CN103376228A - 一种检测或辅助检测放射性肺纤维化的试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种检测或辅助检测放射性肺纤维化的试剂盒。本发明提供一种检测或辅助检测放射性肺纤维化的试剂盒，包括用于检测纤维细胞的数量的装置和用于检测纤维细胞的数量的试剂。本发明的实验证明，本发明提供的试剂盒，可以通过检测纤维细胞的数量、CCL2/MCP-1和CCL3/MIP-1α的含量来检测小鼠是否为放射性肺纤维化，其检测方法简单，可用来检测或辅助检测待测样本是否为放射性肺纤维化，为放射性肺纤维化的诊断提供了新的检测标准，为该疾病的机制及防治提供新的线索。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种检测或辅助检测放射性肺纤维化的试剂盒。
背景技术
肺纤维化是一种以弥漫性肺炎和肺泡结构紊乱并导致肺间质纤维化为特征的疾病。放射性肺纤维化(Radiation pulmonary fibrosis，RPF)是临床胸部肿瘤放疗、骨髓移植预处理及急性放射病最常见的并发症之一，已成为目前放射医学研究的热点之一。传统观点认为，肺部受照后，原位的成纤维细胞增殖和肺泡上皮细胞转化为间质细胞是纤维化形成的关键。然而对于博莱霉素、病毒等诱导的肺纤维化的研究发现，一种来源于骨髓、游走于外周血、具有分化能力的细胞——纤维细胞(Fibrocytes，也可以称为纤维干细胞)对受损肺组织的过度修复是上述肺纤维化发病的重要机制之一。电离辐射属于物理损伤，在引起肺纤维化过程中与化学及生物因素的作用具有较大差异。
纤维细胞是一种游走于外周血的骨髓来源的干细胞，在多种类型的纤维化中起重要作用，该细胞表达多种趋化因子受体，分泌细胞外基质蛋白，可分化为成纤维细胞、肌成纤维细胞、脂细胞等其他间质细胞。I型胶原(collagen I，Col I)、CD34及CD45等是纤维细胞的特征性标志物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种检测或辅助检测放射性肺纤维化的试剂盒。
本发明提供的试剂盒，包括用于检测纤维细胞的数量的装置和用于检测纤维细胞的数量的试剂。
上述试剂盒还包括用于检测趋化因子含量的试剂盒和用于检测趋化因子含量的装置；
所述趋化因子具体为单核细胞趋化蛋白-1(CCL2/MCP-1)和/或巨噬细胞炎性蛋白-1α(CCL3/MIP-1α)。
上述试剂盒中，所述用于检测纤维细胞的数量的装置为流式细胞仪；
所述用于检测纤维细胞的数量的试剂为如下1)-3)中任一一种：
1)荧光标记物1标记的抗CD45抗体、荧光标记物2标记的抗I型胶原蛋白抗体和IV型胶原酶；
2)荧光标记物1标记的抗CD45抗体、抗I型胶原蛋白(collagen I，Col I)抗体和荧光标记物2标记的抗I型胶原蛋白抗体的二抗和IV型胶原酶；
3)荧光标记物1标记的抗CD45抗体、抗I型胶原蛋白抗体、荧光标记物2标记的抗CD45抗体的二抗和IV型胶原酶。
所述用于检测趋化因子含量的试剂盒为细胞因子检测试剂盒；所述用于检测趋化因子含量的试剂盒具体为小鼠细胞因子液相悬浮芯片检测试剂盒；
所述用于检测趋化因子含量的装置为液相悬浮芯片仪。
IV型胶原酶的酶量为200U/mg，酶活定义为在37℃，Ph7.5条件下作用于天然胶原蛋白，以每小时从胶原蛋白中释放的多肽相当于茚三酮显色1微摩尔亮氨酸量为一个活性单位(U)。
所述用于检测趋化因子含量的装置为液相悬浮芯片仪。
上述试剂盒中，所述荧光标记物1和所述荧光标记物2为不同的荧光标记物；
所述荧光标记物1或所述荧光标记物2具体均为APC和FITC中的任意一种，且二者不同。
上述试剂盒中，所述抗CD45抗体为抗小鼠CD45抗体；
所述抗I型胶原蛋白抗体为抗小鼠I型胶原蛋白抗体。
上述试剂盒中，所述用于检测纤维细胞的数量的试剂为APC标记抗小鼠CD45抗体、抗小鼠I型胶原蛋白抗体、FITC标记抗抗小鼠I型胶原蛋白抗体的二抗和IV型胶原酶。
上述试剂盒中，所述APC标记抗小鼠CD45抗体为APC标记大鼠抗小鼠CD45抗体；
所述抗小鼠I型胶原蛋白抗体为兔抗小鼠I型胶原蛋白抗体；
所述FITC标记抗小鼠I型胶原蛋白抗体为FITC标记兔抗小鼠I型胶原蛋白抗体的二抗。
上述的试剂盒在制备检测或辅助检测放射性肺纤维化的产品中的应用也是本发明保护的范围。
本发明的实验证明，本发明提供的试剂盒，可以通过检测纤维细胞的数量、CCL2/MCP-1和CCL3/MIP-1α的含量来检测小鼠是否为放射性肺纤维化，其检测方法简单，可用来检测或辅助检测待测样本是否为放射性肺纤维化，为放射性肺纤维化的诊断提供了新的检测标准，为该疾病的机制及防治提供新的线索。
