CN103405399A - 一种丹皮酚结肠靶向纳米胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丹皮酚结肠靶向纳米胶囊的制备方法,包括:丹皮酚自微乳的制备、壳聚糖纳米胶囊的制备、肠溶双层胶囊的制备等三个步骤,本发明将这三部分有机结合在一起,既实现结肠定位的释药,又实现在结肠部位的缓慢释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹皮酚结肠靶向纳米胶囊的制备方法。
背景技术
现有的结肠炎药物制剂局限于一些固体的微丸等制剂,存在结肠定位不准确,易受个体因素影响,药物靶向性不明显,且生物利用度低的缺点。
90年代以来,一种新型靶向给药体系——结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注,在短短几年中,即形成了多种给药类型,并开发出了多种靶向性材料。这一给药体系的迅速发展主要是基于下列原因:①传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大,还存在专一性差、患者不易接受等问题。而结肠靶向给药直接将药物输送至患处,可提高药效或降低剂量,同时也可减小不良反应,方便患者使用。②口服蛋白多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。
口服结肠定位给药系统(oral colon.specific drug delivery system,OCDDS)是通过多种制剂技术使药物口服后,在胃及小肠内不释放,只有到达回盲部或结肠部位才定位释放的一种新型药物控释系统。利用结肠定位给药系统可将治疗结肠疾病的药物靶向输送至结肠,不仅降低了常规的口服或直肠给药的副作用,且能将药物输送至病灶处,减少给药剂量、提高疗效,从而提高患者的顺应性;同时结肠靶向给药可以避免药物在胃肠道上端被胃肠道酶所降解,提高了多肽、蛋白、疫苗类药物的口服给药生物利用度。
根据不同原理结肠靶向释药系统可分为以下5类:时间控制型、pH依赖型、综合时控型、pH依赖型、压力依赖型和酶触发型。酶触发型结肠靶向释药系统是利用大量细菌集中分布在结肠,并分泌独特的偶氮还原酶、糖普酶及糖昔酸酶等多种酶,可降解特殊键的特点制备的口服释药系统。酶触发型结肠靶向释药系统与其他结肠靶向释药系统相比,受饮食、疾病、个体差异等影响较小,具有特异性好、定位准确的优点,是一种较为理想的靶向释药系统。近年来天然多糖特别是可生物降解多糖,由于其具有良好的生物相容性,口服安全无毒,在口服结肠定位给药系统中有越来越广泛的应用。
时间控制型和pH依赖型给药后的定位性较差。现在最被看好的菌群触发型给药体系,存在的关键问题是如何提高高分子材料的疏水性和降低膨胀度问题。另外,如何使药物在细菌作用下尽快释放出来以及促进机体吸收也是研究的关键。
壳聚糖是一种氨基多糖,是由广泛存在于海洋生物的甲壳中甲壳质脱乙酰化的产物,近年来作为一种缓控释材料得到广泛应用。壳聚糖具有很好的生物相容性,其分子中的糖苷键亦能为结肠酶降解,故而也可作为结肠靶向材料。壳聚糖易溶于酸,而对碱性环境有较强的抵抗力。有人用戊二醛为交联剂制成交联壳聚糖,可减小其在酸中的溶解度。以肠溶衣包裹的壳聚糖含药小球可以保护药物安全通过胃和小肠,到达结肠后,随衣层溶解,壳聚糖被酶降解,药物随之释放出来。
根据某些高分子材料既可被结肠中特异性菌群/酶降解,同时具有成膜的特性,可将其作为药载胶囊的辅料,通过胶囊化技术制备成结肠靶向给药胶囊。胶囊作为一类常规的给药剂型,也是OCDDS制备的常用手段。OCDDS胶囊剂型常用的材料有偶氮类聚合物、多糖类化合物和纤维素衍生物,因此类材料具有吸水溶胀特性,可在其外层包裹肠溶衣,防止因亲水性过强而导致的药物提前释放。Wang等首次以NaCS和壳聚糖为材料,利用NaCS上带阴离子的磺酸基和壳聚糖上带阳离子的氨基之间的离子反应可形成聚合电解质的原理,制备了NaCS-壳聚糖组成的菌群/酶触发型结肠靶向给药胶囊,以5-ASA为模型药物,体外药物释放研究表明在4h的模拟结肠液中胶囊能够释放80%的药物,说明NaCS-壳聚糖聚合物具有良好的结肠特异性,是具有良好应用前景的结肠靶向给药系统的载体材料。
现有技术存在剂型单一,单纯的壳聚糖菌群触发型给药体系,存在的关键问题是如何提高疏水性和降低膨胀度。还有使药物在细菌作用下尽快释放出来以及促进机体吸收。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种丹皮酚结肠靶向纳米胶囊的制备方法,本发明利用丹皮酚的抗炎活性,制备了自微乳给药系统,并将该系统包载于壳聚糖/明胶纳米胶囊中,提高药物载药量。利用结肠定位肠胶囊,到达结肠部位,该纳米胶囊在肠道菌群作用下,壳聚糖和明胶降解,靶向自微乳会在肠道温度和蠕动下自动形成微乳,实现丹皮酚这一难溶性药物的自组装及靶向作用,实现多机制药物的结肠靶向吸收,实现结肠炎症的治疗作用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种丹皮酚结肠靶向纳米胶囊的制备方法,包括:
