CN103336902A - 一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法 - Google Patents
一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103336902A CN103336902A CN2013102642287A CN201310264228A CN103336902A CN 103336902 A CN103336902 A CN 103336902A CN 2013102642287 A CN2013102642287 A CN 2013102642287A CN 201310264228 A CN201310264228 A CN 201310264228A CN 103336902 A CN103336902 A CN 103336902A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- auc
- blood concentration
- concentration
- medicine
- distribution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明公开了一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,对于静脉注射后药物处于分布相时,即药物分布还未达到平衡时,采用线性模拟出分布相药物分布平衡后的血药浓度,进而求得血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值,克服了用实测值计算的AUC明显偏高的缺陷。计算表明常规法计算的绝对生物利用度是实际的79%,表明目前采用的方法明显低估了药物的绝对生物利用度,而本发明则对这一缺陷进行校正。
Description
技术领域
本发明属于药物代谢动力学领域,涉及一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法。
背景技术
1、绝对生物利用度及其计算
生物利用度是衡量机体吸收利用药物程度的重要指标。绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药总量的比值。然而,吸收进入体内的药物量是无法测量的,这给绝对生物利用度的计算带来困难。
目前绝对生物利用度的计算是把静脉注射给药的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)代表完全进入机体的药物量,而把血管外给药药物浓度-时间的AUC代表血管外给药吸收进入机体的药物的量,二者的比值作为绝对生物利用度。绝对生物利用度(F)在给药剂量相同时的计算公式如下:
F=AUC血管外/AUC血管内×100% (1)
(1)式中AUC为血药浓度-时间的曲线下面积,代表体内的药物量。
然而体内的药物分布并不均衡,不同的脏器和组织的药物浓度和药物量并不相同,但在分布平衡后,不同脏器或组织内的药物浓度或量的比例是恒定的。因此,血药浓度与血容量的乘积是血液内的药物量,再乘以体内总药量与血液内药物量的比值即为全身的总药量。假设不同给药途径机体的血液容量是相同的,则同一药物血液内的药物浓度与血管外脏器或组织内的药物浓度的比例是相同的。因此,血管外给药吸收后体内的药物总量与血管内给药后体内的药物总量的比就等于血管外给的AUC与血管内注射的AUC之比。如果给药剂量(D)不同,公式(1)可改为:
F=[AUC血管外×D血管内]/[AUC血管内×D血管外]×100% (2)
2、绝对生物利用度计算方法的误区
当血管外给药如口服时,进入胃肠道的药物经消化道粘膜上皮细胞和毛细血管内皮扩散进入血液,经门静脉、肝静脉、腔静脉、心脏进入体循环,再分布到全身,一部分药物在血管内,另一部分在血管外。在血管外途径给药时,由于吸收相对较慢,药物的分布、代谢和排泄同时进行,没有明显的分布相,药物能在全身各脏器和组织间很快到达平衡。对于同一个药物,在分布平衡时,血管内药物的量(或浓度)与血管外药物的量(或浓度)的比例是恒定的,令其为K。吸收进入体内的药物量等于血管内的药物浓度×血容量×K。
静脉注射时,药物没有吸收过程,瞬时全部进入血管。多数药物按二室(或多室)模型分布。血药浓度时间曲线显示一个快速下降的分布相和一个较慢下降的消除相。在分布相时,体内药物在各组织、器官的分布还未到达平衡,血液中的药物浓度与各器官的药物浓度比值(K)并不恒定,也即K值处在变化中,不是一个定值。以二室模型为例,药物先集中在包括血管在内的中央室,再向周边室转移。从血药浓度-时间曲线可见血药浓度快速下降,即分布相。假定药物在体内不消除,在分布相药物浓度随时间的变化而下降,分布平衡后血药浓度维持在一个稳定的水平C(如图1-1所示)。但是,体内的药物是要消除的。当分布平衡后,血药浓度的变化仅反映药物的消除,在血药浓度-时间曲线上表现为消除相β。
所以,在计算AUC时,仅平衡后血药浓度的AUC才能代表体内的药物量,即消除相β与浓度轴的截距B点所围成的AUC(图1-2阴影部分所示)。因为血药浓度-时间曲线图上的浓度为对数尺度,因此截距B点与实测C0的距离不能忽视。然而,目前绝对生物利用度的计算并没有注意到这一关键点,而是用静脉注射后实测的血药浓度计算AUC。其值明显大于实际面积,这样计算的绝对生物利用度明显偏低。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,采用线性模拟出分布相药物分布平衡后的血药浓度,克服了用实测值计算的AUC明显偏高的缺陷。
本发明是通过以下技术方案来实现:
