CN103385991A - 兽用防己合剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了兽用防己合剂及其制备方法，配方中的缓释辅料可形成药物分子的生物溶蚀性骨架，药物经注射进入动物体内后，可减少药物的扩速度从而达到缓释目的，在保证药效的同时，可减少动物的给药次数；肉桂蒸馏后的药渣与茯苓、猪苓进行再次煎煮，可提高肉桂、茯苓和猪苓中有效成分的浸出量，防己进行单独提取，减少了生物碱总量的损失，提高了粉防己碱和防己诺林碱的得率，使得药物的药效更好。本发明制得的兽用防己合剂，与普通常规方法制得的防己合剂相比，动物服药次数减少，动物的应激反应减少，有效成分粉防己碱和防己诺林碱的含量较高，药效更好。

Description

兽用防己合剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种防己合剂，特别涉及一种兽用防己合剂及其制备方法。

背景技术

 肉鸡腹水综合征（ascites syndrome，AS）简称腹水症，又称肺动脉高压综合征（Pulmonary Hypertension Syndrome,PHS）、雏鸡水肿病、高海拔病、心衰综合症，是主要发生在快速生长期肉仔鸡的一种常见的代谢性疾病。以明显腹腔积水、肺瘀血水肿和心脏扩张肥大、衰竭为特征，对养鸡业造成严重的危害。

1996年《国际家禽》杂志社和英国Rosiin研究所（腹水症研究的世界性权威）合作调查表明，本病广泛分布于世界各地，腹水症的平均发病率为4.7%，死亡率达15%～30%，我国发病率平均4.5%，死淘率可高达20%，被认为是影响肉鸡养殖业的主要疾病之一，每年给世界养鸡业造成十亿美元左右的损失。尽管十多年来人们对肉鸡腹水综合征进行了大量的研究，但腹水症仍是困扰世界肉鸡业的一大难题。其防治措施主要是对鸡舍进行通风换气、防止垫料潮湿而产生氨气、适当限饲及药物治疗等，其中药物防治是控制该病的主要方法之一。

防己合剂由防己、黄芪、茯苓、肉桂、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、猪苓、川楝子、巴戟天等组成。方中肉桂、胡芦巴、巴戟天、补骨脂温补肾阳，蒸化水湿，为主药；川楝子善行后焦，协同防己、猪苓泽泻等利水药，导水湿外出，皆为辅药；黄芪补中益气，厚朴、茯苓健脾利水消肿，均为佐药。合而用之，共奏补肾健脾，利水除湿之功。适合肉鸡腹水症的主证。

因鸡发病后采食有所下降，患鸡不能及时足量摄入混饲的防己散。而且散剂的吸收也慢于合剂，从而影响到散剂的治疗效果。因此江西中成药业集团有限公司拟将中药防己散由散剂改成合剂用于腹水症的治疗。

一般制剂常需一日数次给药，以维持体内有效的血药浓度。若制成缓释制剂，能在较长的时间内维持一定的血药浓度，可以一日一次或数日一次给药，从而减少了给药次数，并减少了动物的应激反应，提高了药物疗效，同时给药次数的减少也可降低用药成本，因此缓释型兽药将是以后研究的一个重要方向。

发明内容

本发明在于提供兽用防己合剂及其制备方法，可在保证药效的同时，减少动物的给药次数和应激反应，提高药物的疗效；且有效成分粉防己碱和防己诺林碱的含量较高。

本发明是通过如下技术方案实现的：

兽用防己合剂及其制备方法，是由下列重量配比的原辅料组成的：

防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、       补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g，缓释辅料3-9g；

所述的缓释辅料中各组分的质量比为甲基纤维素：氯化钠：甘露醇=1：（2-4）：（1-3）；

本发明的制备工艺如下：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml。

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠与缓释辅料，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

