剂价格昂贵、需要特殊的耐强酸高压反应设备等问题。酶法虽然具有反应条件温和、环境友好、选择性高等优点，但是酶法对底物的纯度要求很高，氢化酶是经过多次衍生化技术才能得到具有工艺效率的催化剂并且反应过程中需添加昂贵的辅酶，不适应工业化生产的需要。尤其值得指出的是不对称催化氢化或者酶法所需的原料4-氯乙酰乙酸酯国内虽然有一定规模的生产，但是纯度尚不能满足要求。
因此，发展成本低廉、操作简单、对环境友好、适合工业化生产的手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成新技术一直是学术界和工业界关注的热点。近年来，基于环氧乙烷通过氢酯基化反应合成3-羟基丙酸酯新工艺路线的成功经验，同时由于环氧氯丙烷的水解动力学拆分的开发研究已经基本上实现了商品化生产，通过手性环氧氯丙烷的氢酯基化反应制备相应的手性4-氯-3-羟基丁酸酯成为人们的首选。事实上，早在1967年McClure就报道了在缩水甘油基三甲基氯(溴、碘)化铵助催化下，Co2(CO)8催化环氧氯丙烷的氢酯基化反应（J.D.McClure,J.Org.Chem.,1967,32,3888-3894），但是操作的条件比较苛刻，一氧化碳压力需要在12.0MPa以上，所得到的产物4-氯-3-羟基丁酸甲酯的收率较低(11~53%)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，该制备方法原料价廉易得、反应条件温和、收率高、成本低，且对环境友好，适合于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是这样实现的：
一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，尤其是，将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得手性-4-氯-3-羟基丁酸酯。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述催化剂包括含有羰基钴的金属化合物和含氮化合物。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述含有羰基钴的金属化合物选自纯的八羰基二钴、十二羰基四钴、四羰基氢钴及其钠（钾）盐、四羰基钴阴离子的脂肪醇溶液、四羰基钴阴离子的丙酮溶液或原位合成的羰基钴溶液。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述原位合成的羰基钴溶液的钴源选自Co(OAc)2·2H2O、CoO、Co3O4或CoCO3。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述含有羰基钴的金属化合物与所述手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.5~10%，所述含氮化合物与所述手性环氧氯丙烷的物质的量比为1~20%。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述含氮化合物选自ZnBr2(pyridine)2、ZnCl2(pyridine)2、ZnI2(pyridine)2、3-Hydroxypyridine、Pyridine、Imidazole、ZnCl2(3-methylpyridine)2、ZnBr2(3-methylpyridine)2或ZnI2(3-methylpyridine)2。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述醇为甲醇或乙醇。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述一氧化碳的压力为1~12MPa，加热反应的温度为40~140°C，反应时间为1~16h。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述一氧化碳的压力为4~8MPa，加热反应的温度为60~100°C。
优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述手性环氧氯丙烷为R-型或S-型环氧氯丙烷，所述手性环氧氯丙烷的对映体过量值（ee值）为70~100%。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1）借助先进的羰基合成技术，通过一步反应实现手性4-氯3-羟基丁酸酯的合成，符合当前精细化工绿色化的发展要求。
2）所需的原料手性环氧氯丙烷环、醇、一氧化碳为大宗化学品，易得，成本低廉。
3）R-或S-型的环氧氯丙烷在反应条件下不会发生消旋化（不降低光学活性），获得构型保持的相应手性4-氯3-羟基丁酸酯。
4）反应的催化剂简单易于制备，催化效率高。
5）反应条件温和、工艺过程简便，便于操作，设备要求和反应条件容易实现，适宜大规模生产。
6）反应混合物经过简单的分离、提纯，就能高收率的得到高纯度手性4-氯3-羟基丁酸酯。
具体实施方式
本发明通过下列实施例作进一步说明：根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明实施例公开了一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，具体为：将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得手性-4-氯-3-羟基丁酸酯。
上述制备方法的路线可表示如下：
在上述制备方法中，由于借助先进的羰基合成技术，通过一步反应实现手性4-氯3-羟基丁酸酯的合成，符合当前精细化工绿色化的发展要求；所需的原料手性环氧氯丙烷环、醇、一氧化碳为大宗化学品，易得，成本低廉；R-或S-型的环氧氯丙烷在反应条件下不会发生消旋化（不降低光学活性），获得构型保持的相应手性4-氯3-羟基丁酸酯；反应条件温和、工艺过程简便，便于操作，设备要求和反应条件容易实现，适宜大规模生产。
在上述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，催化剂包括含有羰基钴的金属化合物和含氮化合物。含有羰基钴的金属化合物优选自纯的八羰基二钴、十二羰基四钴、四羰基氢钴及其钠（钾）盐、四羰基钴阴离子的脂肪醇溶液、四羰基钴阴离子的丙酮溶液或原位合成的羰基钴溶液。所述原位合成的羰基钴溶液的钴源优选自Co(OAc)2·2H2O、CoO、Co3O4或CoCO3。含有羰基钴的金属化合物与所述手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.5~10%。所述含氮化合物与所述手性环氧氯丙烷的物质的量比为1~20%。所述含氮化合物优选自ZnBr2(pyridine)2、ZnCl2(pyridine)2、ZnI2(pyridine)2、3-Hydroxypyridine、Pyridine、Imidazole、ZnCl2(3-methylpyridine)2、ZnBr2(3-methylpyridine)2或ZnI2(3-methylpyridine)2。所述一氧化碳的压力优选为1~12MPa，更优选为4~8MPa。加热反应的温度为40~140°C，更优选为60~100°C，加热反应时间优选为1~16h。所述手性环氧氯丙烷为R-型或S-型环氧氯丙烷，所述手性环氧氯丙烷的对映体过量值为70~100%。所述醇为甲醇或乙醇。
当醇为甲醇时，所获得的手性4-氯-3-羟基丁酸酯为手性4-氯-3-羟基丁酸甲酯；当醇为乙醇时，所获得的手性4-氯-3-羟基丁酸酯为手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的ZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率99%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性94％。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯27.5g（收率97%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%，核磁分析数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:4.19-4.27(m,1H),3.69(s,3H),3.58(d,1H),3.56(d,1H),2.62(d,1H),2.60(d,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ:172.2,67.9,52.0,48.2,38.3。
实施例2:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的ZnBr2(pyridine)2。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率99%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性96%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯27.8g（收率96%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TAcolumn）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例3:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率95%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性93%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯28.0g（收率95%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%，核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:4.31-4.37(m,1H),4.22(q,2H),3.61-2.67(m,4H),1.27(t,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ:171.8,117.4,64.4,61.6,40.3,25.4,14.5。
实施例4:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的Pyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率89%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性85%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯21.9g（收率95%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例5:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、5mmol的Imidazole。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率90%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性85%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯21.7g（收率93%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例6:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee 70.0%)、5mmol的四羰基钴钠、10mmol的ZnBr2(pyridine)2。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率98%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性83%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.8g（收率96%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）为70.0%。