附图说明
图1为小鼠胸部照射后肺HE染色(400)
图2为小鼠胸部照射后肺三色染色(400)
图3为小鼠胸部照射后肺实质中纤维细胞改变
图4为小鼠胸部照射后肺灌洗液中趋化因子改变
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的部分材料、试剂如下：APC标记大鼠抗小鼠CD45抗体购自美国BD公司(产品目录号559864)，兔抗小鼠Col I抗体购自美国Millipore公司(产品目录号AB765P)，FITC标记抗兔二抗(FITC标记兔抗小鼠Col I抗体的二抗)购自美国Melocular probe公司(产品目录号A10526)，小鼠细胞因子液体悬浮芯片检测试剂盒购自美国Invitrogen公司(产品目录号LMC0006)、IV型胶原酶购自美国Invitrogen公司(产品目录号17104-019)，细胞固定/穿膜试剂盒购自美国ebioscience公司(产品目录号00-5521)。
下述实施例中涉及定量的，实验均重复三次结果取平均值。
下述实施例中统计学处理根据数据分布特点，以中位数上下四分位数表示，采用SPSS 10.0统计软件进行分析，两组间比较采用秩和检验分析方法，P＜0.05为差异有统计学意义。
实施例1、检测放射性肺纤维化的试剂盒的构建及在检测小鼠放射性肺纤维化模型中的应用
一、小鼠放射性肺纤维化模型的构建
1、小鼠放射性肺纤维化模型的构建
清洁级健康雄性C57BL/6小鼠140只，体重20±2g，购于军事医学科学院实验动物中心。随机分为对照组及照射组，每组70只。照射前饲养3d无异常。
将照射组小鼠照前2h禁食不禁水，戊巴比妥钠麻醉，采用60Coγ射线进行全胸照射，照射野面积为3cm×1.5cm，其他部位采用10cm厚的铅砖屏蔽，照射距离为3m，照射剂量为25Gy(单次)。照后自然苏醒，自由摄食摄水；
对照组小鼠除了不进行照射外，其他培养条件与照射组小鼠相同。
2、小鼠放射性肺纤维化模型的验证
下述实验的时间均按照照射后第几天统计。
1)、观察一般表型
在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月检测照射组和对照组的小鼠体重，结果为照射组的小鼠胸部照射后14d起体重下降，明显低于未照射对照组小鼠。
具体如下：照射组的小鼠在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的体重分别为18.4±1.69、19.78±1.60、20.94±1.94、22.65±1.89、24.51±1.35、27.98±1.70、28.22±1.95(g)；
对照组小鼠在未照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的体重分别为18.4±1.36、20.25±1.54、22.49±1.27、24.05±1.33、27.89±1.41、32.99±1.74、35.03±2.15(g)；
在照射后第1月观察，照射组的小鼠背部胸段照射野被毛变白，出现脱毛、皮肤糜烂等放射性肺纤维化典型现象，对照组正常。
2)病理观察
在照射后第1月、3月、6月将照射组和对照组的小鼠活杀后迅速取出肺脏，生理盐水(0.9％(质量百分含量)的氯化钠水溶液，购自石家庄四药有限公司)漂洗后，4％中性甲醛溶液固定，常规病理切片，进行HE染色和Masson三色染色。
照后第1月、3月、6月肺组织病理HE染色结果如图1所示，箭头指示为支气管上皮细胞脱落，与对照组相比，照射组小鼠肺组织出现支气管上皮细胞脱落，肺泡上皮腺瘤样增生，局部肺膜增厚，血管周围慢性炎等病理改变。
Masson三色染色如图2所示，照后1月，血管周围胶原纤维轻度增生，照后3月肺泡隔胶原纤维增生，照后6m胶原纤维增生进一步加剧。上述结果证明照射组小鼠为得到的小鼠放射性肺纤维化模型，其表型和病理鉴定与文献报道相一致(杜雪梅，柳晓兰，崔玉芳，王利红，毛春明，毛建平，张莹，杨红，谷庆阳，宋良文，杨晓，孙启鸿.放射性肺损伤小鼠动物模型的建立及其病变规律.中国体视学与图像分析.2003，8(4)：203-206.)。
而对照组小鼠为对照模型。
二、检测放射性肺纤维化的试剂盒在检测小鼠放射性肺纤维化模型中的应用
1、检测放射性肺纤维化的试剂盒的构建
试剂盒包括用于检测纤维细胞的数量的装置及试剂、用于检测CCL2/MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)因子含量和CCL3/MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白-1α)因子含量的试剂盒和装置；