所述的复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：（5-9）。

    甲基纤维素、氯化钠和甘露醇按照本发明的技术方案进行配比后，可形成药物分子的生物溶蚀性骨架，药物经注射进入动物体内后，可减少药物的扩速度从而达到缓释目的，在保证药效的同时，可减少动物的给药次数；肉桂蒸馏后的药渣与茯苓、猪苓进行再次煎煮，可提高肉桂、茯苓和猪苓中有效成分的浸出量，防己进行单独提取，减少了生物碱总量的损失，提高了粉防己碱和防己诺林碱的得率，使得药物的药效更好。

本发明制得的兽用防己合剂，与普通常规方法制得的防己合剂相比，动物服药次数减少，动物的应激反应减少，有效成分粉防己碱和防己诺林碱的含量较高，药效更好。

具体实施方式：

实施例1：兽用防己合剂及其制备方法，是由下列重量配比的原辅料组成的：

防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、       补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g，缓释辅料3g；

所述的缓释辅料中各组分的质量比为甲基纤维素：氯化钠：甘露醇=1：2：1；

本发明的制备工艺如下：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml。

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠与缓释辅料，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

所述的复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：5。

实施例2：兽用防己合剂及其制备方法，是由下列重量配比的原辅料组成的：

防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、       补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g，缓释辅料9g；

所述的缓释辅料中各组分的质量比为甲基纤维素：氯化钠：甘露醇=1：4：3；

本发明的制备工艺如下：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml。

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠与缓释辅料，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

所述的复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：9。

实施例3：兽用防己合剂及其制备方法，是由下列重量配比的原辅料组成的：

防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、       补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g，缓释辅料6g；

所述的缓释辅料中各组分的质量比为甲基纤维素：氯化钠：甘露醇=1：3：2；

本发明的制备工艺如下：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml。

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠与缓释辅料，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

所述的复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：7。

实施例4：兽用防己合剂及其制备方法，是由下列重量配比的原辅料组成的：

防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、       补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g，缓释辅料2g；

所述的缓释辅料中各组分的质量比为甲基纤维素：氯化钠：甘露醇=1：1：4；

本发明的制备工艺如下：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml。

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠与缓释辅料，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

所述的复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：10。

实施例5：兽用防己合剂及其制备方法，是由下列重量配比的原辅料组成的：

防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、       补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g；

本发明的制备工艺如下：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml。

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

所述的复合酸同实施例3。

实施例6：兽用防己合剂及其制备方法，其制备工艺如下：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml。

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠与缓释辅料，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

所述的复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：（5-9）。

其原辅料组成同实施例3。

试验例1：粉防己碱和防己诺林碱的含量照高效液相色谱法（《中国兽药典》2010年版附录35页）测定。

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.2％磷酸溶液（63∶37）（三乙胺调pH值至8.0）为流动相；检测波长为282nm。理论板数按防己诺林碱峰计算应不低于3000。

    对照品溶液的制备：精密称取粉防己碱对照品、防己诺林碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.05mg的混合溶液，摇匀，即得。

    供试品溶液的制备：分别精密量取实施例1-6制得的防己合剂1ml加水10ml置分液漏斗中，加2ml氨水混匀，用乙酸乙酯提取3次，每次10ml，合并乙酸乙酯提取液，于65℃水浴蒸干，残渣用含5%氨水的甲醇溶液溶解并定容于10ml量瓶中，摇匀，即得。

    测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得粉防己碱和防己诺林碱总含量，结果见表1。

本品含粉防己碱（C₃₈H₄₂N₂O₆）和防己诺林碱(C₃₇H₄₀N₂O₆)的总量不得少于0.70mg/ml。

表1   粉防己碱和防己诺林碱总含量情况

实施例1-3和实施例5对应的试验组采用的本发明技术方案中的制备工艺，其制得的防己合剂中粉防己碱和防己诺林碱总含量均高于实施例4（制备工艺的各项技术参数均在本发明技术方案的范围外）和实施例6（为采用本发明的制备工艺），其中以实施例3和实施例6对应的试验组效果最佳，说明本发明的制备工艺对防己合剂中粉防己碱和防己诺林碱总含量的提高具有显著的作用。

试验例2：1日龄AA肉鸡300只，购于南京汤泉鸡场。常规预防免疫。19日龄时随机选取280只分为 7组，每组40只。分别在饮水中添加食盐达使饮用水中食盐的质量分数为1％，连续6天；在添加食盐的第4天（有腹水出现的第2天，同时取腹水进行细菌培养，排除大肠杆菌等感染）开始给药，其中6组分别给予实施例1-6制得的防己合剂，给药量为每羽0.2mL防己合剂，实施例1-4和实施例6对应的试验组每天给药1次，连续3天；实施例5对应的试验组每天给药2次，连续5天；剩余1组为对照组，不给药，其他同试验组。每天观察各组鸡的临床症状，记录腹水症的发病数和死亡数，第16天统计治疗效果；结果见表2。

治疗效果判定标准：

痊愈，鸡只精神活泼、腹水症消失、饮食完全正常；

显效，鸡只存活、但有腹水症状、饮食未完全恢复正常；

无效，鸡只死亡、剖检有腹水病变。

有效率=（痊愈数+显效数）／40×100%

表2   治疗效果情况表

我们认为影响疗效的有配方和工艺两个方面的因素，即添加缓释辅料可维持药物的长效作用，提高疗效；同时采用本发明技术方案中的工艺可提高药物有效成分的含量，这对提高药效也是有一定的作用的。故实施例1-3对应试验组，每天仅需给药1次，其治疗效果优于其他的试验组和对照组（其中实施例1对应的试验组效果最佳）；实施例6采用了本发明所述的缓释辅料，但未采用本发明的生产工艺，每天给药1次也取得较好的疗效，仅次于实施例1-3对应的试验组；实施例5没有添加本发明所述的缓释辅料，但采用了本发明中的生产工艺，每天给药2次，但其疗效还是不如实施例1-3和实施例6对应的试验组。

Claims (8)

1.兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：是由下列原辅料组成的：防己、黄芪、茯苓、肉桂、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、猪苓、川楝子、巴戟天、苯甲酸钠，缓释辅料。

2.兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：包括下述重量配比的原辅料：防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g，缓释辅料3-9g。

3.如权利要求2所述的兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：包括下述重量配比的原辅料：防己25g、黄芪30g、茯苓25g、肉桂30g、葫芦巴20g、厚朴15g、补骨脂30g、泽泻45g、猪苓25g、川楝子25g、巴戟天25g、苯甲酸钠1g，缓释辅料6g。

4.如权利要求2或3所述的兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：缓释辅料中各组分的质量比为甲基纤维素：氯化钠：甘露醇=1：（2-4）：（1-3）。

5.如权利要求4所述的兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：缓释辅料中各组分的质量比为甲基纤维素：氯化钠：甘露醇=1：3：2。

6.如权利要求1或2或3所述的兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：制备方法为：

1）肉桂提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与茯苓、猪苓加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至150ml；

2）将防己粉碎后用体积分数为70%的乙醇回流提取2次，合并提取液，回收乙醇，再加入复合酸15ml，静置24小时，过滤，除去沉淀，滤液用氨水调节pH至9，放置24小时，过滤，沉淀干燥后得到防己提取物，备用；

3）黄芪、葫芦巴、厚朴、补骨脂、泽泻、川楝子和巴戟天七味药材，用体积分数为70%的乙醇作溶媒，浸泡12小时后进行渗漉，收集渗漉液，渗漉液回收乙醇后与步骤1）得到的浓缩药液合并，加入肉桂挥发油、防己提取物、苯甲酸钠与缓释辅料，加水至295ml，静置，滤过，调整总量至295ml，分装，灭菌，即得。

7.如权利要求6所述的兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：（5-9）。

8.如权利要求7所述的兽用防己合剂及其制备方法，其特征在于：复合酸由质量分数为0.4%的硫酸水溶液和质量分数为1.2%的盐酸组成，其中0.4%硫酸与1.2%的盐酸的体积比为1：7。