一种基于模拟分布平衡的分布相血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,包括以下步骤:
1)由下式计算目标药物的血管内给药后体内的药物量:
AUC血管内=AUC消除相+AUC分布相;
由消除相阶段各时间点所检测到的血药浓度构建血药浓度-时间曲线,并进行线下积分或用梯形面积法得到AUC消除相;
当体内药物分布达到平衡后,血药浓度的变化仅反映药物的消除;在消除相,药物浓度的对数与时间成反比,对数血药浓度-时间曲线呈直线,用下式表达为:lgC=lgB-(β/2.303)t (3)
式中C为血药浓度,β/2.303为直线斜率,β为消除速率常数,t为时间,lg B为直线在浓度轴的截距,B为给药0时药物平衡后的浓度;
将消除相各时间点和对应的对数血药浓度进行直线回归,得回归直线的截距a和斜率b,从而得目标药物消除相的药物浓度-时间关系公式:
lgC=a-b t (4)
将分布相的各时间点代入(4)式,计算分布相各时间点的模拟血药浓度;再用模拟血药浓度构建分布相的血药浓度-时间曲线,进行线下积分或用梯形面积法得到AUC分布相;
2)目标药物的血管外给药后吸收进入体内的药物量的检测:
由血管外给药后各时间点所检测到的血药浓度构建血药浓度-时间曲线,并进行线下积分或用梯形面积法得到AUC血管外;
3)药物绝对生物利用度:
如果血管内、外两种给药途径的剂量相同,将以上计算的AUC血管外和AUC血管内代入(1)式,计算该药的绝对生物利用度;
F=AUC血管外/AUC血管内×100% (1)
如果剂量不同,则代入(2)式进行计算该药的绝对生物利用度:
F=[AUC血管外×D血管内]/[AUC血管内×D血管外]×100% (2)。
所述用消除相的实测数据经直线回归得到目标药物的血液浓度与时间的关系lgC=a-b t,这个关系式适用于分布相。
所述将分布相的各时间点代入(4)式,所得到的分布相模拟血药浓度为分布相药物平衡时的血药浓度。
与现有技术相比,本发明具有以下有益的技术效果:
本发明提供的基于模拟分布平衡的分布相血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,对于静脉注射后药物处于分布相时,即药物分布还未达到平衡时,采用线性模拟出分布相药物分布平衡后的血药浓度,进而求得AUC值,克服了用实测值计算的AUC明显偏高的缺陷。
当前关于药物绝对生物利用度的报道当中,有非房室模型、一室模型、二室模型、三室模型。将二室模型的血药浓度输入软件DSA3.0,得消除相的截距、斜率和血药浓度-时间关系直线方程。将分布相的各时间点代入公式(4),计算出各时间点的血药浓度,即为分布平衡时各时间点的血药浓度。再用梯形法计算分布平衡后的AUC,这时的AUC是分布平衡后的AUC,与体内的药物量成正比,能真正代表体内的药物浓度或总量。将其与文献中的AUC进行比较,发现现有方法的AUC是模拟的分布平衡AUC的1.31倍。依据分布平衡后的AUC计算的生物利用度才是实际的生物利用度。再根据公式(2)计算各药的绝对生物利用度,结果显示常规法计算的绝对生物利用度的平均值为45.6%,实际的绝对生物利用度的平均值为58.5%,常规法计算的绝对生物利用度是实际的79%,表明目前采用的方法明显低估了药物的绝对生物利用度,而本发明则对这一缺陷进行校正。
附图说明
图1-1为静脉快速注射后假定体内药物不清除的血药浓度-时间曲线;
图1-2为静脉快速注射后体内药物清除的血药浓度-时间曲线;
图2-1为葛根素犬静脉注射的血药浓度-时间曲线;
图2-2为葛根素犬静脉注射的血药对数浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明,所述是对本发明的解释而不是限定。
药物的绝对生物利用度是评价药物吸收程度的重要指标。一直以来,绝对生物利用度(F)的计算是以静脉外给药后的血药浓度曲线下面积(AUC)占静脉给药后AUC的比值而得。
F=AUC血管外/AUC血管内
这里的AUC代表体内的药物量,其前提是药物在体内的分布必须到达(或接近)平衡。然而对于血管内给药如静脉注射后,药物首先聚集在血管,然后逐渐向血管周围组织转运,这一过程是药物的分布相。遗憾的是静脉注射后的血药浓度在分布相时,体内的药物分布并未达到平衡,因而计算的AUC并不能反映静脉给药后体内的药物量,而明显偏高。因而计算的结果并不是实际的绝对生物利用度,而明显偏低。
本发明提供一种更加精确的计算药物绝对生物利用度的方法,这种方法对于静脉注射后药物处于分布相时,即药物分布还未达到平衡时,采用基于消除相线性模拟出分布相药物分布平衡后的血药浓度,进而求得AUC值。
具体方案为:
1.多数药物在体内按一级动力学消除,即药物的消除速率与血药浓度成正比。其消除曲线在半对数坐标系上呈直线。消除相阶段血药浓度-时间的关系如公式如下[1]:
lgC=lgB-(β/2.303)t (3)
式中C为血药浓度,β/2.303为斜率,t为时间,lg B为直线在浓度轴的截距。截距的反对数值即分布平衡时的血药浓度C0。
2.将消除相各点的时间和血药对数浓度进行直线回归,得回归直线的斜率(β/2.303)和截距(lgB),计算出该药的参数β、B及该药的血药浓度-时间的关系公式。
3.再将分布相的各时间点代入消除相的血药浓度-时间关系公式,计算出分布相各时间点模拟分布平衡后的血药浓度。
4.后用模拟的血药浓度计算出分布相的AUC。此时的AUC即为分布相药物平衡时血药浓度的AUC。分布相药物平衡时的AUC加消除相AUC即可代表静脉给药体内的药物总量。
5.再根据绝对生物利用度的计算公式求得药物的绝对生物利用度。
基于以上,所提出的基于分布相模拟血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,包括以下步骤:
1)由下式计算目标药物的血管内给药后体内的药物量:
AUC血管内=AUC消除相+AUC分布相;
由消除相阶段各时间点所检测到的血药浓度构建血药浓度-时间曲线,并进行线下积分或用梯形面积法得到AUC消除相;
当体内药物分布达到平衡后,血药浓度的变化仅反映药物的消除;在消除相,药物浓度的对数与时间成反比,对数血药浓度-时间曲线呈直线,用下式表达为:lgC=lgB-(β/2.303)t (3)
式中C为血药浓度,β/2.303为直线斜率,β为消除速率常数,t为时间,lg B为直线在浓度轴的截距,B为给药0时药物平衡后的浓度;
将消除相各时间点(t)和对应的对数血药浓度(lgC)在计算机上进行直线回归,得到回归线的截距a和斜率b,及血药浓度与时间的关系式:
lgC=a-b t (4)
将分布相的各时间点代入(4)式,计算分布相各时间点的模拟血药浓度;再用模拟血药浓度构建分布相的血药浓度-时间曲线,进行线下积分或用梯形面积法得到AUC分布相;
2)目标药物的血管外给药后吸收进入体内的药物量的检测:
由血管外给药后各时间点所检测到的血药浓度构建血药浓度-时间曲线,并进行线下积分或用梯形面积法得到AUC血管外;
3)药物绝对生物利用度:
如果血管内、外两种给药途径的剂量相同,将以上计算的AUC血管外和AUC血管内代入(1)式,计算该药的绝对生物利用度;
F=AUC血管外/AUC血管内×100% (1)
如果剂量不同,则代入(2)式进行计算该药的绝对生物利用度:
F=[AUC血管外×D血管内]/[AUC血管内×D血管外]×100% (2)。
下面结合葛根素的绝对生物利用度实例对本发明作进一步详细说明。
给6条比格犬交叉口服和静注100mg葛根素,经时变化的血药浓度如表1所示,药物浓度-时间曲线如图2-1所示,对数浓度-时间曲线如图2-2所示。从图中可以看出,这是一个二室模型分布的药物,由0~2h快速下降的分布相α和随后缓慢下降的消除相β组成。根据二室模型消除相对数血药浓度与时间成反比的关系,将消除相(3~12h)的对数血药浓度与时间进行直线回归,得回归直线的斜率(β/2.303)为0.163,截距lgB为0.783,计算出β值为0.376,B值为6.067,模拟得到的血药浓度与时间的线性关系为:
lg C=0.783-0.163t
将分布相各时间点时间代入上式,计算得分布相各时间点模拟平衡后的血药浓度(表1),此时分布相各时间点的血药浓度是剔除了分布因素,仅留与消除有关的血药浓度。此时的血药浓度代表体内药物分布平衡后的血药浓度。再用梯形法计算模拟平衡后的AUC为14.55μg·h/ml,这时的AUC代表体内的药物总量。而采用未改良的方法计算所得静注的AUC为26.55μg·h/ml,明显偏高,是模拟平衡后AUC的1.8倍。口服的AUC为5.78μg·h/ml,代入公式(1)计算两种方法的绝对生物利用度分别为21.8%和39.7%,后者是前者的1.8倍。
表1葛根素犬静脉注射的血药浓度、AUC和生物利用度
Claims (3)
1.一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)由下式计算目标药物的血管内给药后体内的药物量:
AUC血管内=AUC消除相+AUC分布相;
由消除相阶段各时间点所检测到的血药浓度构建血药浓度-时间曲线,并进行线下积分或用梯形面积法得到AUC消除相;
当体内药物分布达到平衡后,血药浓度的变化仅反映药物的消除;在消除相,药物浓度的对数与时间成反比,对数血药浓度-时间曲线呈直线,用下式表达为:lgC=lgB-(β/2.303)t (3)
式中C为血药浓度,β/2.303为直线斜率,β为消除速率常数,t为时间,lg B为直线在浓度轴的截距,B为给药0时药物平衡后的浓度;
将消除相各时间点和对应的对数血药浓度进行直线回归,得回归直线的截距a和斜率b,从而得目标药物消除相的药物浓度-时间关系公式:
lgC=a-b t (4)
将分布相的各时间点代入(4)式,计算分布相各时间点的模拟血药浓度;再用模拟血药浓度构建分布相的血药浓度-时间曲线,进行线下积分或用梯形面积法得到AUC分布相;
2)目标药物的血管外给药后吸收进入体内的药物量的检测:
由血管外给药后各时间点所检测到的血药浓度构建血药浓度-时间曲线,并进行线下积分或用梯形面积法得到AUC血管外;
3)药物绝对生物利用度:
如果血管内、外两种给药途径的剂量相同,将以上计算的AUC血管外和AUC血管内代入(1)式,计算该药的绝对生物利用度;
F=AUC血管外/AUC血管内×100% (1)
如果剂量不同,则代入(2)式进行计算该药的绝对生物利用度:
F=[AUC血管外×D血管内]/[AUC血管内×D血管外]×100% (2)。
2.如权利要求1所述的基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,其特征在于,用消除相的实测数据经直线回归得到目标药物的血液浓度与时间的关系lgC=a-b t,这个关系式适用于分布相。
3.如权利要求1所述的基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法,其特征在于,将分布相的各时间点代入(4)式,所得到的分布相模拟血药浓度为分布相药物平衡时的血药浓度。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310264228.7A CN103336902B (zh) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | 一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310264228.7A CN103336902B (zh) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | 一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103336902A true CN103336902A (zh) | 2013-10-02 |