上述用于检测纤维细胞的数量的装置为流式细胞仪，用于检测纤维细胞的数量的试剂为APC标记大鼠抗小鼠CD45抗体、兔抗小鼠Col I抗体、FITC标记兔抗小鼠Col I抗体的二抗、IV型胶原酶；
上述用于检测CCL2/MCP-1因子含量和CCL3/MIP-1α因子含量的试剂盒为小鼠细胞因子液相悬浮芯片检测试剂盒；
上述用于检测CCL2/MCP-1因子含量和CCL3/MIP-1α因子含量的装置为液相悬浮芯片仪。
2、检测放射性肺纤维化的试剂盒在检测小鼠放射性肺纤维化模型中的应用
1)纤维细胞数量的检测
在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月将小鼠放射性肺纤维化模型和对照模型活杀后迅速取出肺脏，剪碎后采用2％(质量百分含量)IV型胶原酶37℃消化4h成单个细胞，细胞计数，APC标记大鼠抗小鼠CD45抗体标记后，采用细胞固定/穿膜试剂盒对细胞打孔，兔抗小鼠Col I抗体结合，FITC标记抗兔二抗标记，流式细胞仪检测肺实质中纤维细胞数量。每种模型小鼠为5只，每只动物检测100000个肺消化细胞，实验重复三次，结果取平均值。
结果如图3所示，A：纤维细胞占CD45+细胞比例，B：CD45+占肺消化细胞比例，C：纤维细胞占肺消化细胞比例，D：纤维细胞数量；*：p＜0.05vs control，
小鼠放射性肺纤维化模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的纤维细胞占CD45+细胞比例分别为1.62％(1.38％，1.86％)、2.37％(2.16％，2.49％)、2.54％(2.53％，2.76％)、2.41％(2.34％，2.78％)、2.01％(1.98％，2.11％)、1.76％(1.61％，1.82％)、1.85％(1.74％，1.88％)；
对照模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的纤维细胞占CD45+细胞比例分别为2.37％(2.07％，2.59％)、2.22％(2.19％，2.56％)、1.91％(1.86％，1.99％)、2.05％(1.90％，2.05％)、1.95％(1.83％，1.97％)、2.27％(2.21％，2.47％)、2.38％(2.34％，2.50％)；
小鼠放射性肺纤维化模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的CD45+占肺消化细胞比例分别为17.40％(16.20％，18.10％)、8.53％(8.29％，11.71％)、14.69％(12.87％，16.50％)、14.69％(12.87％，16.50％)、14.00％(13.45％，14.82％)、25.95％(25.23％，26.63％)、28.60％(28.20％，29.60％)、41.73％(41.03％，42.23％)；
对照模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的CD45+占肺消化细胞比例分别为19.50％(18.90％，26.10％)、22.06％(17.94％，29.06％)、23.43％(22.19％，25.78％)、16.82％(22.68％，28.05％)、29.10％(28.80％，29.70％)、27.75％(26.23％，29.30％)、26.08％(25.47％，26.87％)；
小鼠放射性肺纤维化模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的纤维细胞占肺消化细胞比例分别为0.17％(0.17％，0.18％)、0.14％(0.12％，0.15％)、0.24％(0.19％，0.28％)、0.25％(0.20％，0.32％)、0.27％(0.21％，0.34％)、0.24％(0.23％，0.25％)、0.54％(0.49％，0.61％)；
对照模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的纤维细胞占肺消化细胞比例分别为0.26％(0.21％，0.29％)、0.28％(0.26％，0.38％)、0.26％(0.18％，0.32％)、0.24％(0.21％，0.31％)、0.26％(0.25％，0.34％)、0.29％(0.26％，0.30％)、0.37％(0.32％，0.39％)；