1)丹皮酚自微乳的制备
将10-50重量份的乳化剂与10-40重量份的助乳化剂混匀,加入10-40重量份的油相,混合30min,加入3-10重量份的丹皮酚,搅拌24h,形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即得丹皮酚自微乳,
其中,所述油相为长链或中链脂肪油;所述乳化剂为泊洛沙姆类、司盘类、吐温类、聚山梨酯-80、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的混合物;所述助乳化剂为聚乙二醇类、丙二醇、乙醇、正辛醇中的一种或几种的混合物;
2)壳聚糖纳米胶囊的制备
在1)制得的丹皮酚自微乳中滴加5-25体积份的壳聚糖溶液、5-25体积份的明胶溶液,搅拌均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至6-9,20-40℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入1-3ml的2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH值为4.0,得到壳聚糖纳米胶囊的悬浊液。
3)肠溶双层胶囊的制备
将2)制得的壳聚糖纳米胶囊灌装于大鼠专用结肠定位胶囊,用10%乙基纤维素溶液封口,置干燥器保存备用。
在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。
进一步,在1)中,所述长链或中链脂肪油为大豆油、花生油,菜籽油、麻油、辛/葵酸甘油三酯、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或几种的混合物,优选为油酸乙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或两种的混合物。
进一步,在1)中,所述泊洛沙姆类为泊洛沙姆188、泊洛沙姆237中的一种或两种的混合物。
进一步,在1)中,所述司盘类为司盘20、司盘40中的一种或两种的混合物。
进一步,在1)中,所述吐温类为吐温20、吐温60、吐温80中的一种或几种的混合物。
进一步,在1)中,所述乳化剂优选为卵磷脂、大豆磷脂中的一种或两种混合;
进一步,在1)中,所述聚乙二醇类为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物。
进一步,在1)中,所述助乳化剂优选为按体积比1:1混合的PEG400和丙二醇。
进一步,在2)中,所述壳聚糖溶液的浓度为25%,所述明胶溶液的浓度为20%
本发明的有益效果是:
与现有结肠给药剂型相比,本发明制备的丹皮酚结肠靶向纳米胶囊具有:
1.更高的难溶性药物的包载率和载药量;
2.药物得到双重保护,可以缓慢释放;
3.利用壳聚糖在肠道菌群作用下溶蚀,生物相容性好,不产生毒性降解产物;
4.可以有效的发挥控制药物释放并产生抗炎作用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的自微乳的透射电镜图;
图2为本发明实施例1制备的丹皮酚纳米胶囊累积释放曲线;
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1
油酸乙酯15g、卵磷脂15g,助乳化剂:PEG400和丙二醇(体积比1:1)20g,混合30min,加入3g丹皮酚搅拌24h,观察是否形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即可制得丹皮酚自微乳,如图1所示,透射电镜(TEM)证明为球形的纳米粒子,纳米粒径小于100nm。
向丹皮酚自微乳中滴加25%壳聚糖溶液10ml、20%明胶溶液10ml,搅拌至均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至7.0,35℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入2.5ml2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH的值为4.0,得到壳聚糖纳米胶囊的悬浊液。
将壳聚糖纳米胶囊灌装于所购大鼠专用结肠定位胶囊(10%乙基纤维素溶液封口)中,置干燥器保存备用。
实施例2
大豆油10g、泊洛沙姆18810g,助乳化剂:PEG600和丙二醇(体积比1:1)10g,混合30min,加入2g丹皮酚搅拌24h,观察是否形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即可制得丹皮酚自微乳。透射电镜(TEM)证明为球形的纳米粒子,纳米粒径小于100nm。