实施例7:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee 75.0%)、5mmol的四羰基钴钠、10mmol的ZnI2(pyridine)2。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率94%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性73%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯19.5g（收率93%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）为75.0%。
实施例8:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的ZnCl2(3-methylpyridine)2。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率95%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性80%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯22.0g（收率95%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例9:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的ZnBr2(3-methylpyridine)2。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至100°C，反应6小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率98%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性70%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯20.1g（收率96%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例10:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率96%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性94%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯28.5g（收率95%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例11:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee 85.0%)、2.5mmol的八羰基二钴、10mmol的ZnBr2(pyridine)2。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率94%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性90%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯27.1g（收率96%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）为85.0%。
实施例12:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee 70.0%)、2.5mmol八羰基二钴、10mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为4.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应6小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率99%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性93%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯29.1g（收率95%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）为70.0%。
实施例13:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、20mmol八羰基二钴、40mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应2小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率96%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性95%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯28.8g（收率95%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例14:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、1mmol八羰基二钴、2mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应12小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率85%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性95%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯25.3g（收率94%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例15:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、10mmol八羰基二钴、20mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至40°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率93%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性98%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯29.2g（收率96%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例16:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水乙醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5mmol八羰基二钴、10mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至100°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率97%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性90%，减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯27.9g（收率96%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例17:
在体积为600mL的高压釜中加入100mL的无水乙醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5mmol八羰基二钴、10mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率95%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性88%，减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯26.7g（收率96%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例18:
在体积为600mL的高压釜中加入300mL的无水乙醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5mmol八羰基二钴、10mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率96%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性98%，减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯29.8g（收率95%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例19:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol八羰基二钴、10mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至140°C，反应2小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率99%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性82%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.0g（收率93%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例20:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol八羰基二钴、10mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为2.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应16小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性91%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯18.7g（收率96%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例21:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol八羰基二钴、10mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为4.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应12小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性93%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯24.5g（收率96%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例22:
在体积为600mL的高压釜中加入200mL的无水甲醇、200mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、2.5mmol八羰基二钴、10mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为12.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80oC，反应6小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率97%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性96%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯27.0g（收率95%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例23:
在体积为2000mL的高压釜中加入500mL的无水甲醇、500mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、25mmol八羰基二钴、50mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率99%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性97%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯71.1g（收率97%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例24:
在体积为2000mL的高压釜中加入1000mL的无水乙醇、800mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、40mmol八羰基二钴、80mmol3-Hydroxypyridine。密闭反应器，在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪定性分析，Agilent 7890气相色谱定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率98%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性98%，减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯121.6g（收率95%，纯度99%）。气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
综上所述，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1）借助先进的羰基合成技术，通过一步反应实现手性4-氯3-羟基丁酸酯的合成，符合当前精细化工绿色化的发展要求。
2）所需的原料手性环氧氯丙烷环、醇、一氧化碳为大宗化学品，易得，成本低廉。
3）R-或S-型的环氧氯丙烷在反应条件下不会发生消旋化（不降低光学活性），获得构型保持的相应手性4-氯3-羟基丁酸酯。
4）反应的催化剂简单易于制备，催化效率高。
5）反应条件温和、工艺过程简便，便于操作，设备要求和反应条件容易实现，适宜大规模生产。
6）反应混合物经过简单的分离、提纯，就能高收率的得到高纯度手性4-氯3-羟基丁酸酯。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得手性-4-氯-3-羟基丁酸酯。
2.根据权利要求1所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括含有羰基钴的金属化合物和含氮化合物。
3.根据权利要求2所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述含有羰基钴的金属化合物选自纯的八羰基二钴、十二羰基四钴、四羰基氢钴及其钠（钾）盐、四羰基钴阴离子的脂肪醇溶液、四羰基钴阴离子的丙酮溶液或原位合成的羰基钴溶液。
4.根据权利要求3所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述原位合成的羰基钴溶液的钴源选自Co(OAc)2·2H2O、CoO、Co3O4或CoCO3。
5.根据权利要求2所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述含有羰基钴的金属化合物与所述手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.5~10%，所述含氮化合物与所述手性环氧氯丙烷的物质的量比为1~20%。
6.根据权利要求2所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述含氮化合物选自ZnBr2(pyridine)2、ZnCl2(pyridine)2、ZnI2(pyridine)2、3-Hydroxypyridine、Pyridine、Imidazole、ZnCl2(3-methylpyridine)2、ZnBr2(3-methylpyridine)2或ZnI2(3-methylpyridine)2。
7.根据权利要求1所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述一氧化碳的压力为1~12MPa，加热反应的温度为40~140°C，反应时间为1~16h。
9.根据权利要求8所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述一氧化碳的压力为4~8MPa，加热反应的温度为60~100°C。
10.根据权利要求1所述的手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述手性环氧氯丙烷为R-型或S-型环氧氯丙烷，所述手性环氧氯丙烷的对映体过量值（ee值）为70~100%。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109896955A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-06-18 | 沈阳金久奇科技有限公司 | 一种β-羟基羧酸酯的制备方法 |
| DE202019105611U1 (de) | 2019-10-11 | 2019-10-30 | Shenyang Gold Jyouki Technology Co., Ltd. | beta-Hydroxycarbonsäureester, hergestellt durch eine Carbonylierungsveresterungsreaktion in einer Kohlenmonoxidatmosphäre mittels eines Co-Katalysators |
| CN116621687A (zh) * | 2023-07-21 | 2023-08-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟乙酸的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004231542A (ja) * | 2003-01-29 | 2004-08-19 | Daiso Co Ltd | β−ヒドロキシエステルの製法及びコバルトカルボニル化合物の製法 |
| CN101838221A (zh) * | 2009-03-16 | 2010-09-22 | 罗田县华阳生化有限公司 | 阿伐他汀中间体(r)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法 |
| CN102050736A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-05-11 | 广东石油化工学院 | 一种3-羟基丙酸甲酯的合成方法 |
-
2012
- 2012-05-14 CN CN2012101470908A patent/CN103420837A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004231542A (ja) * | 2003-01-29 | 2004-08-19 | Daiso Co Ltd | β−ヒドロキシエステルの製法及びコバルトカルボニル化合物の製法 |
| CN101838221A (zh) * | 2009-03-16 | 2010-09-22 | 罗田县华阳生化有限公司 | 阿伐他汀中间体(r)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法 |
| CN102050736A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-05-11 | 广东石油化工学院 | 一种3-羟基丙酸甲酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HOON SIK KIM ET AL: "An efficient catalytic system for the carbomethoxylation of ethylene oxide", 《APPLIED CATALYSIS A: GENERAL》, vol. 301, 6 January 2006 (2006-01-06), pages 75 - 78 * |
| J.D.MCCLURE: "carbomethoxylation of epichlorohydrin with cobalt carbonyl and glycidyltrimethylammonium halide cocatalysts", 《J.ORG.CHEM》, vol. 32, 31 December 1967 (1967-12-31), pages 3888 - 3894 * |
| KLAUS HINTERDING 等: "Regioselective Carbomethoxylation of Chiral Epoxides: A New Route to Enantiomerically Pure β-Hydroxy Esters", 《 J. ORG. CHEM.》, vol. 64, 11 March 1999 (1999-03-11), pages 2164 - 2165, XP002216881, DOI: doi:10.1021/jo982336l * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109896955A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-06-18 | 沈阳金久奇科技有限公司 | 一种β-羟基羧酸酯的制备方法 |
| EP3715339A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-09-30 | Shenyang Gold Jyouki Technology Co., Ltd | Preparation method of beta-hydroxycarboxylic acid ester |
| DE202019105611U1 (de) | 2019-10-11 | 2019-10-30 | Shenyang Gold Jyouki Technology Co., Ltd. | beta-Hydroxycarbonsäureester, hergestellt durch eine Carbonylierungsveresterungsreaktion in einer Kohlenmonoxidatmosphäre mittels eines Co-Katalysators |
| CN116621687A (zh) * | 2023-07-21 | 2023-08-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟乙酸的制备方法 |
| CN116621687B (zh) * | 2023-07-21 | 2023-10-27 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟乙酸的制备方法 |
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