CN103336902B CN103336902B (zh) | 2016-01-13 |
Family
ID=49245065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310264228.7A Active CN103336902B (zh) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | 一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103336902B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106539557A (zh) * | 2016-10-08 | 2017-03-29 | 西安交通大学 | 一种基于恒速静脉输入的药代动力学参数的测定方法 |
CN112837756A (zh) * | 2021-01-20 | 2021-05-25 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种从尿排泄曲线推导血浆中化合物暴露特征的方法 |
CN116779096A (zh) * | 2023-06-28 | 2023-09-19 | 南栖仙策(南京)高新技术有限公司 | 一种用药策略确定方法、装置、设备和存储介质 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6218377B1 (en) * | 1997-02-12 | 2001-04-17 | Medimmune Oncology Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
CN1367701A (zh) * | 1999-05-11 | 2002-09-04 | 奥索-麦克尼尔药物公司 | 红细胞生成素给药的药代动力学和药效模型 |
US20070209660A1 (en) * | 2000-05-10 | 2007-09-13 | Wermeling Daniel P | Intranasal Opioid Compositions, Delivery Devices and Methods of Using Same |
US20120078521A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-03-29 | General Electric Company | Apparatus, system and methods for assessing drug efficacy using holistic analysis and visualization of pharmacological data |
-
2013
- 2013-06-27 CN CN201310264228.7A patent/CN103336902B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6218377B1 (en) * | 1997-02-12 | 2001-04-17 | Medimmune Oncology Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
CN1367701A (zh) * | 1999-05-11 | 2002-09-04 | 奥索-麦克尼尔药物公司 | 红细胞生成素给药的药代动力学和药效模型 |
US20070209660A1 (en) * | 2000-05-10 | 2007-09-13 | Wermeling Daniel P | Intranasal Opioid Compositions, Delivery Devices and Methods of Using Same |
US20120078521A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-03-29 | General Electric Company | Apparatus, system and methods for assessing drug efficacy using holistic analysis and visualization of pharmacological data |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
K. T. MAHMOOD ET AL.: "ABSOLUTE BIOAVAILABILITY OF ORAL MELOXICAM IN HEALTHY DOGS", 《THE JOUNAL OF ANIMAL & PLANT SCIENCES 》, vol. 20, no. 3, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 193 - 196 * |