向丹皮酚自微乳中滴加25%壳聚糖溶液15ml、20%明胶溶液15ml,搅拌至均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至6.0,35℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入1.5ml2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH的值为4.0,得到纳米胶囊的悬浊液。
将壳聚糖纳米胶囊灌装于所购大鼠专用结肠定位胶囊(10%乙基纤维素溶液封口)中,置干燥器保存备用。
实施例3
花生油40g、司盘20和司盘40(质量比1:1)50g,助乳化剂:PEG400和丙二醇(体积比1:1)40g,混合30min,加入10g丹皮酚搅拌24h,观察是否形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即可制得丹皮酚自微乳。透射电镜(TEM)证明为球形的纳米粒子,纳米粒径小于100nm。
向丹皮酚自微乳中滴加25%壳聚糖溶液15ml、20%明胶溶液15ml,搅拌至均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至6.5,35℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入3ml2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH的值为4.0,得到纳米胶囊的悬浊液。
将壳聚糖纳米胶囊灌装于所购大鼠专用结肠定位胶囊(10%乙基纤维素溶液封口)中,置干燥器保存备用。
实施例4
菜籽油25g、吐温20和吐温60(质量比1:1)25g,助乳化剂:PEG200、PEG400和丙二醇(体积比1:1:1)30g,混合30min,加入6g丹皮酚搅拌24h,观察是否形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即可制得丹皮酚自微乳。透射电镜(TEM)证明为球形的纳米粒子,纳米粒径小于100nm。
向丹皮酚自微乳中滴加25%壳聚糖溶液15ml、20%明胶溶液15ml,搅拌至均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至6.5,35℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入2ml2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH的值为4.0,得到纳米胶囊的悬浊液。
将壳聚糖纳米胶囊灌装于所购大鼠专用结肠定位胶囊(10%乙基纤维素溶液封口)中,置干燥器保存备用。
实施例5
麻油20g、吐温60和吐温80(质量比1:1)20g,助乳化剂:PEG400和丙二醇(体积比1:1)25g,混合30min,加入4g丹皮酚搅拌24h,观察是否形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即可制得丹皮酚自微乳。透射电镜(TEM)证明为球形的纳米粒子,纳米粒径小于100nm。
向丹皮酚自微乳中滴加25%壳聚糖溶液15ml、20%明胶溶液15ml,搅拌至均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至7.0,35℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入1.5ml2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH的值为4.0,得到纳米胶囊的悬浊液。
将壳聚糖纳米胶囊灌装于所购大鼠专用结肠定位胶囊(10%乙基纤维素溶液封口)中,置干燥器保存备用。
实施例6
辛癸酸甘油酯15g、大豆磷脂15g,助乳化剂:PEG400和乙醇(体积比1:1)20g,混合30min,加入2g丹皮酚搅拌24h,观察是否形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即可制得丹皮酚自微乳。透射电镜(TEM)证明为球形的纳米粒子,纳米粒径小于100nm。
向丹皮酚自微乳中滴加25%壳聚糖溶液15ml、20%明胶溶液15ml,搅拌至均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至7.0,35℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入1.5ml2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH的值为4.0,得到纳米胶囊的悬浊液。
将壳聚糖纳米胶囊灌装于所购大鼠专用结肠定位胶囊(10%乙基纤维素溶液封口)中,置干燥器保存备用。
实施例7
辛/葵酸甘油三酯20g、十二烷基硫酸钠20g,助乳化剂:PEG400和正丁醇(体积比1:1)20g,混合30min,加入3g丹皮酚搅拌24h,观察是否形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即可制得丹皮酚自微乳。透射电镜(TEM)证明为球形的纳米粒子,纳米粒径小于100nm。
向丹皮酚自微乳中滴加25%壳聚糖溶液15ml、20%明胶溶液15ml,搅拌至均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至7.0,35℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入2.0ml2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH的值为4.0,得到纳米胶囊的悬浊液。
将壳聚糖纳米胶囊灌装于所购大鼠专用结肠定位胶囊(10%乙基纤维素溶液封口)中,置干燥器保存备用。
实验例1体外释放实验:在人工肠液中的溶出度
取实施例1新鲜制备的壳聚糖纳米胶囊4ml,置于盛有16m1人工肠液(1ml人工肠液含胰蛋白酶12.5mg)的50ml三角瓶中,于37+O5℃恒温水浴中搅拌,搅拌速度每分钟200r,分别于30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h、24h取样,用HPLC分析,上述实验体外累积释放速度在24h,释放90%以上,如图2所示。
实验例2药效学实验
取雄性Wista大鼠10只(200±20g),随机分为两组,一组5只,禁食12h,第一组以丹皮酚混悬液组(100mg/kg)为对照进行灌胃,第二组给予实施例1制备的丹皮酚纳米胶囊(100mg/kg)。分别在给药后10分钟,30分钟,1小时,2小时,4小时,8小时,12小时,16小时,24小时眼眶取血,3000r离心取上清液,乙腈沉淀蛋白,进样20uL,HPLC测定。采用Das2.0进行数据处理,
相对生物利用度=AUC纳米胶囊/AUC混悬液x100%=4365.62/489.2x100%=892%
结果表明,与丹皮酚混悬液相比,丹皮酚靶向纳米胶囊的相对生物利用度为892%;丹皮酚靶向纳米胶囊对溃疡性结肠炎的治疗效果较佳,明显优于混悬液组,证明丹皮酚靶向纳米胶囊具有一定的结肠靶向性,且时间也相对较长,具有缓释性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种丹皮酚结肠靶向纳米胶囊的制备方法,其特征在于,包括:
1)丹皮酚自微乳的制备
将10-50重量份的乳化剂与10-40重量份的助乳化剂混匀,加入10-40重量份的油相,混合30min,加入3-10重量份的丹皮酚,搅拌24h,形成均一、透明不分层的溶液,离心分离,即得丹皮酚自微乳,
其中,所述油相为长链或中链脂肪油;所述乳化剂为泊洛沙姆类、司盘类、吐温类、聚山梨酯-80、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的混合物;所述助乳化剂为聚乙二醇类、丙二醇、乙醇、正辛醇中的一种或几种的混合物;
2)壳聚糖纳米胶囊的制备
在1)制得的丹皮酚自微乳中滴加5-25体积份的壳聚糖溶液、5-25体积份的明胶溶液,搅拌均匀,以此溶液作为反应液.用10%的Na0H溶液调节该反应液的pH值至6-9,20-40℃反应12h,将反应液降温至4℃,加入1-3ml的2%戊二醛交联固化,再缓慢升温至40℃,加冰醋酸至pH值为4.0,得到壳聚糖纳米胶囊的悬浊液;
3)肠溶双层胶囊的制备
将2)制得的壳聚糖纳米胶囊灌装于大鼠专用结肠定位胶囊,用10%乙基纤维素溶液封口,置干燥器保存备用。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述长链或中链脂肪油为大豆油、花生油,菜籽油、麻油、辛/葵酸甘油三酯、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述长链或中链脂肪油为油酸乙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述泊洛沙姆类为泊洛沙姆188、泊洛沙姆237中的一种或两种的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述司盘类为司盘20、司盘40中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述吐温类为吐温20、吐温60、吐温80中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述乳化剂为卵磷脂、大豆磷脂中的一种或两种混合。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述聚乙二醇类为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,在1)中,所述助乳化剂为按体积比1:1混合的PEG400和丙二醇。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在2)中,所述壳聚糖溶液的浓度为25%,所述明胶溶液的浓度为20%。
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