CN103356174B - 一种高速双光子显微成像与电生理同步记录的装置 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生命科学仪器领域，公布了一种高速双光子显微成像与电生理信号同步记录的装置。本发明公布的仪器装置采用12kHz工作频率的谐振振镜作为图像水平线扫描器件，将电生理模拟信号通过图像采集装置进行模数转换，在记录原始图像数据的同时对多幅图像进行连续动态平滑处理并实时显示。本发明的有益效果是解决了三个困扰生命科学研究者的难题：其一，双光子显微镜的扫描成像速度较慢，无法捕捉活体动物中发生的快速变化的生理信号；其二，双光子成像与电生理记录不同步，数据很难直接对比；其三，操作者不能及时地观看到比人眼反映速度变化更快的生物信号。本发明成果的公布对活体动物动态微观生理信号的科学研究具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医学成像领域，涉及一种高速双光子显微成像与电生理记录同步记录的装置，能在活体动物组织中，以亚微米级的空间分辨率和毫秒级的时间分辨率进行显微成像和电生理同步记录，主要应用于生物医学基础研究领域尤其是脑科学研究，适合在活体动物中实时观测散布在多个微小空间内的快速变化的生理信号。
背景技术
现代生命科学的一个最重要的基本特征就是从分子和细胞层面出发来探索生命运动现象的机理和规律。但是人们逐渐发现，很多在分离的分子和细胞当中发现的现象和规律并不适用于整个生物体。一个典型的例子是：美国国立癌症研究所(NCI)对2304种化合物进行抗肿瘤活性筛选，结果表明：在离体细胞水平56%的化合物有抗肿瘤活性，而活体动物仅4%。因此对活生物体直接进行在体观测分子与细胞功能信号是生物医学研究必不可少的途径。
双光子激光扫描显微术(Two-PhotonLaserScanningMicroscopy，常见以"Multi-photon"代称"Two-photon"）是一项新兴的仪器技术。双光子显微成像的基础物理学原理是19世纪30年代由MariaGoeppert-Meyer提出的双光子吸收效应。双光子显微术相比传统的共聚焦显微术和常规明场显微术而言，最明显的优势是它在不透明的生物组织中的穿透深度更深，因此最适合在活体生物组织中进行显微观察，广泛地被生物医学科研人员使用，著名学术期刊数据库ISIWebofScience的统计结果显示，截至二零一三年五月，全球范围内运用双光子激光扫描显微仪器取得的研究成果发表论文已超过一万七千篇。
但是，在生物体内的不同器官里，快速变化的功能信号（时间尺度在毫秒至秒量级）常常会发生位于不同部位的微小空间里，调节着如神经突触传递、心肌收缩等重要生理功能。为了揭示这些信号的时空分布、发生机理及其影响的细胞信号通路等，必须要在高空间分辨率前提下同时提高成像系统的时间采样速度。有很多快速变化的功能信号在使用现有常规成像速度（512x512像素,每秒1-4幅）的双光子显微镜中是很难被准确解析出来的，例如感官刺激在神经元树突棘上引发的突触传递钙离子信号(发生空间范围1-2微米，发生位点间隔1-200微米，上升时间2~10毫秒，半衰时间约300毫秒)。在此之上，由于活体动物中存在着呼吸，心脏的跳动，血液的流动等各种各样的振动来源，采集高分辨率图像时视场的抖动会严重影响成像的质量，降低图像的分辨率和减少可以从中提取出来的动态功能信号的信息。
细胞活动往往伴随着生物电流电压的变化，例如神经元的动作电位发放和突触传递过程。测量细胞膜内外电位的技术，即电生理测量，是一项已有近百年历史的技术。与同样具有长远历史的光学显微成像相比，电生理测量的优点是时间分辨能力非常高，缺点是几乎没有空间分辨能力。因此，将电生理测量与显微成像有机结合是生物研究急需的新技术。
然而，由于电生理测量装置与双光子显微镜在结构和原理上存在的巨大差异，这两种装置很难进行完全同步的记录。使用者必须通过外部触发的方式使两台分离的仪器同时开始进行记录，其操作过程复杂，因采样时钟不一致产生了时间误差。使用者无法同时观看双光子显微图像和电生理记录数据，无法及时判断所观测的生物信号是否满足实验要求。
发明内容
本发明公布了一种高速双光子显微成像与电生理信号同步记录的装置，解决了长期以来双光子显微镜成像速度慢、以及难于与其它生理测量仪器同步记录的问题。其特征有四点：其一，采用不低于12kHz工作频率的谐振扫描振镜（resonantscanner）作为双光子显微镜的图像水平线扫描器件，可每秒扫描24000条线或更多。若每幅图像由1200条线组成，则该装置可实现每秒20幅的图像采集或更多；若每幅图像由600条线组成，则该装置可实现每秒40幅的图像采集或更多；若每幅图像由48条线组成，则该装置可实现每秒500幅的图像采集或更多。其二，将电生理信号放大器输出的模拟信号通过双光子显微镜图像采集装置进行模数转换，保证每一个电生理记录点的时间都严格对应一条图像扫描线的起始点，并且，最多至16个通道的生理记录仪信号也按照此方式进行模数转换并由计算机记录和显示。其三，对于超过人眼反映速度（约每秒10幅）的图像刷新率，在严格记录原始图像数据的同时对多幅图像进行连续动态平滑处理并实时显示。其四，双光子图像和电生理记录的数字化记录在同一台计算机上进行，并在同一个显示屏内进行实时显示。
本发明整套装置由以下部件组成：飞秒红外激光光源1、泡克耳斯盒光强调制器2、激光扩束器3、第一反射镜4、第二反射镜5、遥控机械快门6、第三反射镜7、谐振扫描振镜8、常规扫描振镜9、扫描器聚焦透镜10、第四反射镜11、显微镜筒透镜12、红外/可见光双色镜盒13、显微镜物镜14、红外光阻挡滤镜15、双通道光探测器16、细胞测量微电极17、电生理信号放大器18、扫描控制与图像与采集器19、图像与数据处理计算机20、图像与数据显示器21。
本发明的有益效果是解决了三个困扰生命科学研究者的难题：其一，双光子显微镜的扫描成像速度较慢，无法捕捉活体动物中发生的快速变化的生理信号；其二，双光子成像与电生理记录不同步，数据很难直接对比，操作者不能同时看到双光子显微图像和电生理记录曲线，无法及时判断生物信号的状态；其三，操作者即使可以通过减少图像分辨率的方法来提高双光子显微镜的成像速度，仍然不能及时地观看到比人眼反映速度变化更快的生物信号。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步具体说明。
图1是本发明专利的系统结构图。
图2是使用本发明具体实现装置进行对活体小鼠脑皮层神经元的树突棘结构进行钙离子双光子成像和对同一神经元的细胞体进行电生理记录时的显示屏实时截图。图中标出了双光子图像、图像中感兴趣区域内信号的动态变化分析、以及电生理记录的显示位置。
具体实施方式
如图1所示，由飞秒红外激光光源1发出中央波长在800nm、重复频率在1GHz、平均功率在2W的红外脉冲激光，激光依次通过与激光器放置在同一水平台面的泡克耳斯盒光强调制器2和扩束器3，经过第一反射镜4、被反射至垂直向上，再经过第二反射镜5被反射至水平面，通过遥控机械快门6和第三反射镜7之后射入由谐振扫描振镜8和常规扫描振镜9组成的扫描镜组，之后通过扫描器聚焦透镜10，被第四反射镜11反射至垂直向下，进入显微镜机身，通过显微镜筒透镜12和红外/可见光双色镜盒13到达显微镜物镜14，将扫描斑聚焦于生物样本上。双光子激发的荧光向上由物镜14返回，在红外/可见光双色镜盒13处被反射至水平侧面，通过红外光阻挡滤镜15进入双通道光探测器16。同时，插入细胞的测量微电极17的信号进入电生理信号放大器18。光探测器16和电生理信号放大器18的输出信号同时进入扫描控制与图像与采集器19。另外，泡克耳斯盒光强调制器2、遥控机械快门6、谐振扫描振镜8和常规扫描振镜9也由扫描控制与图像与采集器19统一控制。最后，扫描控制与图像与采集器19连接至计算机20和图像与数据显示器21。图1中虚线矩形表示其范围内所含的元件在实际布置时处于相同的外部保护壳内。
谐振扫描振镜8在启动工作即进入谐振状态，激光光束的水平偏转角随时间变化的关系为正弦函数。以12kHz工作频率的谐振扫描振镜为例，光束偏转角每83.33μs循环一整周期，相当于往复扫描了2条线。扫描控制与图像与采集器19内部的逻辑电路在每条线的起始时间点、即光束偏转角在绝对值最大时，将电生理放大器传入的模拟信号转换为数字信号并传输给计算机20。同时，负责激光垂直偏转的常规扫描振镜的按照锯齿波运行，锯齿波的循环周期是谐振扫描振镜循环周期的严格整数倍，例如60倍。这样，在5ms的时间内，激光光束在水平方向扫过了120条线，由于垂直方向的偏转角是线性增加的，这120条线沿着垂直方向均匀的分布在了一个矩形面内，形成了完成的扫描面，并且如此重新往复。与此同时，扫描控制与图像与采集器19对光探测器16的输出信号进行模数转换并传输给计算机20，由计算机重新构成每幅具有120条线、每条线300像素的图像，以及与该幅图像同步采集的120个电生理记录数据点，由扫描控制与图像与采集器19对电生理信号放大器18所进行每个记录数据点的时间都严格对应双光子图像的一条水平线的起始时间，误差在20ns以内。图像的采集率为每秒200幅，电生理记录的采样率为24kHz。
以上所述的电生理记录不仅限于传统定义下的、使用微电极测量细胞膜电位的电生理记录，还包括任何可以将生物生理信号直接转化为电信号的测量装置，这些测量装置都可以按照上述实施方案与高速双光子成像进行严格时间同步的模数转换和数据记录。
按照以上所述的实施方案，可以连续以每秒200幅的速度进行双光子图像采集。在向硬盘实时写入全部图像和电生理记录数据的同时，将图像进行动态平均处理以向操作者显示。记正整数N为设定的用于平均的图像幅数，N=[(每秒采集幅数)/(期望的显示刷新率)]，例如每秒采集200幅图像，期望显示刷新率为5Hz，则N=200/5=40。但是，本方案的特别之处在于，实际的图像显示刷新并不是每200毫秒（1/5Hz）进行一次，而是仍与图像采集的周期一致，即5毫秒（1/200Hz），差别是：每一幅显示出来的图像都是在其实际被采集之前的N幅图像的平均化处理结果。这样的显示方式可以给观测者以非常连续平滑的图象，其刷新速率在人眼能够感受的范围内；而同时向硬盘等数字记录介质写入的图像仍然保持每一幅原始的未平均化的图像，即不损失任何信息。
按照以上所述的实施方案，将双光子图像、图像中感兴趣区域内信号的动态变化分析图以及电生理记录同时在一个显示器中显示，其布局如图2所示。
Claims (6)
1.一种高速在体成像与电生理记录同步的双光子激光扫描显微镜，其特征在于：由以下部件组成：依次设置的飞秒红外激光光源1、泡克耳斯盒光强调制器2、激光扩束器3、第一反射镜4、第二反射镜5、遥控机械快门6、第三反射镜7、谐振扫描振镜8、常规扫描振镜9、扫描器聚焦透镜10、第四反射镜11、显微镜筒透镜12、红外/可见光双色镜盒13、显微镜物镜14、红外光阻挡滤镜15、双通道光探测器16，以及依次连接的细胞测量微电极17、电生理信号放大器18、扫描控制与图像采集器19、图像与数据处理计算机20、图像与数据显示器21，其中，谐振扫描振镜8是具有12kHz或更高的谐振频率，双通道光探测器16和电生理信号放大器18的输出信号同时进入扫描控制与图像采集器19，扫描控制与图像采集器19内部的逻辑电路在双光子图像每条水平线的起始时间点，将电生理放大器18传入的模拟信号转换为数字信号并传输给计算机20。
2.根据权利要求1所述的双光子激光扫描显微镜，双光子图像每条水平线的起始时间点为谐振扫描振镜8周期循环调制下的光束偏转角在绝对值最大时。
3.根据权利要求1所述的双光子激光扫描显微镜，若每幅图像由1200条水平线组成，则每秒采集20幅的图像或更多；若每幅图像由600条水平线组成，则每秒采集40幅的图像或更多；若每幅图像由48条水平线组成，则每秒采集500幅的图像或更多。
4.根据权利要求1所述的双光子激光扫描显微镜，由扫描控制与图像采集器19对电生理信号放大器18所进行每个记录数据点的时间都严格对应双光子图像的一条水平线的起始时间，误差在20ns以内。
5.根据权利要求1所述的双光子激光扫描显微镜，每一幅显示出来的图像都是在其实际被采集之前的N幅图像的平均化处理结果，而同时向数字记录介质写入的图像仍然保持每一幅原始的未平均化的图像，其中，N为大于2的任意正整数。
6.根据权利要求1所述的双光子激光扫描显微镜，将双光子图像、图像中感兴趣区域内信号的动态变化分析图以及电生理记录同时在一个图像与数据显示器21中显示。
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| 利用膜片钳-激光扫描共聚焦显微镜同步实时系统观察心肌细胞浆内钙离子的释放;沈亚峰 等;《电子显微学报》;20080430;第27卷(第2期);127-130 * |
| 双光子显微镜在神经药理学活体研究中的应用;赵君 等;《神经药理学报》;20120229;第2卷(第1期);45-64 * |
| 飞秒激光随机扫描测控神经回路的方法研究;刘秀丽;《中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》;20091115(第 11 期);正文第14页第1段-第16页倒数第1段、第19页倒数第1段、第20页倒数第2段、第25页倒数第1段、第30页倒数第2段、图2-1、图2-16、表2-2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103356174A (zh) | 2013-10-23 |
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