K.VILLIKKA ET AL.: "The Absolute Bioavailability of Clodronate From Two Different Oral Doses", 《ELSEVIER SCIENCE》, vol. 31, no. 3, 30 September 2002 (2002-09-30), pages 418 - 421 * |
全东琴等: "葛根素自乳化制剂的绝对生物利用度研究", 《科学技术与工程》, vol. 10, no. 35, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 8773 - 8775 * |
张立康等: "姜黄素在大鼠体内药代动力学和生物利用度研究", 《中国药理学通报》, vol. 27, no. 10, 31 October 2011 (2011-10-31), pages 1458 - 1461 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106539557A (zh) * | 2016-10-08 | 2017-03-29 | 西安交通大学 | 一种基于恒速静脉输入的药代动力学参数的测定方法 |
CN112837756A (zh) * | 2021-01-20 | 2021-05-25 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种从尿排泄曲线推导血浆中化合物暴露特征的方法 |
CN116779096A (zh) * | 2023-06-28 | 2023-09-19 | 南栖仙策(南京)高新技术有限公司 | 一种用药策略确定方法、装置、设备和存储介质 |
CN116779096B (zh) * | 2023-06-28 | 2024-04-16 | 南栖仙策(南京)高新技术有限公司 | 一种用药策略确定方法、装置、设备和存储介质 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103336902B (zh) | 2016-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103336902A (zh) | 一种基于模拟分布平衡血药浓度的药物绝对生物利用度检测方法 | |
DE102014000939A1 (de) | Verfahren zum Bestimmen wenigstens eines Gasparameters eines strömenden Gases | |
CN106037650A (zh) | 一种混合变差生物电阻抗成像方法 | |
CN110911016A (zh) | 基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法 | |
Smith et al. | Measurement procedures affect the interpretation of metatarsophalangeal joint function during accelerated sprinting | |
Ventrella et al. | Assessment of the physically-based HYDRUS-1D model for simulating the water fluxes of a Mediterranean cropping system | |
CN104344795A (zh) | 点云剖面量测系统及方法 | |
Qi et al. | Discrete element‐based calibration of simulation parameters of Cyperus esculentus L.(tiger nut) planted in sandy soil | |
CN103913114B (zh) | 双目视觉系统间的位置关联方法 | |
WO2017054609A1 (zh) | 联用药药效的处理方法和处理装置 | |
CN102599907A (zh) | 基于网格位移模型的电阻抗断层成像方法 | |
CN102759607A (zh) | 一种快速测定黄酒中非糖固形物的方法 | |
CN107256565A (zh) | 基于Kinect的人体主要体型参数的测量方法和系统 | |
CN204831167U (zh) | 一种精准测量平整物整体曲面的测量装置 | |
CN201945307U (zh) | 一种坡度仪 | |
CN106599423A (zh) | 一种轴对称型条带bpm电极增益因子的标定方法及系统 | |
CN101639453B (zh) | 一种针对多相流动系统中ct射线硬化的校正方法 | |
CN101339584A (zh) | 复方药物有效成分药动药效分析方法 | |
CN103345579A (zh) | 一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法 | |
CN204815616U (zh) | 短跑中足底与起跑器间作用力测量装置 | |
CN206594303U (zh) | 一种用于全身计数器刻度的简化体模 | |
CN107883858A (zh) | 大型深坑回填方量的测量方法 | |
CN106846432A (zh) | 一种塔基断面图的绘制方法及装置 | |
CN104134005B (zh) | 确定预置位偏差的方法 | |
CN102599908A (zh) | 基于带平衡因子的网格位移模型的电阻抗断层成像方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |