CN103330951A - 一种新型vq多肽放射性药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种VQ多肽放射性药物,包括VQ多肽、双功能螯合剂(Chelator)和放射性核素(Nuclide),VQ多肽为线性七肽,所述线性七肽序列是颉氨酸-精氨酸-脯氨酸-甲硫氨酸-脯氨酸-亮氨酸-谷氨酰胺VRPMPLQ(Val-Arg-Pro-Met-Pro-Leu-Gln,VQ),所述放射性核素通过一个双功能螯合剂标记所述VQ线性七肽,所述VQ多肽放射性药物为Nuclide-Chelator-VQ,所述VQ多肽放射性药物为无色透明液体针剂。所述VQ多肽放射性药物可用于多种肿瘤早期诊断,该药物通过双功能螯合剂将放射性核素99mTc标记到VQ多肽分子上,在体内标记药物通过VQ多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位,利用核医学的单光子断层显像技术,对多种肿瘤进行显像诊断。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤诊断及治疗的放射性药物,特别涉及一种新型七肽序列的放射性药物及其制备方法。
背景技术
结肠癌是常见的恶性肿瘤之一,以40岁~50岁年龄组发病率最高。据世界流行病学调查,发现结肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高,居内脏肿瘤前二位。由于传统的内窥镜检查的局限性,它只能揭示解剖学的变化,从而使结肠癌早期诊断率不高。此外,扁平病灶以及息肉病综合征或炎症性肠病起源的病变通常被常规内镜检查所忽视, 这大大延缓了癌前病变的早期发现及有效预防。因此,迫切需要开发新的方法来识别高危人群和检测早期病变人群。筛选和优化靶向肿瘤标志物的多肽是一种新的途径,可为肿瘤的诊断和分期开发新型分子显像药物。
VQ多肽是通过噬菌体展示肽库对新鲜的人结肠腺瘤组织筛选获得的高亲和力的配体,其能结合癌前病变组织。研究证实含有VQ序列的配体在体外与结肠癌恶性肿瘤HT-29细胞的结合是非恶性人类肠道细胞Hs738.st/int的20倍。体内研究表明,荧光标记的VQ多肽更强地结合发育异常的结肠,而不是相邻的正常细胞。这表明,VQ多肽是一个很有前景的用于结肠癌早期发现的靶向性分子,并有可能对其它上皮来源恶性肿瘤也有潜在应用价值。由于癌前病变与炎症是密不可分的,事实上,我们的研究证明含有VQ序列的放射性药物不仅对结肠癌、胃癌、头颈癌、脑胶质瘤等多种肿瘤都具有特异性检测能力,对于炎症也能清晰显像。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的用于多种肿瘤早期诊断的VQ多肽放射性药物,该药物通过双功能螯合剂将放射性核素99mTc标记到VQ多肽分子上,在体内标记药物通过VQ多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位,利用核医学的单光子断层显像技术,对多种肿瘤进行显像诊断。
本发明的目的是通过如下技术方案实现:一种新型VQ多肽放射性药物,包括VQ多肽、双功能螯合剂(Chelator)和放射性核素(Nuclide),所述VQ多肽为线性七肽,所述放射性核素通过一个双功能螯合剂将标记所述VQ线性多肽,所述VQ多肽放射性药物为Nuclide- Chelator -VQ,所述VQ多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
进一步的,所述双功能螯合剂为HYNIC (hydrazinonicotinamide,联肼尼克酰胺)。
进一步的,所述放射性核素为99mTc,所述放射性核素99mTc是通过双功能螯合剂HYNIC标记所述VQ多肽。
本发明的另一目的通过以下技术方案实现:
一种VQ多肽放射性药物的制备方法,所述方法包括以下步骤:
a、Chelator -VQ的制备
将Chelator -NHS(NHS, N-羟基琥珀酰亚胺,也为HOSu)和VQ多肽溶于DMF(二甲基甲酰胺)和H2O的混合液中,使用0.1 N NaOH调节pH值至8.5-9.0,室温搅拌过夜;产品经Zorbax C18半制备柱HPLC(HPLC方法1)分离纯化,收集目标物的馏分,合并收集液并冻干;获得产品经ESI-MS质谱分析确定为预期产物Chelator -VQ;
b、Nuclide– Chelator -VQ的制备
配制含TPPTS 5.0 mg,tricine 6.5 mg,琥珀酸二钠38.5mg,琥珀酸12.7 mg和20 μg所述Chelator-VQ的混合液500 mL于10 mL西林瓶中,加入1.0-1.5 mL的Na99mTcO4溶液,100℃水浴加热西林瓶反应20-25分钟,待反应结束后室温冷却10分钟,制成VQ多肽放射性药物。产品经C18分析柱(HPLC方法2)分析鉴定。
进一步的,所述HPLC方法1为使用HP Hewlett Packard 1100系列HPLC系统配备Agilent Zorbax SB-C18 半制备柱(4.6 mm × 250 mm, 5 μm),梯度淋洗35分钟,流速4 mL/min,其中流动相A为超纯水(0.05% TFA),B为乙腈(0.05% TFA);淋洗梯度设定为起始时95% A和5% B,30分钟时65% A和35% B,35分钟时95% A和5% B。
HPLC方法2为配备了放射性在线检测器(Radioflow Detector LB509)和Agilent Zorbax SB-C18 分析柱(4.6 mm × 250 mm, 5 μm)的HP Hewlett Packard 1100系列HPLC系统;梯度淋洗30分钟,流速1.0 mL/min,其中流动相A为超纯水(0.05% TFA),B为乙腈(0.05% TFA);淋洗梯度设定为起始至3分钟时100% A和0% B,5 - 18分钟时75% A和25% B,22分钟时30% A和70% B,24 - 30分钟时100% A和0% B。
本发明公开了HYNIC-VQ多肽偶联物的分子结构及其制备方法。
本发明还公开了99mTc标记的HYNIC-VQ多肽的制备方法。
本发明还公开了99mTc标记的HYNIC-VQ多肽在结肠癌、胃癌、头颈癌、脑胶质瘤等多种肿瘤及炎症的应用。
这里报道的VQ多肽为VRPMPLQ (Val-Arg-Pro-Met-Pro-Leu-Gln) (V代表谷颉氨酸,R代表精氨酸,P代表脯氨酸,M代表甲硫氨酸,P代表脯氨酸,L代表亮氨酸,Q代表谷氨酰胺) (图1-右上)。在本发明中设计的99mTc-HYNIC-VQ放射性药物首先将双功能螯合剂HYNIC与VQ多肽连接,然后在协同配体存在的条件下进行99mTc标记,即合成99mTc-HYNIC-VQ (图1-左)。
本发明的有益效果是:
1、本发明的VQ多肽是通过噬菌体展示肽库筛选获得的高亲和力的配体,制备的此放射性药物不仅可以结合多种肿瘤,并可结合癌前病变组织。由于癌前病变与炎症是密不可分的,因此此放射性药物也可对炎症进行清晰显像。
2、本发明所述的VQ多肽放射性药物可用于肿瘤的筛查和早期诊断,可识别高危人群和检测早期病变人群。
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为VQ多肽结构图及其99mTc标记物结构示意图与HPLC(高效液相色谱)分析谱图;
图2为99mTc标记的VQ多肽在结肠癌(HT-29)小鼠模型不同时间点的摄取;
图3为注射99mTc-HYNIC-VQ后1 h和2 h结肠癌(HT-29)肿瘤小鼠模型的g显像图;
图4为注射99mTc-HYNIC-VQ后1 h结肠癌(CL187)、胃癌(GBC823)、头颈癌(22B)、脑胶质瘤(U87MG)肿瘤小鼠模型的g显像图;
图5为注射99mTc-HYNIC-VQ后1 h炎症小鼠模型的g显像图。
具体实施方式
本发明实施例中所采用的材料:
Dicyclcohexylcarbodiimide (DCC,N,N'-二环己基碳二亚胺),N-hydroxysuccinimide (NHS,N-羟基琥珀酰亚胺),succinic acid (琥珀酸),trisodium triphenylphosphine-3,3',3''-trisulfonate (TPPTS,三苯基膦三磺酸钠),tricine (三羟甲基甘氨酸),Trifluoroacetic acid (TFA,三氟乙酸)均购自美国Sigma-Aldrich公司。HYNIC-NHS(hydrazinonicotinamide,联肼尼克酰胺)购自美国Noca-biochem公司。VQ多肽VRPMPLQ (Val-Arg-Pro-Met-Pro-Leu-Gln)委托上海吉尔生化公司订单合成。Na99mTcO4洗脱液购自北京原子高科股份有限公司。Chelator –NHS购自美国Macrocyclic公司。
实施例1
