CN103418034B

CN103418034B - 椎间融合器及其制备方法

Info

Publication number: CN103418034B
Application number: CN201310388513.XA
Authority: CN
Inventors: 李晓萍; 廖礼国; 李小恒; 张凯
Original assignee: CHENGDU DIKANG ZHONGKE BIOMEDICAL MATERIAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU DIKANG ZHONGKE BIOMEDICAL MATERIAL Co Ltd
Priority date: 2013-08-30
Filing date: 2013-08-30
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2033-08-30
Also published as: CN103418034A

Abstract

本发明公开了一种椎间融合器及其制备方法，具体组成的重量百分比为：20～40％的聚-DL-乳酸（PDLLA），30～50％的聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)，10～30％的羟基磷灰石(HA)和5～10％的磷酸三钙（β-TCP）。本发明的融合器具有高强度、良好的骨诱导活性，能在体内完全降解吸收，是新一代能满足临床应用要求的具有高强度、高骨融合率的可吸收椎间融合器。

Description

椎间融合器及其制备方法

技术领域

本发明属于医用材料制造技术领域，具体涉及一种高强度有生物活性的可吸收椎间融合器及其制备方法。

背景技术

脊柱退变引起的椎间盘突出和椎体间不稳是当今社会困扰人类的常见病和多发病。椎间盘突出后，常引起椎体间的不稳定或椎体间隙变窄，其椎间盘突出物压迫神经会使人产生长期疼痛，严重影响患者的工作和生活，随着时间推移，可能出现椎体滑脱、甚至瘫痪等更为严重的后果。对保守治疗无效的患者通常需要椎间融合手术治疗。自体骨移植是脊柱融合的金标准，但增加供区创伤，同时由于单纯骨块植入较为困难，植入后不稳定导致滑出进入椎管压迫神经，使其临床应用受到极大的限制。异体骨移植融合除数量有限外，病毒传播和免疫排斥、道德法规也是值得探讨的问题。因此，采用植入式椎间融合器加自体松质骨颗粒的融合手术方式是目前最佳的选择，其不仅能大大提高椎间融合的效果，同时使维持椎体间正常高度成为了可能。

制作椎间融合器的材质目前有以下几种：临床上最先使用的椎间融合器为金属类材料，目前临床上使用的大多为钛合金融合器，如Harms、BAK、TFC 融合器等，虽然金属融合器具有较好的组织相容性及高的支撑强度，但在临床应用中存在弹性模量过高，有压迫椎体导致移位或脱落的可能；长期存留于体内，需要二次手术取出；同时不能从X 线片判断其内部骨融合情况。为克服上述缺点，非金属类材料如聚碳纤维及聚醚醚酮(PEEK) 生物塑料做的椎间融合器开始使用，它能达到与人体力学环境相匹配的支撑强度，但同样面临不会被人体降解吸收；同时，其磨损后产生的微小颗粒可在周围组织引起局部炎症反应的问题。

中国专利公开号CN1436518A 和CN2561364A 分别公布了由聚乳酸或添加羟基磷灰石为材质而制作的融合器研制过程，但其强度及降解性能还有待进一步提高，同时该融合器缺乏成骨活性。日本北海道大学的Yoshihiro Hojo 等人也报道过用左旋聚乳酸和未经热处理的羟基磷灰石混合，用热压成型法制得椎间融合器(Biomaterials，2005，26：2643-2651)。但该制品还是存在力学性能不稳定，骨传导能力不佳，降解速度不适当等缺点。中国专利公开号CN101450015A 涉及到以聚乳酸/乙醇酸共聚物PLGA 及羟基磷灰石为材质的椎间融合器，但其其强度不如PDLLA 均聚物。基于此，设计开发一种具有更高的力学强度，同时在材料完全降解的过程中有很好的骨相容性，利于新骨的生长，能有效地提高融合器的骨性替代量和骨性融合率的可吸收椎间融合器，即集高强度、完全吸收、高骨融合率特性为一体的新一代的、性能更优异的融合手术用的融合器，将是近年来该领域研究追求的目标之一。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种高强度有生物活性的可吸收并且具有合适的机械强度的椎间融合器及其制备方法。本发明的融合器具有高强度、良好的骨诱导活性，能在体内完全降解吸收，是新一代能满足临床应用要求的具有高强度、高骨融合率的可吸收椎间融合器。

本发明的技术方案如下：一种椎间融合器，其横截面为多边形或圆形，侧壁开孔，上下表面均有尖齿，其材料由高聚物和无机组分制成，具体组成的重量百分比为：20～40％的聚-DL-乳酸（PDLLA），30～50％的聚-DL-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)，10～30％的羟基磷灰石(HA)和5～10％的磷酸三钙（β-TCP）。

进一步地，所述材料的具体组成的重量百分比为：25～35％的聚-DL-乳酸（PDLLA），35～45％的聚-DL-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)，15～25％的羟基磷灰石(HA)和6～8％的磷酸三钙（β-TCP）；更优选的为：30％的聚-DL-乳酸（PDLLA），45％的聚-DL-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)，18％的羟基磷灰石(HA)和7％的磷酸三钙（β-TCP）。

在本发明的实施方案中，所述聚-DL-乳酸（PDLLA）的粘均分子量为10～30万，所述L-PLGA的粘均分子量为25～35万；所述L-PLGA中，L-乳酸(LA) 和乙醇酸(GA) 的摩尔比为1∶1～ 3∶1，优选为2∶1。所述羟基磷灰石(HA) 选自表面改性的羟基磷灰石或表面未改性的羟基磷灰石，所述磷酸三钙（β-TCP）选自表面改性的或表面未改性的磷酸三钙。

本发明用于椎间融合器的复合材料中高聚物的粘均分子量(Mn)，先用乌氏粘度计在25℃下在氯仿中测得聚合物的特性粘度([η])，再用公式[η]＝5.45×10^-4Mn^0.73计算，即得到粘均分子量。

本发明所涉聚-L-乳酸/ 乙醇酸共聚物(L-PLGA) 的制备方法可以参照Wang Liansong 等人报道的PLGA 的制备方法(Journal of polymer rerearch，2010，17：77-82)，羟基磷灰石的制备方法可以参照WangXuejing 等人报道的方法(Biomaterials，2002；23(24) ：4787-4791)。

本发明的另一个目的是提供一种制备所述椎体融合器的方法，具体步骤如下：

(1) 将聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)溶于二氯甲烷中，搅拌溶解后，将羟基磷灰石(HA) 和磷酸三钙（β-TCP）加入上述溶液中，超声分散20～40分钟，

(2)将聚-DL-乳酸溶于二氯甲烷中，与步骤(1)制备的溶液混合，超声分散均匀后再用过量无水乙醇得到沉淀物，真空干燥得白色粉末。

(3) 将复合材料粉末在一定温度下通过注射机模具成型，加工制成椎间融合器。

与现有椎间融合器相比，本发明的椎间融合器具有以下优点：

(1) 与不吸收的椎间融合器相比，其接近人骨的弹性模量，不会产生应力遮挡现象；当填入椎间融合器中的自体碎骨通过人体正常愈合机制获得骨性融合，且融合的椎体足以承受生理载荷时，复合材料能逐渐在体内降解被人体完全吸收，不产生任何毒副作用；同时能通过X 线观察术后融合情况。

(2) 与可吸收该融合器相比，可达到与PLLA相当的机械强度，其降解速度略有加快；另外，HA和β-TCP本身略偏碱性，具有骨传导性能，与L-PLGA和PDLLA复合后可以在一定程度上中和L-PLGA和PDLLA降解过程产生的酸性，从而避免因此而产生的晚期炎症。