小鼠放射性肺纤维化模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的纤维细胞数量分别为1.25×105(1.11×105，1.28×105)、1.19×105(0.99×105，1.97×105)、1.08×105(0.88×105，1.39×105)、2.41×105(1.98×105，2.47×105)、2.14×105(2.05×105，2.34×105)、2.04×105(1.97×105.2.16×105)、2.29×105(2.12×105，2.41×105)；
对照模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的纤维细胞数量分别为1.11×105(0.99×105，1.14×105)、1.35×105(0.88×105，1.84×105)、1.15×105(0.91×105，1.43×105)、1.32×105(1.10×105，1.36×105)、1.13×105(1.01×105，1.36×105)、1.55×105(1.18×105，1.63×105)、1.68×105(1.44×105，1.73×105)；
可以看出，小鼠放射性肺纤维化模型在照射后7d和14d，纤维细胞占CD45+细胞的比例升高(p＜0.05)，1月恢复，3月及6月低于对照模型(见图3A)；而小鼠放射性肺纤维化模型CD45+细胞占肺消化细胞的比例3d起下降(p＜0.05)，1月与3月时与对照模型无明显差异，6月时升高(p＜0.05)(见图3B)；小鼠放射性肺纤维化模型的纤维细胞占肺消化细胞比例在照后1d时下降(p＜0.05)，3d至3月与对照模型差别较小，而6m时上升(p＜0.05)(见图3C)；与对照模型比较，小鼠放射性肺纤维化模型肺内纤维细胞总数在照后1d至7d与未照射组差别不大，照后14d起明显增加(p＜0.05)(见图3D)。
上述结果表明，与对照模型比较，小鼠放射性肺纤维化模型肺内纤维细胞总数在照后14d起明显增加，一直持续到实验结束(6个月)，其变化规律与肺组织病理改变极为一致，因此，检测纤维细胞的数量可以用来检测待测样本是否为放射性肺纤维化。
结合纤维细胞参与其他多种肺纤维化的文献报道，认为纤维细胞参与了肺纤维化的过程，其大量进入肺实质是放射性肺纤维化形成的重要机制之一。
2)、细胞因子检测
实验中由于肺实质需要消化后检测纤维细胞，无法测定其中细胞因子浓度，因此对肺灌洗液中的细胞因子进行了检测，具体如下：
在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月将小鼠放射性肺纤维化模型和对照模型小鼠活杀后快速去除肺脏，采用生理盐水(0.9％(质量百分含量)的氯化钠水溶液)进行肺泡灌洗，总体积为1ml，肺泡灌洗液在4℃条件下300g离心10min后收集上清液，用小鼠细胞因子液相悬浮芯片检测试剂盒标记)后，液相悬浮芯片仪检测。
结果如图4所示，A为CCL2/MCP-1，B为CCL3/MIP-1α，*：p＜0.05vs control；
小鼠放射性肺纤维化模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的CCL2/MCP-1因子的含量(单位pg/ml)为34.81(34.11，34.88)、33.15(32.59，33.71)、31.45(31.45，31.88)、34.26(33.43，37.43)、34.26(33.43，34.54)、35.90(35.36，36.43)、32.59(31.88，33.29)；
对照模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的CCL2/MCP-1因子的CCL2/MCP-1因子的含量(单位pg/ml)为32.87(32.45，33.29)、34.26(33.99，35.08)、32.31(32.02，32.59)、31.45(31.16，31.45)、33.01(32.80，33.22)、32.59(32.31，32.87)、33.70(32.45，36.88)；
小鼠放射性肺纤维化模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的CCL3/MIP-1α因子的含量(单位pg/ml)为152.67(147.10，158.12)、153.67(145.49，158.61)、133.39(127.19，143.53)、129.27(129.27，131.33)、165.51(159.59，171.42)、161.63(151.60，163.61)116.75(108.19，127.13)；