一种VQ多肽放射性药物,包括VQ多肽、双功能螯合剂(Chelator)和放射性核素(Nuclide),所述VQ多肽为线性七肽,所述线性七肽序列是颉氨酸-精氨酸-脯氨酸-甲硫氨酸-脯氨酸-亮氨酸-谷氨酰胺VRPMPLQ (Val-Arg-Pro-Met-Pro-Leu-Gln, VQ),所述放射性核素通过一个双功能螯合剂标记所述VQ线性七肽,所述VQ多肽放射性药物为Nuclide- Chelator -VQ,所述VQ多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
进一步的,所述双功能螯合剂为HYNIC (hydrazinonicotinamide,联肼尼克酰胺)。本发明中使用HYNIC作为双功能螯合剂,同时使用tricine(三羟甲基甘氨酸)和TPPTS (trisodium triphenylphosphine- 3,3',3''-trisulfonate,三苯基膦三磺酸钠)作为协同配体从而使“99mTc-HYNIC核”具有更加良好的体内外稳定性。
进一步的,所述放射性核素为99mTc,所述放射性核素99mTc是通过双功能螯合剂HYNIC标记所述VQ多肽。
所述VQ多肽放射性药物的制备方法包括以下步骤:
a、Chelator -VQ的制备
将Chelator -NHS(NHS, N-羟基琥珀酰亚胺,也为HOSu)和VQ多肽溶于DMF(二甲基甲酰胺)和H2O的混合液中,使用0.1 N NaOH调节pH值至8.5-9.0,室温搅拌过夜;产品经Zorbax C18半制备柱HPLC(HPLC方法1)分离纯化,收集目标物的馏分,合并收集液并冻干;获得产品经ESI-MS质谱分析确定为预期产物Chelator -VQ;
b、Nuclide– Chelator -VQ的制备
配制含TPPTS 5.0 mg,tricine 6.5 mg,琥珀酸二钠38.5mg,琥珀酸12.7 mg和20 μg所述Chelator-VQ的混合液500 mL于10 mL西林瓶中,加入1.0-1.5 mL的Na99mTcO4溶液,100℃水浴加热西林瓶反应20-25分钟,待反应结束后室温冷却10分钟,制成VQ多肽放射性药物。产品经C18分析柱(HPLC方法2)分析鉴定。
进一步的,所述HPLC方法1为使用HP Hewlett Packard 1100系列HPLC系统配备Agilent Zorbax SB-C18 半制备柱(4.6 mm × 250 mm, 5 μm),梯度淋洗35分钟,流速4 mL/min,其中流动相A为超纯水(0.05% TFA),B为乙腈(0.05% TFA);淋洗梯度设定为起始时95% A和5% B,30分钟时65% A和35% B,35分钟时95% A和5% B。
进一步的,HPLC方法2为配备了放射性在线检测器(Radioflow Detector LB509)和Agilent Zorbax SB-C18 分析柱(4.6 mm × 250 mm, 5 μm)的HP Hewlett Packard 1100系列HPLC系统;梯度淋洗30分钟,流速1.0 mL/min,其中流动相A为超纯水(0.05% TFA),B为乙腈(0.05% TFA);淋洗梯度设定为起始至3分钟时100% A和0% B,5 - 18分钟时75% A和25% B,22分钟时30% A和70% B,24 - 30分钟时100% A和0% B。
实施例2
本实施例是实施例1的基础上进行的改进,本实施例中与实施例1相同的部分,请参照实施例1中公开的内容进行理解,实施例1公开的内容也应当作为本实施例的内容,此处不做重复描述。
a.HYNIC-VRPMPLQ (HYNIC-VQ)的制备
HYNIC-NHS (2 mg, 4.8 μmol) 和VQ (1.2 mg, ~1.2 mmol)溶于2 mL N,N-Dimethylform amide (DMF, N,N-二甲基甲酰胺)和H2O的混合液 (1:1 = v:v),使用0.1 N NaOH调节pH值至8.5 - 9.0,室温搅拌过夜。产品经HPLC方法1分离纯化,收集保留时间为13.7分钟时的馏分。合并收集液并冻干,获得约1 mg的产品HYNIC-VQ (产率约35%),纯度大于95%。ESI-MS质谱分析结果: m/z =976.19 ( [M+H]+),C43H71N14O10S]+理论值为976.17。
b. 99mTc-HYNIC-VRPMPLQ (99mTc-HYNIC-VQ)的制备