(3) 该椎间融合器制备方法简单，能保证无机组分和高聚物之间有良好的界面结合，其加工工艺也能有效防止高聚物的热降解及偏聚，从而保证了成品有很高的机械强度足以满足临床上椎间融合器力学性能的要求。

附图说明

图1：椎间融合器的侧面剖析图

图2：椎间融合器的俯视图

图3：椎间融合器的左视图。

具体实施方式

下面将结合附图以及进一步的详细说明来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1

L-PLGA(LA/GA的摩尔比为1:1) 高聚物分子量为35万，溶于二氯甲烷中，浓度为10g/100ml；将羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙（β-TCP）加入上述溶液中，HA的浓度为3.3g/100ml，β-TCP的浓度为1.1g/100ml，超声分散25分钟，得试剂（1）。

将聚-DL-乳酸（分子量为15万）溶于二氯甲烷中，浓度为7.8g/100ml，与试剂（1）混合，超声分散均匀后再用过量无水乙醇得到沉淀物，真空干燥得白色粉末。

通过注射机模具成型，注射温度200℃，制成椎间融合器。椎间融合器呈空心状柱体，其截面为四边形或六边形，侧壁开孔。经测定所制成椎间融合器的抗压强度为11150N，弹性模量为5.5Gpa。

实施例2-5

方法同实施例1，具体参数见下表：

所述聚-DL-乳酸（PDLLA）的粘均分子量为10～30万，所述L-PLGA的粘均分子量为25～35万；所述L-PLGA中，L-乳酸(LA) 和乙醇酸(GA) 的摩尔比为1∶1～ 3∶1，优选为2∶1。所述羟基磷灰石(HA) 选自表面改性的羟基磷灰石或表面未改性的羟基磷灰石，所述磷酸三钙（β-TCP）选自表面改性的或表面未改性的磷酸三钙。

实施例6

为表明本发明各组分的不可替代性，设计对比例1-4与实施例2制备的椎间融合器的性能指标进行对比。对比例1-4除具体组成外其它均同实施例2，对比例1-4具体组成如下：

实施例7

体外降解试验

将测试样品放入密封容器，温度在37℃，加入PBS缓冲液，缓冲液与样品的比例应大于30:1，pH为7.4，20周后将样品从缓冲液中取出测定，具体结果如下：

实施例8 成骨活性试验

采用成骨细胞培养来测定椎间融合器材料的成骨活性，将样品锯成薄盘状，加入培养液后，将成骨细胞MG-63细胞株接种到培养液，3天换液一次，培养9天后检测。具体结果如下：

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims

1.一种椎间融合器，其特征在于，其横截面为四边形或六边形，侧壁开孔，上下表面均有尖齿，所述椎间融合器由以下重量百分比的材料制成：30％的聚-DL-乳酸，45％的聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物，18％的羟基磷灰石和7％的磷酸三钙，

其中，所述聚-DL-乳酸的粘均分子量为10万，所述聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物的粘均分子量为25万，并且在所述聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物中，L-乳酸和乙醇酸的摩尔比为3:1。

2.根据权利要求1所述的椎间融合器，其特征在于，所述羟基磷灰石选自表面改性的羟基磷灰石或表面未改性的羟基磷灰石。

3. 根据权利要求1所述的椎间融合器，其特征在于，所述磷酸三钙选自表面改性的或表面未改性的磷酸三钙。

4. 一种制备权利要求1所述椎间融合器的方法，该方法包括如下步骤：

(1) 将聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物溶于二氯甲烷中，搅拌溶解后，将羟基磷灰石和磷酸三钙加入上述溶液中，超声分散20分钟，

(2) 将聚-DL-乳酸溶于二氯甲烷中，与步骤(1)制得的溶液混合，超声分散均匀后再用过量无水乙醇得到沉淀物，真空干燥得白色粉末，

(3) 将步骤(2)制得的粉末在温度为200℃下通过注射机模具成型，加工制成所述椎间融合器。