对照模型在照射后第1天、3天、7天、14天、1月、3月、6月的CCL3/MIP-1α因子的CCL2/MCP-1因子的含量(单位pg/ml)为133.40(130.29，134.94)、152.67(144.56，157.16)、135.45(130.29，139.03)、120.95(120.95，124.08)、137.50(135.45，139.54)、130.29(127.71，132.87)、123.04(118.84，132.27)；
上述结果表明，与对照模型比较，小鼠放射性肺纤维化模型肺灌洗液中2种重要趋化因子CCL2/MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)和CCL3/MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白-1α)在照射后14d起明显增加，两者均出现增高(p＜0.05)。
因此，检测CCL2/MCP-1和CCL3/MIP-1α的含量可以用来检测待测样本是否为放射性肺纤维化。
检测成纤维细胞的数量、CCL2/MCP-1和CCL3/MIP-1α的含量，可以用来检测待测样本是否为放射性肺纤维化，若待测样本中纤维细胞的数量增加、CCL2/MCP-1含量增加和/或CCL3/MIP-1α含量增加，则待测样本为或候选为放射性肺纤维化；反之，则待测样本不为或候选不为放射性肺纤维化。
纤维细胞研究中发现，肺泡灌洗液中趋化因子CCL2/MCP-1及CCL3/MIP-1α在照射后14d起出现增高的趋势，变化规律与纤维细胞较为一致。而纤维细胞表面有CCR2(CCL2/MCP-1受体)及CCR1(CCL3/MIP-1α受体)表达，提示这两种趋化因子可能是肺受照后诱导纤维细胞向肺中聚集的重要调节因素，其具体意义仍需进一步探讨。
Claims (8)
1.一种检测或辅助检测放射性肺纤维化的试剂盒，包括用于检测纤维细胞的数量的装置和用于检测纤维细胞的数量的试剂。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒还包括用于检测趋化因子含量的试剂盒和用于检测趋化因子含量的装置；
所述趋化因子具体为单核细胞趋化蛋白-1和/或巨噬细胞炎性蛋白-1α。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒，其特征在于：所述用于检测纤维细胞的数量的装置为流式细胞仪；
所述用于检测纤维细胞的数量的试剂为如下1)-3)中任一一种：
1)荧光标记物1标记的抗CD45抗体、荧光标记物2标记的抗I型胶原蛋白抗体和IV型胶原酶；
2)荧光标记物1标记的抗CD45抗体、抗I型胶原蛋白抗体和荧光标记物2标记的抗I型胶原蛋白抗体的二抗和IV型胶原酶；
3)荧光标记物1标记的抗CD45抗体、抗I型胶原蛋白抗体、荧光标记物2标记的抗CD45抗体的二抗和IV型胶原酶。
所述用于检测趋化因子含量的试剂盒为细胞因子检测试剂盒；
所述用于检测趋化因子含量的装置为液相悬浮芯片仪。
4.根据权利要求1-3中任一所述的试剂盒，其特征在于：
所述荧光标记物1和所述荧光标记物2为不同的荧光标记物；
所述荧光标记物1或所述荧光标记物2具体均为APC和FITC中的任意一种，且二者不同。
5.根据权利要求1-4中任一所述的试剂盒，其特征在于：
所述抗CD45抗体为抗小鼠CD45抗体；
所述抗I型胶原蛋白抗体为抗小鼠I型胶原蛋白抗体。
6.根据权利要求1-5中任一所述的试剂盒，其特征在于：
所述用于检测纤维细胞的数量的试剂为APC标记抗小鼠CD45抗体、抗小鼠I型胶原蛋白抗体、FITC标记抗抗小鼠I型胶原蛋白抗体的二抗和IV型胶原酶。
7.根据权利要求1-6中任一所述的试剂盒，其特征在于：
所述APC标记抗小鼠CD45抗体为APC标记大鼠抗小鼠CD45抗体；
所述抗小鼠I型胶原蛋白抗体为兔抗小鼠I型胶原蛋白抗体；
所述FITC标记抗小鼠I型胶原蛋白抗体为FITC标记兔抗小鼠I型胶原蛋白抗体的二抗。
8.权利要求1-7中任一所述的试剂盒在制备检测或辅助检测放射性肺纤维化的产品中的应用。
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Also Published As
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| CN103376228B (zh) | 2016-02-17 |
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