配制含TPPTS 5.0 mg,tricine 6.5 mg,琥珀酸二钠(disodium succinate hexahydrate) 38.5mg,琥珀酸 12.7 mg和20 μg的HYNIC-VQ的混合液500 mL于10 mL西林瓶中,加入1.0 - 1.5 mL的Na99mTcO4溶液(10 - 50 mCi),100℃水浴加热西林瓶反应20 - 25分钟,待反应结束后室温冷却10分钟,取样于放射性HPLC分析 (HPLC方法2),99mTc-HYNIC-VQ标记率>95%,经Sep-Pak C18柱纯化后放射化学纯度>99%。
c. 99mTc-HYNIC-VQ在荷瘤裸鼠生物分布与g显像
将BALB/c荷HT-29人结肠癌肿瘤裸鼠随机分成若干组,每组4只。各组实验裸鼠分别经尾静脉注射100 mL (~74kBq)的99mTc标记的VQ多肽,于注射后30分钟、60分钟和120分钟按组分别处死实验裸鼠,取血及主要脏器,称重并测量放射性计数,经衰变校正后计算每克组织百分注射剂量率(%ID/g)。
参见图2上,在HT-29人结肠癌动物模型中,在所观察的时间内99mTc-HYNIC-VQ的肿瘤摄取仅低于肾的摄取,高于所有其它脏器肿瘤摄取,参见图2下,注射后1 h肿瘤与除肾脏外所有其它脏器摄取的比值(T/NT)均大于2,注射后2 h T/NT达到峰值,这说明99mTc-HYNIC-VQ注射后1-2 h是其显像的最佳时机。图3 显示了99mTc-HYNIC-VQ能清晰地高对比度地显像结肠癌(HT-29)肿瘤。同时,参见图4,注射99mTc-HYNIC-VQ后1 h结肠癌(CL187)、胃癌(GBC823)、头颈癌(22B)、脑胶质瘤(U87MG)的g显像图也能清晰显像肿瘤,说明99mTc-HYNIC-VQ具有用于多种肿瘤早期诊断的潜力。另外,参见图5,99mTc-HYNIC-VQ也能对炎症模型进行清晰显像,说明99mTc-HYNIC-VQ靶向肿瘤的特异性也许与炎症相关。
Claims (5)
1.一种VQ多肽放射性药物,包括VQ多肽、双功能螯合剂(Chelator)和放射性核素(Nuclide),其特征在于:所述VQ多肽为线性七肽,所述线性七肽序列是颉氨酸-精氨酸-脯氨酸-甲硫氨酸-脯氨酸-亮氨酸-谷氨酰胺VRPMPLQ (Val-Arg-Pro-Met-Pro-Leu-Gln, VQ),所述放射性核素通过一个双功能螯合剂标记所述VQ线性七肽,所述VQ多肽放射性药物为Nuclide- Chelator -VQ,所述VQ多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
2.根据权利要求1所述的VQ多肽放射性药物,其特征在于:所述双功能螯合剂为HYNIC (hydrazinonicotinamide,联肼尼克酰胺)。
3.根据权利要求1所述的VQ多肽放射性药物,其特征在于:所述放射性核素为99mTc,所述放射性核素99mTc是通过双功能螯合剂HYNIC标记所述VQ多肽。
4.一种权利要求1所述的VQ多肽放射性药物的制备方法,其特征在于:所述方法包括以下步骤:
a、Chelator -VQ的制备
将Chelator -NHS(NHS, N-羟基琥珀酰亚胺,也为HOSu)和VQ多肽溶于DMF(二甲基甲酰胺)和H2O的混合液中,使用0.1 N NaOH调节pH值至8.5-9.0,室温搅拌过夜;产品经Zorbax C18半制备柱HPLC(HPLC方法1)分离纯化,收集目标物的馏分,合并收集液并冻干;获得产品经ESI-MS质谱分析确定为预期产物Chelator -VQ;
b、Nuclide– Chelator -VQ的制备
配制含TPPTS (三苯基磷三间磺酸钠) 5.0 mg,tricine (三甲基甘氨酸) 6.5 mg,琥珀酸二钠38.5mg,琥珀酸12.7 mg和20 μg所述Chelator-VQ的混合液500 mL于10 mL西林瓶中,加入1.0-1.5 mL的Na99mTcO4溶液,100℃水浴加热西林瓶反应20-25分钟,待反应结束后室温冷却10分钟,制成VQ多肽放射性药物,产品经C18分析柱(HPLC方法2)分析鉴定。
5.根据权利要求4所述的VQ多肽放射性药物的制备方法,其特征在于:所述HPLC方法1为使用HP Hewlett Packard 1100系列HPLC系统配备Agilent Zorbax SB-C18 半制备柱(4.6 mm × 250 mm, 5 μm),梯度淋洗35分钟,流速4 mL/min,其中流动相A为超纯水(0.05% TFA),B为乙腈(0.05% TFA);淋洗梯度设定为起始时95% A和5% B,30分钟时65% A和35% B,35分钟时95% A和5% B;
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