CN103328477A - 含有吡啶酮衍生物的药物组合物 - Google Patents

含有吡啶酮衍生物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103328477A
CN103328477A CN201280006741XA CN201280006741A CN103328477A CN 103328477 A CN103328477 A CN 103328477A CN 201280006741X A CN201280006741X A CN 201280006741XA CN 201280006741 A CN201280006741 A CN 201280006741A CN 103328477 A CN103328477 A CN 103328477A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
azabicyclic
oct
niacinamide
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280006741XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103328477B (zh
Inventor
孟哲永
张龙九
车秀凤
申蕙园
郑灿美
车和伦
李银贞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN103328477A publication Critical patent/CN103328477A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103328477B publication Critical patent/CN103328477B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物、水合物，以及一种用于认知障碍的预防性或治疗性药物组合物，该组合物包括所述吡啶酮衍生物或其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物。

Description

含有吡啶酮衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种作为α7-烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂或部分激动剂的氮杂二环烷烃取代的吡啶酮衍生物，及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物。
背景技术
属于配体门控性离子通道家族的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)普遍存在于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)中，并与多种生理功能相关。这些受体作为重要因子通过控制多种神经递质如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁酸(GABA)的释放来控制CNS’s生理功能。因此，通过控制这类神经递质和细胞信号传递系统，AChR可用于治疗与认知功能、学习和记忆、神经退行性变、疼痛和炎症、神经精神病和情绪失调、以及强迫性和上瘾行为有关的疾病，控制和治疗炎症或炎症性疾病，以及缓解疼痛。
在CNS和PNS中存在不同的nAChR的亚型。通常，nAChR是能够选择性传输各种阳离子的离子通道，其有5个单体围绕着该离子通道中央的离子传导孔。在人类中，表达了至少12个单体即α2～α10和β2～β4，其中这些单体通过彼此组合而形成各种同聚的或异聚的复合体。与烟碱结合亲和力高的异聚α4β2nAChR和与烟碱结合亲和力低的同聚α7nAChR已知主要表达于CNS中[Gotti C,Zoli M,ClementiF(2006)Trends in Pharmacol.Sci.27;482-491]。
烟碱型α7受体表达于负责大脑的认知和感觉功能的大脑皮层和海马体，并被发现存在于突触前和突触后末梢中，因而被认为是突触传递中的重要因子[Burghaus L,Schutz U,Krempel U,de Vos RAI,Jansen Steur ENH,Wevers A,Lindstrom J,Schroder H(2000),Mol.Brain Res.76;385-388;Banerjee C,Nyengaard RJ,Wevers A,de Vos RAI,Jansen Steur ENH,Lindstrom J,Pilz K,Nowacki S,Bloch W,Schroder H(2000),Neurobiol.Disease,7;666-672]。烟碱型α7受体天生对于钙离子有高通渗的，因此被认为是各种钙-依赖性神经传递系统的重要因子[Oshikawa J,Toya Y,Fujita T,Egawa M,Kawabe J,Umemura S,Ishikawa Y(2003)Am.J.Physiol.Cell Physiol.285;567-574;MarreroMB,Bencherif M(2009)Brain Res.1256;1-7;Ospina JA,Broide RS,Acevedo D,Robertson RT,Leslie FM(1998)J.Neurochem.70;1061-1068]。
由于烟碱型乙酰胆碱受体与包括认知功能和注意力的各种大脑功能控制有关，因此预计能够直接或间接激活该烟碱型乙酰胆碱受体的物质基本上有益于缓解认知障碍，如阿尔茨海默型痴呆症、精神分裂症有关的认知障碍，以及注意力缺陷如注意缺陷多动障碍(ADHD)[Levin ED,McClernon FJ,Rezvani AH(2006)Psychopharmacology184;523-539]。
发明详述
技术问题
本发明提供了一种作为α7-烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂或部分激动剂的氮杂二环烷烃取代的吡啶酮衍生物，及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物。
技术方案
根据本发明多个方面，提供了一种下述式I或II表示的吡啶酮衍生物，及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物，其中在式I和II中，A是可由选自下组中至少一种基团取代的C6-C12芳基：卤素、氨基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳烷氧基、C6-C12芳氧基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳烷硫基、C6-C12芳硫基、C1-C6烷基磺酰基和C2-C10杂芳基；且B是O或NH。
Figure BDA00003576498200031
本文所用术语“芳基”是指具有至少一个环的芳族碳环系统，其中所述环可通过缩合如萘基或悬挂法如联苯基而连接在一起。所述芳基中至少一个氢原子可被例如卤原子、烷基或烷氧基取代。
本文所用术语“杂芳基”是指具有至少一个包括至少一个选自N、O和P的杂原子的芳环的体系，其中所述环的其他为碳，如噻唑基、噻吩基等。所述环可通过单键与一个或两个苯环和/或另一个杂环稠合或连接，如苯并噻唑。所述杂芳基中至少一个氢原子可被例如卤原子、烷基或烷氧基取代。
本文所用的C6-C12芳氧基的非限制性实例为苯氧基、萘氧基和联苯氧基。所述芳氧基中至少一个氢原子可被诸如卤原子或烷基的取代基取代。
本文所用的C6-C12芳烷氧基的非限制性实例为苯基甲氧基和苯基乙氧基。所述C6-C12芳烷氧基中至少一个氢原子可被诸如卤原子或烷基的取代基取代。
C6-C12芳烷硫基的非限制性实例为苯基甲硫基和苯基乙硫基。
在一些实施方案中，在式I和II中的B可为NH，所述C6-C12芳基可为苯基、联苯基或萘基。
在一些实施方案中，式I或式II的氮杂双环芳基-取代的吡啶酮衍生物，可由本领域技术人员通过任何已知化合物或容易由其获得的任何化合物来制备。因此，下述与制备所述吡啶酮衍生物的方法有关的描述仅用于说明的目的，而非旨在限制本发明的范围。例如，所述单元操作的顺序可根据需要改变。
反应路线1：合成吡啶酮衍生物
Figure BDA00003576498200041
在以上描述的反应路线中，R可为芳基。在以上反应路线中描述的通用合成方法中，由香豆基酸1作为起始原料合成中间体2后，中间体2可与氨基杂芳基化合物和二甲基甲酰胺(DMF)在约150℃下反应，获得6-吡啶酮化合物3，然后其可被水解为6-吡啶酮-3-甲酸4，然后可通过引入奎宁环来获得最终化合物5。
反应路线2：合成吡啶酮衍生物
Figure BDA00003576498200042
在以上描述的反应路线中，R可为芳基。由6-吡啶酮-3-甲酸合成6-氧代-3-甲酰氯以后，可通过引入奎宁醇来获得最终化合物7。
反应路线3：合成吡啶酮衍生物
Figure BDA00003576498200051
在以上描述的反应路线中，R可为芳基。由2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯合成2-氧代-1-芳基-1,2-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯以后，然后水解为羧酸，可通过引入奎宁环来获得最终化合物11。
所述吡啶衍生物的实例有：由式I或式II表示的化合物、其药学上可接受的盐，如其加成酸或碱盐和其任何立体化学同分异构体，其中这些盐没有特别限制，且可为能够在目标对象中保留母体化合物活性而不产生任何不良作用的任何盐。这些盐的实例有：无机盐和有机盐，如乙酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、马来酸、谷氨酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、邻苯二甲酸、丹宁酸、酒石酸、氢溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、甲苯基酸、乳酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、草酸、丁酸、依地酸钙、樟脑磺酸、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲苯磺酸、edicylinic酸、ecylinic酸、富马酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、双羟萘酸、葡萄糖酸、乙二醇对氨基苯胂酸(glycollarsanylic acid)、硝酸甲酯、聚半乳糖醛酸、hexyllisorcynonic酸、丙二酸、异羟肟酸(hydrobamic acid)、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳糖酸、扁桃酸、estolinic酸、粘液酸、粘康酸、p-硝基甲烷磺酸、环己胺磺酸、泛酸、单氢磷酸、磷酸二氢、水杨酸、磺酰胺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸和硫辛酸(theoclic acid)。碱盐的实例有：铵盐，碱或碱土金属如锂、钠、钾、镁或钙的盐，含有有机碱如苄星青霉素、N甲基-D-葡糖胺或海巴明青霉素的盐，以及含有氨基酸如精氨酸或赖氨酸的盐。通过用合适的酸或碱处理可将这些盐转化为游离形式。术语“加成盐”可理解为包括可由式I或式II表示的任何化合物和其盐获得的溶剂合物。这些溶剂合物的实例有水合物和醇合物。
在一些实施方案中，所述吡啶酮衍生物的立体化学同分异构体可为衍生自式I或式II表示的化合物的任何化合物。除非另有提及或说明，化合物的化学名称涵盖该化合物可能具有的任何可能的立体化学同分异构体形式的混合物，其中所述混合物可含有该化合物的基本分子结构的任何非对映异构体和/或对映异构体。具体地，所述立构中心可为R或S-构型，二价环状(部分)饱和基团的取代基可为顺式-或反式-构型。具有双键的化合物在所述双键中可具有E-或Z-立体化学。式I或式II的化合物的任何立体化学同分异构体均落入本发明公开的范围。
在一些实施方案中，所述吡啶酮衍生物可选自下组：N-(1-氮杂鎓二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-(4-氯苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-(4-氯苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-溴苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-乙基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-丙基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-丙-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-丙-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-环己基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-5-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-叔丁基-2-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-2-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,3-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4,5-三氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4,5-三氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(3-苯基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯基甲氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-5-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-氯苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲基苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-乙炔基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(乙硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(丙-2-基硫代)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(苯基甲硫基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(乙硫基)-4-甲氧基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-叔丁基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(丙-2-基硫代)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-4-丙基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(苯硫基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-4-丙-2-基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(乙硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-乙基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-环己基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲磺酰基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(1-萘基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-萘基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(2-噻唑基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(2-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(5-甲基-2-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-氯-4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-硫代苯-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[3-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-二甲基氨基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-{4-[(甲基-丙-2-炔基-氨基)-甲基]-苯基}-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酸酯、(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酸酯、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，以及N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺。
在一些实施方案中，所述吡啶衍生物可为α7烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂或部分激动剂。
本文所用术语“激动剂”应理解为赋予了其最宽泛的含义，即，作为部分或全部地激活目标材料(例如，α7烟碱型乙酰胆碱受体)的至少一种生物活性的任何分子。例如，术语“激动剂”化合物是指提高或诱导激动剂化合物所结合的蛋白质(例如，α7烟碱型乙酰胆碱受体c-Met)的生物活性的化合物。例如，所述吡啶衍生物可特异性结合至α7烟碱型乙酰胆碱受体的胞外结构域以诱导胞内信号传递，而证明其在预防或治疗认知障碍和在神经性康复中的功效。
烟碱型α7受体已知在提高例如，学习、记忆和注意力方面的认知功能上很重要。例如，烟碱型α7受体与下述疾病有关：轻度认知障碍、阿尔茨海默症、与年龄相关的和其他认知障碍、精神分裂症、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动障碍（ADHD）、注射或代谢失调引起的痴呆症、路易体痴呆症、抽搐如癫痫、多发性脑梗塞、情绪失调、强迫性和上瘾行为、炎性疾病，以及与控制由这些失调导致的疼痛有关的疾病和病症。烟碱型α7受体的活性可通过施用α7受体配体来改变或调节，所述α7受体配体的非限制性实例有：拮抗剂、激动剂、部分激动剂和反向激动剂。α7受体配体可用于治疗和预防这些和各种类型的认知障碍和其他病症和疾病，而其激动剂和部分激动剂已知能在啮齿动物、非人类灵长类和人类中改善认知功能和注意力[Gotti C andClementi F(2004)Prog.Neurobiol.74;363-396;Jones HE,Garrett BE,Griffiths,RR(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.288;188-197;Castner SA,Smagin GN,Piser TM,Wang Y,Smith JS,Christian EP,Mrzljak L,Williams GV(2011)Biol.Psychiatry69;12-18;Wallace TL,Callahan PM,Tehim A,Bertrand D,Tombaugh G,Wang S,Xie W,Rowe WB,Ong V,Graham E,Terry AV Jr,Rodefer JS,Herbert B,Murray M,Porter R,Santarelli L,Lowe DA.(2011)J.Pharmacol.Exp.Ther.336;242-253;Bitner RS,Bunnelle WH,Decker MW,Drescher KU,Kohlhaas KL,Markosyan S,Marsh KC,Nikkel AL,Browman K,Radek R,AndersonDJ,Buccafusco J,Gopalakrishnan M.(2010)J.Pharmacol.Exp.Ther.334;875-886;Woodruff-Pak,DS,Santos IS(2000)Behav.Brain Res.113;11-19;Spinelli S,Ballard T,Feldon J,Higgins GA,Pryce CR(2006)Neuropharmacology51;238-250]。
根据本发明另一个方面，提供了一种用于预防或治疗认知障碍的药物组合物，其包括治疗上有效量的上述吡啶酮衍生物或其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物；以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述认知障碍可选自下组：早老年性痴呆症、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆症、阿尔茨海默型痴呆症、路易体小体性痴呆症、微小梗塞性痴呆症、AIDS(艾滋病)相关痴呆症、HIV痴呆症、路易体相关痴呆症、唐氏综合征相关痴呆症、皮克氏病、轻度认知功能障碍、与年龄相关的记忆障碍、最近短期记忆障碍、年龄相关认知障碍、药物相关的认知障碍、免疫缺陷综合征相关的认知障碍、血管疾病相关的认知功能障碍、精神分裂症、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动障碍（ADHD），以及学习缺陷障碍。所述药物组合物在预防或治疗例如，阿尔茨海默症、帕金森氏症、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)或亨廷顿氏症方面具有神经保护性作用。
本文所用术语“认知障碍”是指动物在认知功能或认知领域方面大范围的退化，例如，在工作记忆、注意力和警觉、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题方面，尤其是，例如，在执行能力、任务处理速度和/或社会认知方面。认知障碍已知表现出注意力缺陷、思维紊乱、思维反应迟钝、理解困难、注意力差、失去解决问题能力、记忆不准确、表达思想和/或综合思维以及感觉和行为上有困难、或在消除不合理思维上有困难。术语“认知障碍”和“认知缺陷”可互换使用。
术语“治疗”可认为是包括预防、抑制和减缓(消退)动物的与认知障碍相关的疾病、失调或病症，该动物过去从未诊断为患有由认知障碍导致的这类疾病、失调或病症，但其易于患上这类疾病、失调或病症。相应地，术语“治疗上有效量”是指用于缓解、减轻或预防待治疗疾病的症状所需有效剂量的临床指标，或用于降低或延迟这类症状发作的有效活性化合物的有效剂量，其可在待治疗疾病的体内和/或体外模型中通过实验来根据经验确定。
在一些实施方案中，所述药物组合物可配制为以任何合适途径施用的任何形式，例如，通过口服、直肠、鼻、肺、局部、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括经皮下、肌肉内、鞘内、静脉内和真皮内)的途径，优选口服施用。对于口服施用，所述药物组合物可包括本领域常用的药学上可接受的载体(vehicle)。在一些实施方案中，对于口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液，载体的实例有：水、乙二醇、油和乙醇。对于固体制剂如丸剂、胶囊剂、糖锭剂(lozenge)，载体的实例有：淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂。但是应理解，优选的途径取决于总体条件、待治疗对象的年龄、待治疗病症的特性和所选活性成分。
在一些实施方案中，所述药物组合物可根据便利施用和剂量一致而制备成单位剂量的形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物可通过任何合适途径施用，例如，以注射形式通过肠胃外施用，或以以下形式通过口服途径施用：例如，片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、糖衣丸、丸剂、糖锭剂、含水或无水溶液、混悬剂、油包水或水包油乳剂、酏剂或糖浆剂。对于肠胃外施用，所述药物组合物可制备成分散剂、混悬剂、乳剂、无菌注射溶液或含无菌粉的分散剂。所述药物组合物也作为长效注射剂(depot injection)提供。所述药物组合物的其他合适施用形式为：栓剂、喷雾剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、吸入剂和皮肤贴剂。所述药物组合物可使用本领域任何已知方法来制备成上述所列举的任何形式。可使用本领域常用的任何药学上可接受的媒介稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
在一些实施方案中，出于临床目的，所述药物组合物可以约0.001～100mg/kg的单位剂量形式或以多剂量形式施用。本申请公开的活性化合物每日总剂量可为约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重，在一些实施方案中可为约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重，但不限于此，其取决于患者的总体状况和所施用的活性化合物的活性。在一些实施方案中，所述药物组合物一天可施用约1-3次。在一些情况下，式I和式II的所述吡啶酮衍生物可配制为前药型有效药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物可进一步包括其他不抑制或有助于所述活性成分功能的辅助成分，并可配制成本领域已知的任何各种形式。
根据本发明另一个方面，提供了治疗认知障碍的方法，所述方法包括使待治疗的对象接触以上描述的药物组合物。所述接触可以在体内或体外进行。所述体内接触包括将所述药物组合物施用于所述对象。所述对象可为细胞、组织、器官或个体。在一些实施方案中，可将所述药物组合物溶解于合适的缓冲溶液中后通过直接接触来施用于细胞、组织或器官，或者以肠胃外方式施用于个体。由于以上的描述，所述药物组合物和治疗中的施用方法此处不再详述。所述药物组合物施用的对象可为任何动物，例如，人类或非人类，如狗、猫和小鼠。
本发明的有益效果
在一些实施方案中，所述药物组合物可有效预防或治疗认知受损有关的认知障碍。
具体实施方式
现在将参照以下实施例详细描述本发明的一个或多个实施方案。但是，这些实施例仅用于说明的目的，而非旨在限制本发明一个或多个实施方案的范围。
实施例1：合成N-(1-氮杂鎓二环（azoniabicyclo）[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200151
实施例1-1：合成4-(甲氧基亚甲基)-2-戊二酸二甲酯
于约0℃下，用约10min将52mL(0.73mmol)乙酰氯缓慢滴加至500mL甲醇和50g(0.36mol)香豆酸的混合溶液中，同时搅拌。所得反应溶液在回流下搅拌约10h(小时)。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除溶剂。残留物用水和乙酸乙酯提取3次，在减压下用柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:5)纯化有机溶剂相，从而获得目标化合物(实际产量：38g,百分产率：53%)。
(主要/次要比=5.8:1)
1H-NMR(CDCl3,200MHz,主要)δ7.64(s,1H),7.58(d,1H),6.62(d,1H),4.02(s,3H),3.73(m,6H)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz,次要)δ8.87(s,1H),8.31(d,1H),6.34(d,1H),3.89(s,3H),3.73(m,6H)。
实施例1-2：合成6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-3-吡啶甲酸甲酯
将1.06g(5.2mmol)4-(甲氧基亚甲基)-2-戊二酸二甲酯溶解于10mL DMF后，将510mg(5.5mmol)苯胺加入至该溶液中。然后，所得反应溶液于约150℃在回流下搅拌10h。通过液相层析来确定所述反应结束后，将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸馏后，所得产物用柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:2)纯化，从而获得目标化合物(实际产量：750mg,产率：63%)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.25(s,1H),7.93(d,1H),7.50(m,3H),7.39(m,2H),6.64(d,1H),3.87(s,3H)。
实施例1-3：合成6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-3-吡啶甲酸
将750mg(3.27mmol)6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-3-吡啶甲酸甲酯溶解于9mL甲醇和3mL水以后，向溶液中加入235mg(9.81mmol)氢氧化锂。然后，于约50℃将所得反应溶液搅拌约5h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂，再加入HCl水溶液将反应产物的pH滴定至pH2。过滤所得固体化合物(实际产率：470mg,百分产率：67%)后，不经纯化而使用所得化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.49(m,5H),6.54(d,2H)。
实施例1-4：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺
使用下述方法之一合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺。
方法1：将300mg(1.39mmol)6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-3-吡啶甲酸溶解于10mL四氢呋喃和1mLDMF后，向所述溶液中加入415mg(2.08mmol)3-氨基奎宁环二盐酸盐和538mg(4.17mmol)二乙基异丙基酰胺。将该反应溶液在室温下搅拌约30min后，将635mg(1.67mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)加入至该反应溶液中，然后将其在室温下搅拌约24h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂，然后用氯仿和NaOH水溶液(pH12)提取3次，并用液相层析(氯仿:甲醇:氨水=10:1:0.1)纯化，从而获得目标化合物(实际产量：281mg,百分产率：63%)。
方法2：将300mg(1.39mmol)6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-3-吡啶甲酸溶解于10mL二氯甲烷后，向所述溶液中加入530mg(4.17mmol)草酰氯，并向其加入催化量的DMF。在室温下搅拌约2h后，在真空下去除所述溶剂。将415mg(2.08mmol)奎宁环二盐酸盐加入至10mL乙腈后，向所述溶液中加入898mg(6.95mmol)二乙基异丙基酰胺。将该反应溶液在室温下搅拌约24h。在将减压下蒸馏的反应混合物加入至乙腈后，所述3-氨基奎宁环二盐酸盐反应溶液缓慢加入其中，然后在室温下搅拌约15h，并在真空下去除所述溶剂。所得化合物用氯仿和NaOH水溶液(pH12)提取3次，然后用液相层析(氯仿:甲醇:氨水=10:1:0.1)纯化，从而获得目标化合物(实际产量：360mg,百分产率：80%)。
方法3：将300mg(1.39mmol)6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-3-吡啶甲酸溶解于10mL乙腈后，向所述溶液中加入415mg(2.08mmol)3-氨基奎宁环二盐酸盐和718mg(5.56mmol)二乙基异丙基酰胺。然后，向该反应溶液中加入207mg(1.53mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和266mg(1.39mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。将该反应溶液在室温下搅拌约24h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂，然后用氯仿和NaOH水溶液(pH12)提取3次，然后用液相层析(氯仿:甲醇:氨水=10:1:0.1)纯化，从而获得目标化合物(实际产量：317mg,百分产率：70%)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.75(d,1H),7.40(m,4H),6.65(d,1H),6.26(br,1H),4.15(m,1H),3.39(m,1H),2,89(m,4H),2,53(m,1H),2.06(m,1H),1.53(m,4H)。
实施例2：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200181
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ7.97(s,1H),7.84(d,1H),7.42(m,4H),7.14(br,d,1H),6.54(d,1H),4.06(m,1H),3.25(m,1H),2,77(m,4H),2.56(m,1H),1.92(m,1H),1.65(m,3H),1.45(m,1H)。
实施例3：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200182
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.83(d,1H),7.29(m,4H),6.94(br,d,1H),6.56(d,1H),4.09(m,1H),3.32(m,1H),2,77(m,5H),2.01(m,1H),1.72(m,3H),1.59(m,1H)。
实施例4：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.42(d,2H),7.25(d,2H),7.04(br,d,1H),6.50(d,1H),4.13(m,1H),3.23(m,1H),2,59(m,5H),2.01(m,1H),1.67(m,3H),1.40(m,1H)。
实施例5：合成N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-(4-氯苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(4-氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：4-氯苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法2相同的方式由合成的6-氧代-1-(4-氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3R-氨基来获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.42(d,2H),7.25(d,2H),7.04(br,d,1H),6.50(d,1H),4.13(m,1H),3.23(m,1H),2,59(m,5H),2.01(m,1H),1.67(m,3H),1.40(m,1H)。
实施例6：合成N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-(4-氯苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA00003576498200201
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(4-氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：4-氯苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法2相同的方式由合成的6-氧代-1-(4-氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3S-氨基奎宁环二盐酸盐来获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.42(d,2H),7.25(d,2H),7.04(br,d,1H),6.50(d,1H),4.13(m,1H),3.23(m,1H),2,59(m,5H),2.01(m,1H),1.67(m,3H),1.40(m,1H)。
实施例7：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200202
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.74(d,1H),7.31(m,4H),6.50(d,1H),6.35(br,d,1H),4.11(m,1H),3.38(m,1H),2,86(m,4H),2.61(m,1H),2.03(m,1H),1.74(m,3H),1.55(m,1H)。
实施例8：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200211
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(m,1H),7.72(m,1H),7.43(m,1H),7.32(m,3H),6.64(d,1H),6.12(br,1H),4.03(m,1H),3.40(m,1H),2.81(m,4H),2.59(m,1H),2.02(m,1H),1.83(m,3H),1.58(m,1H)。
实施例9：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200212
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.69(d,1H),7.51(m,1H),7.15(m,3H),6.67(d,1H),6.17(br,1H),4.15(m,1H),3.44(m,1H),2.95(m,4H),2.67(d,1H),2.05(m,1H),1.68(m,3H),1.43(m,1H)。
实施例10：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-溴苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200213
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-溴苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.08(s,1H),7.75(d,1H),7.60(d,2H),7.21(d,2H),6.71(br,d,1H),6.55(d,1H),4.09(m,1H),3.32(m,1H),2,80(m,4H),2.55(m,1H),1.97(m,1H),1.69(m,3H),1.50(m,1H)。
实施例11：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200221
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.86(d,1H),7.27(m,2H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),7.02(br,d,1H),6.45(d,1H),3.95(m,1H),3.17(m,1H),2,74(m,4H),2.49(m,1H),2.17(s,3H),1.84(m,1H),1.58(m,3H),1.29(m,1H)。
实施例12：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200222
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.77(d,1H),7.27(m,4H),6.65(br,d,1H),6.57(d,1H),4.09(m,1H),3.34(m,1H),2,89(m,5H),2.48(s,3H),2.01(m,1H),1.72(m,3H),1.52(m,1H)。
实施例13：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200231
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.78(d,1H),7.39(m,1H),7.25(m,1H),7.15(m,2H),6.62(d,1H),6.37(br,1H),4.08(m,1H),3.40(m,1H),2.83(m,4H),2.59(m,1H),2.40(s,3H),2.20(m,1H),1.63(m,3H),1.42(m,1H)。
实施例14：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-乙基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200232
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-乙基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.69(m,1H),7.27(m,4H),6.64(m,1H),6.04(br,1H),4.12(m,1H),3.44(m,1H),2.87(m,4H),2.71(m,2H),2.60(m,1H),2.05(m,1H),1.70(m,3H),1.53(m,1H),1.28(t,3H)。
实施例15：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-丙基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200241
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-丙基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7,67(d,1H),7.31(m,4H),6.65(d,1H),5.95(br,1H),4.10(m,1H),3.46(m,1H),2.86(m,4H),2.65(m,2H),2.52(m,1H),2.01(m,1H),1.72(m,5H),1.55(m,1H),1.02(t,3H)。
实施例16：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-丙-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200242
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-异丙基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.85(d,1H),7.46(m,2H),7.29(m,1H),7.08(m,1H),6.87(br,d,1H),6.54(d,1H),4.06(m,1H),3.39(m,1H),2,80(m,4H),2.67(m,1H),2.56(m,1H),1.94(m,1H),1.67(m,3H),1.41(m,1H),1.17(d,6H)。
实施例17：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-丙-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200251
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-异丙基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.68(m,1H),7.37(m,2H),7.30(m,2H),6.66(m,1H),5.99(br,1H),4.10(m,1H),3.42(m,1H),2.99(m,1H),2.89(m,3H),2.55(m,1H),2.00(m,1H),1.72(m,3H),1.53(m,1H),1.28(m,6H)。
实施例18：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-环己基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200252
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-环己基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.68(d,1H),7.34(d,2H),7.30(d,2H),6.65(d,1H),6.01(br,1H),4.12(m,1H),3.43(m,1H),2.87(m,4H),2.58(m,2H),2.02(m,1H),1.90(m,4H),1.79(m,1H),1.73(m,3H),1.54(m,1H),1.47(m,4H),1.28(m,1H)。
实施例19：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200261
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.09(s,1H),7.75(d,1H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.73(br,d,1H),6.53(d,1H),4.05(m,1H),3.83(s,3H),3.30(m,1H),2,61(m,5H),1.95(m,1H),1.70(m,3H),1.46(m,1H)。
实施例20：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200262
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.48(t,1H),7.24(s,1H),7.13(t,2H),6.72(d,1H),6.12(br,1H),4.11(m,1H),3.87(s,3H),3.78(m,1H),2.85(m,4H),2.53(m,1H),2.05(m,1H),1.82(m,3H),1.52(m,1H)。
实施例21：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200263
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.83(d,1H),7.34(m,2H),7.21(d,1H),6.96(d,1H),6.81(d,2H),6.48(d,1H),4.12(m,1H),3.67(s,3H),3.25(m,1H),2.71(m,4H),2.57(m,1H),1.94(m,1H),1.66(m,3H),1.43(m,1H)。
实施例22：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200271
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-三氟甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.09(s,1H),7.83(d,1H),7.79(d,2H),7.66(d,2H),6.67(br,d,1H),6.64(d,1H),4.12(m,1H),3.34(m,1H),2,84(m,4H),2.52(m,1H),2.03(m,1H),1.74(m,3H),1.51(m,1H)。
实施例23：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-三氟甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.09(s,1H),7.73(d,1H),7.40(m,4H),6.65(d,1H),6.25(br,d,1H),4.11(m,1H),3.41(m,1H),2,87(m,4H),2.58(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.57(m,1H)。
实施例24：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200281
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-三氟甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.99(s,1H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.44(m,3H),6.67(m,1H),6.09(br,1H),4.13(m,1H),3.43(m,1H),2.92(m,4H),2.62(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.64(m,1H)。
实施例25：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200282
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,4-二氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.02(br,d,1H),6.49(d,1H),4.01(m,1H),3.23(m,1H),2,77(m,4H),2.54(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.37(m,1H)。
实施例26：合成N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200291
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(2,4-二氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：2,4-二氯苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法2相同的方式由合成的6-氧代-1-(2,4-二氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3R-奎宁环二盐酸盐来获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.02(br,d,1H),6.49(d,1H),4.01(m,1H),3.23(m,1H),2,77(m,4H),2.54(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.37(m,1H)。
实施例27：合成N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200292
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(2,4-二氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：2,4-二氯苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法2相同的方式由合成的6-氧代-1-(2,4-二氯苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3S-奎宁环二盐酸盐来获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.02(br,d,1H),6.49(d,1H),4.01(m,1H),3.23(m,1H),2,77(m,4H),2.54(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.37(m,1H)。
实施例28：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200301
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-氯-4-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.07(s,1H),7.70(d,1H),7.41(m,1H),7.26(m,1H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),6.23(br,d,1H),4.05(m,1H),3.97(s,3H),3.42(m,1H),2,87(m,4H),2.59(m,1H),2.04(m,1H),1.80(m,3H),1.56(m,1H)。
实施例29：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200302
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氯-4-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.97(s,1H),7.87(d,1H),7.27(s,1H),7.20(m,2H),7.00(br,d,1H),6.45(d,1H),3.98(m,1H),3.18(m,1H),2,72(m,4H),2.53(m,1H),2.03(s,3H),1.86(m,1H),1.60(m,3H),1.35(m,1H)。
实施例30：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200311
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,5-二氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(m,1H),7.75(d,1H),7.17(m,3H),6.65(d,1H),6.25(br,1H),4.11(m,1H),3.41(m,1H),2.85(m,4H),2.66(m,1H),2.04(m,1H),1.84(m,3H),1.63(m,1H)
实施例31：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200312
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3,5-二氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.70(d,1H),7.47(s,1H),7.32(s,2H),6.71(d,1H),6.07(br,1H),4.10(m,1H),3.43(m,1H),2.85(m,4H),2.56(m,1H),2.02(m,1H),1.71(m,3H),1.46(m,1H)。
实施例32：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200321
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,4-二甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.81(d,1H),7.18(m,3H),6.63(d,1H),6.10(br,1H),4.13(m,1H),3.47(m,1H),3.05(m,1H),2.95(m,4H),2.38(s,3H),2.12(s,3H),1.97(m,1H),1.51(m,3H),1.40(m,1H)。
实施例33：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200322
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氯-4-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(d,1H),7.91(m,1H),7.37(s,1H),7.18(m,2H),7.02(br,1H),6.64(m,1H),4.21(m,1H),3.23(m,1H),2.95(m,5H),2.40(s,3H),2.12(m,1H),1.85(m,3H),1.49(m,1H)
实施例34：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200331
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,4-二氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.76(m,1H),7.34(m,1H),7.05(m,2H),6.65(d,1H),6.51(br,1H),4.12(m,1H),3.49(m,1H),3.22(m,1H),2.83(m,4H),2.02(m,1H),1.78(m,3H),1.62(m,1H)。
实施例35：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-5-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200332
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：1-氯-5-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(m,1H),7.79(d,1H),7.43(d,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),6.67(d,1H),6.32(br,1H),4.15(m,1H),3.41(m,1H),2.85(m,4H),2.73(d,1H),2.37(s,3H),2.05(m,1H),1.72(m,3H),1.48(m,1H)。
实施例36：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-叔丁基-2-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200341
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-叔丁基-2-氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(m,1H),7.82(d,1H),7.54(d,1H),7.33(d,1H),7.23(t,1H),6.61(d,1H),6.57(br,1H),4.07(m,1H),3.29(m,1H),2.84(m,4H),2.60(m,1H),1.87(m,1H),1.68(m,3H),1.40(m,1H),1.34(s,9H)。
实施例37：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200342
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氯-4-氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.91(d,1H),7.73(m,2H),7.33(m,1H),6.67(d,1H),6.11(br,1H),4.10(m,1H),3.39(m,1H),2.81(m,4H),2.56(m,1H),1.72(m,4H),1.49(m,1H)。
实施例38：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-2-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200351
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-2-氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.72(d,1H),7.31(m,3H),6.62(d,1H),6.14(br,1H),4.09(m,1H),3.47(m,1H),3.36(m,1H),2.86(m,3H),2.56(m,1H),2.07(s,1H),1.72(m,3H),1.53(m,1H)。
实施例39：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200352
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3,4-二甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(s,1H),7.73(d,1H),6.91(m,3H),6.57(d,1H),6.33(br,1H),4.10(d,1H),3.95(m,3H),3.91(m,3H),3.37(m,1H),2.81(m,4H),2.55(m,1H),2.04(m,1H),1.68(m,3H),1.49(m,1H)。
实施例40：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200361
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3,4-二氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.74(d,1H),7.55(m,2H),7.23(m,1H),6.59(m,1H),6.42(br,1H),4.12(m,1H),3.38(m,1H),2.83(m,4H),2.63(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,2H),1.49(m,1H)。
实施例41：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200362
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3,4-二氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.72(d,1H),7.32(m,2H),7.16(m,1H),6.65(d,1H),6.29(br,1H),4.10(m,1H),3.40(m,1H),2.87(m,4H),2.53(m,1H),1.98(m,1H),1.67(m,3H),1.48(m,1H)
实施例42：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200371
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-3-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.62(d,1H),7.42(d,1H),7.28(s,1H),7.18(m,1H),6.63(d,1H),6.01(br,1H),4.06(m,1H),3.42(m,1H),2.80(m,4H),2.59(m,1H),2.42(s,3H),1.97(m,1H),1.63(m,3H),1.48(m,1H)
实施例43：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200372
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3,5-二氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.45(m,1H),8.42(s,1H),8.15(m,1H),7.10(m,2H),6.86(m,1H),6.59(d,1H),4.57(m,1H),4.17(m,1H),3.99(m,1H),3.52(m,1H),3.29(m,2H),3.11(m,1H),2.50(m,1H),2.48(m,1H),2.08(m,2H),1.83(m,1H)。
实施例44：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200381
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氟-2-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.71(d,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),6.65(d,1H),6.05(br,1H),4.09(m,1H),3.42(m,1H),2.88(m,4H),2.56(m,1H),2.14(s,3H),1.67(m,4H),1.52(m,1H)。
实施例45：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200382
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,5-二甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.06(s,1H),7.74(d,1H),6.57(d,1H),6.52(d,1H),6.50(m,2H),4.08(m,1H),3.79(s,6H),3.37(m,1H),2.95(m,4H),2.60(m,1H),1.98(m,1H),1.66(m,3H),1.48(m,1H)。
实施例46：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,3-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200391
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,3-二氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.99(s,1H),7.80(d,1H),7.61(d,1H),7.38(m,2H),6.63(d,1H),6.29(br,1H),4.08(m,1H),3.42(m,1H),2.85(m,5H),2.08(m,1H),1.82(m,3H),1.59(m,1H)。
实施例47：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-氯-2-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.97(s,1H),7.81(d,1H),7.52(d,1H),7.21(m,2H),6.72(d,1H),6.21(br,1H),4.14(m,1H),3.84(s,3H),3.41(m,1H),2.98(m,4H),2.68(m,1H),2.03(s,1H),1.68(m,3H),1.45(m,1H)。
实施例48：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-氟-4-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.69(d,1H),7.03(m,3H),6.60(d,1H),6.21(br,1H),4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.40(m,1H),2.94(m,4H),2.60(m,1H),2.01(m,1H),1.85(m,3H),1.49(m,1H)。
实施例49：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200401
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,4-二甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.72(d,1H),7.18(m,1H),6.61(m,3H),6.17(br,1H),4.12(m,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.42(m,1H),2.92(m,4H),2.60(m,1H),1.90(m,1H),1.73(m,3H),1.41(m,1H)。
实施例50：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-氯-4-氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.68(d,1H),7.51(d,1H),7.37(m,2H),6.63(d,1H),6.02(br,1H),4.05(m,1H),3.42(m,1H),2.85(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.72(m,3H),1.56(m,1H)。
实施例51：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200411
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-3-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.77(d,1H),7.62(d,1H),6.97(m,2H),6.60(d,1H),6.42(br,1H),4.18(m,1H),3.89(s,3H),3.41(m,1H),2.87(m,5H),2.18(m,1H),1.80(m,3H),1.58(m,1H)。
实施例52：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200412
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-甲氧基-5-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.81(d,1H),7.23(m,1H),7.12(s,1H),6.79(d,1H),6.63(br,1H),6.60(d,1H),4.20(m,1H),3.78(s,3H),3.72(m,1H),3.20(m,1H),2.88(m,4H),2.38(s,3H),2.18(s,1H),1.82(m,3H),1.59(m,1H)。
实施例53：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200421
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-2-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(s,1H),7.81(d,1H),7.37(m,2H),7.14(d,1H),6.78(d,1H),6.48(br,1H),4.15(m,1H),3.49(m,1H),3.05(m,1H),2.89(m,4H),2.17(s,3H),2.10(m,1H),1.80(m,3H),1.63(m,1H)。
实施例54：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200422
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-甲氧基-2-甲基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(s,1H),7.85(d,1H),7.06(d,1H),6.79(m,3H),6.58(d,1H),4.20(m,1H),3.79(s,3H),3.44(m,1H),3.05(m,1H),2.90(m,4H),2.09(s,3H),2.07(m,1H),1.81(m,3H),1.59(m,1H)。
实施例55：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-3-(三氟甲基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.72(m,3H),7.53(m,1H),6.65(d,1H),6.09(br,1H),4.13(m,1H),3.48(m,1H),2.89(m,4H),2.57(m,1H),2.01(m,1H),1.78(m,2H),1.69(m,1H),1.43(m,1H)。
实施例56：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200432
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：5-氯-2-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.91(s,1H),7.70(d,1H),7.42(d,1H),7.26(s,1H),7.00(d,1H),6.61(d,1H),6.06(br,1H),4.10(m,1H),3.80(s,3H),3.37(m,1H),2.88(m,4H),2.57(m,1H),1.98(m,1H),1.67(m,3H),1.42(m,1H)。
实施例57：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200433
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.82(d,1H),7.47(s,1H),7.41(d,1H),7.30(d,1H),6.63(d,1H),6.50(br,d,1H),4.11(m,1H),3.36(m,1H),2,87(m,4H),2.62(m,1H),2.00(m,1H),1.71(m,3H),1.50(m,1H)。
实施例58：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200441
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-3-氟苯基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.73(d,1H),7.51(t,1H),7.25(m,1H),7.15(d,1H),6.62(d,1H),6.29(br,1H),4.13(m,1H),3.47(m,1H),2.86(m,4H),2.65(d,1H),2.02(m,1H),1.95(m,1H),1.71(m,2H),1.54(m,1H)。
实施例59：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200442
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,4,5-三甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.69(d,1H),6.65(d,1H),6.56(s,2H),6.07(br,1H),4.11(m,1H),3.87(m,9H),3.43(m,1H),2.82(m,4H),2.59(m,1H),2.01(m,1H),1.69(m,3H),1.54(m,1H)。
实施例60：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4,5-三氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,4,5-三氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.78(d,1H),7.69(s,1H),7.49(s,1H),6.68(d,1H),6.22(br,1H),4.13(m,1H),3.42(m,1H),2.88(m,4H),2.67(m,1H),1.78(m,3H),1.65(m,1H),1.47(m,1H)。
实施例61：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4,5-三氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200452
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3,4,5-三氟苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.78(d,1H),7.18(m,2H),6.58(m,2H),4.09(m,1H),3.67(m,1H),3.40(m,1H),2.83(m,3H),2.57(m,1H),1.99(m,1H),1.68(m,3H),1.51(m,1H)。
实施例62：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(3-苯基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200461
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-苯基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78(s,1H),7.63(d,1H),7.45(m,3H),7.22(m,6H),6.57(br,d,1H),6.28(d,1H),3.90(m,1H),3.19(m,1H),2,71(m,4H),2.42(m,1H),1.80(m,1H),1.57(m,3H),1.30(m,1H)。
实施例63：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯基甲氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200462
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-苯基甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.80(d,1H),7.23(m,7H),7.02(m,2H),6.92(br,d,1H),6.44(d,1H),5.04(s,2H),4.01(m,1H),3.24(m,1H),2,75(m,4H),2.55(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)。
实施例64：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200471
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-苯基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78(s,1H),7.63(d,1H),7.44(m,3H),7.20(m,6H),6.57(br,d,1H),6.28(d,1H),3.90(m,1H),3.19(m,1H),2,76(m,4H),2.41(m,1H),1.80(m,1H),1.57(m,3H),1.30(m,1H)。
实施例65：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200472
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-苯基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.16(s,1H),7.72(m,3H),7.62(m,2H),7.49(m,4H),7.42(m,1H),6.67(m,1H),6.14(br,1H),4.12(m,1H),3.42(m,1H),2.86(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.72(m,1H),1.53(m,1H)。
实施例66：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-5-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200481
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-甲氧基-5-苯基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.71(m,2H),7.57(m,2H),7.51(m,1H),7.48(m,2H),7.35(m,1H),7.14(m,1H),6.67(m,1H),6.02(br,1H),4.12(m,1H),3.88(s,3H),3.45(m,1H),2.85(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.73(m,3H),1.56(m,1H)。
实施例67：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-氯苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200482
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-(4-氯苯基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.69(m,3H),7.56(m,2H),7.45(m,4H),6.68(m,1H),6.03(br,1H),4.13(m,1H),3.43(m,1H),2.86(m,4H),2.56(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例68：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200491
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-(4-甲氧基苯基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.70(m,3H),7.57(m,2H),7.45(m,2H),7.03(m,2H),6.70(m,1H),6.03(br,1H),4.13(m,1H),3.89(s,3H),3.45(m,1H),2.84(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.74(m,3H),1.65(m,1H)。
实施例69：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲基苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200492
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-(4-甲基苯基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.71(m,3H),7.53(m,2H),7.46(m,2H),7.31(m,2H),6.69(m,1H),6.60(br,1H),4.13(m,1H),3.43(m,1H),2.84(m,4H),2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.57(m,1H)
实施例70：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200501
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氯-4-苯基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.65(s,1H),8.39(m,1H),8.34(m,1H),7.74(m,1H),7.59(m,3H),7.48(m,3H),7.41(m,1H),6.68(d,1H),4.06(m,1H),3.48(m,1H),3.13(m,4H),2.51(m,1H),2.05(m,1H),1.77(m,3H),1.51(m,1H)。
实施例71：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200502
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-(4-氯苯氧基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.78(d,1H),7.45(m,3H),7.10(m,2H),7.04(m,3H),6.68(d,1H),6.38(br,1H),4,17(m,1H),3.42(m,1H),3.08(m,1H),2.88(m,4H),2.09(m,1H),1.78(m,3H),1.64(m,1H)。
实施例72：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200511
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-(4-甲基苯氧基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.73(m,1H),7.32(m,2H),7.22(m,1H),7.08(m,3H),7.02(m,2H),6.63(d,1H),6.58(br,1H),4.15(m,1H),3.42(m,1H),3.01(m,1H),2.91(m,3H),2.72(m,1H),2.36(s,3H),2.04(m,1H),1.74(m,3H),1.55(m,1H)。
实施例73：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200512
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-苯氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.14(s,1H),8.85(d,1H),7.34(m,3H),7.15(m,2H),7.14(br,s,1H),7.01(m,4H),6.46(d,1H),4.04(m,1H),3.23(m,1H),2.76(m,4H),2.64(m,1H),1.93(m,1H),1.64(m,3H),1.37(m,1H)。
实施例74：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200521
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-苯氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.06(s,1H),7.75(d,1H),7.35(m,1H),7.27(m,3H),7.15(m,1H),7.08(m,1H),6.95(m3H),6.64(br,1H),6.42(d,1H),4.02(m,1H),3.23(m,1H),2.75(m,4H),2.53(m,1H),1.91(m,1H),1.62(m,3H),1.35(m,1H)。
实施例75：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-乙炔基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200522
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-乙炔基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.80(d,1H),7.53(d,2H),7.26(d,2H),6.95(br,d,1H),6.49(d,1H),4.04(m,1H),3.26(m,1H),3.18(s,1H),2,76(m,4H),2.60(m,1H),1.93(s,3H),1.86(m,1H),1.64(m,3H),1.41(m,1H)。
实施例76：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.06(s,1H),7.80(d,1H),7.13(m,4H),7.05(br,d,1H),6.43(d,1H),4.03(m,1H),3.23(m,1H),2,74(m,4H),2.54(m,1H),2.46(s,3H),1.90(m,1H),1.63(m,3H),1.38(m,1H)。
实施例77：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200532
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),7.11(br,d,1H),6.49(d,1H),3.99(m,1H),3.20(m,1H),2,75(m,4H),2.53(m,1H),2.37(s,3H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)。
实施例78：合成N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200541
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法1相同的方式，由合成的6-氧代-1-(2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3R-氨基奎宁环二盐酸盐获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),7.11(br,d,1H),6.49(d,1H),3.99(m,1H),3.20(m,1H),2,75(m,4H),2.53(m,1H),2.37(s,3H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)。
实施例79：合成N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200542
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法1相同的方式，由合成的6-氧代-1-(2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3S-氨基奎宁环二盐酸盐获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),7.11(br,d,1H),6.49(d,1H),3.99(m,1H),3.20(m,1H),2,75(m,4H),2.53(m,1H),2.37(s,3H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)。
实施例80：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(乙硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(乙硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.84(m,1H),7.43(m,2H),7.32(m,1H),7.23(m,1H),6.65(br,1H),6.59(d,1H),4.12(m,1H),3.35(m,1H),2.92(m,1H),2.87(m,5H),2.67(m,1H),2.01(m,1H),1.72(m,3H),1.53(m,1H),1.29(t,3H)。
实施例81：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(丙-2-基硫代)苯基]-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200552
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(丙-2-基硫代)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.84(d,1H),7.56(m,1H),7.41(m,1H),7.34(m,1H),7.22(m,1H),6.72(br,1H),6.55(d,1H),4.04(m,1H),3.34(m,2H),2.81(m,4H),2.51(m,1H),1.94(m,1H),1.67(m,3H),1.40(m,1H),1.23(m,6H)。
实施例82：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(苯基甲硫基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200561
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(苯基甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.79(m,3H),7.45(m,1H),7.37(m,3H),7.23(m,4H),6.66(d,1H),6.32(br,1H),4.18(m,1H),4.06(s,2H),3.47(m,1H),3.06(m,1H),2.89(m,4H),2.08(m,1H),1.78(m,3H),1.56(m,1H)。
实施例83：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200562
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.89(d,1H),7.78(m,1H),7.50(m,1H),7.43(m,1H),6.67(m,1H),6.15(br,1H),4.13(m,1H),3.41(m,1H),2.94(m,1H),2.89(m,3H),2.83(m,1H),2.47(s,3H),2.03(m,1H),1.72(m,3H),1.54(m,1H)。
实施例84：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-甲氧基-2-(甲硫基)苯基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.97(s,1H),7.74(m,1H),7.18(m,1H),6.87(m,1H),6.79(m,1H),6.69(d,1H),6.10(br,1H),4.05(m,1H),3.88(s,3H),3.42(m,1H),2.87(m,4H),2.65(m,1H),2.42(s,3H),2.05(m,1H),1.73(m,3H),1.58(m,1H)。
实施例85：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(乙硫基)-4-甲氧基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200572
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(乙硫基)-4-甲氧基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.75(d,1H),7.23(d,1H),7.01(s,1H),6.87(d,1H),6.69(d,1H),6.03(br,1H),4.13(m,1H),3.97(s,3H),3.49(m,1H),2.92(m,4H),2.83(m,2H),2.61(m,1H),2.04(m,1H),1.73(m,3H),1.56(m,1H),1.33(t,3H)。
实施例86：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200581
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.88(br,d,1H),6.55(d,1H),4.05(m,1H),3.28(m,1H),2.79(m,4H),2.62(m,1H),2.41(s,3H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.42(m,1H)。
实施例87：合成N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：4-氯-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法1相同的方式由合成的6-氧代-1-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3R-氨基奎宁环二盐酸盐获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.88(br,d,1H),6.55(d,1H),4.05(m,1H),3.28(m,1H),2.79(m,4H),2.62(m,1H),2.41(s,3H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.42(m,1H)。
实施例88：合成N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：4-氯-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法1相同的方式由合成的6-氧代-1-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3S-氨基奎宁环二盐酸盐获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.88(br,d,1H),6.55(d,1H),4.05(m,1H),3.28(m,1H),2.79(m,4H),2.62(m,1H),2.41(s,3H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.42(m,1H)。
实施例89：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-甲基-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),6.58(m,2H),4.08(m,1H),3.36(m,1H),2.84(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),1.97(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,1H)
实施例90：合成N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200601
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(4-甲基-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：4-甲基-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法1相同的方式由合成的6-氧代-1-(4-甲基-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3R-氨基奎宁环二盐酸盐获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),6.58(m,2H),4.08(m,1H),3.36(m,1H),2.84(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),1.97(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,1H)。
实施例91：合成N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200602
以与实施例1-2和实施例1-3相同的方式合成6-氧代-1-(4-甲基-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸，不同之处在于：4-氯-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。以与实施例1-4和方法1相同的方式由合成的6-氧代-1-(4-甲基-2-(甲硫基)苯基)-1,6-二氢-3-吡啶甲酸和3S-氨基奎宁环二盐酸盐获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),6.58(m,2H),4.08(m,1H),3.36(m,1H),2.84(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),1.97(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,1H)。
实施例92：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-叔丁基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200611
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-叔丁基-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.92(m,1H),7.40(m,1H),7.32(m,1H),7.16(m,1H),6.90(br,1H),6.61(d,1H),4.27(m,1H),3.46(m,1H),3.22(m,1H),2.98(m,4H),2.41(s,3H),2.13(s,1H),1.95(m,3H),1.62(m,1H),1.35(s,9H)。
实施例93：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(丙-2-基硫代)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200612
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-2-(丙-2-基硫代)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.82(d,1H),7.51(m,1H),7.32(m,1H),7.22(m,1H),6.68(d,1H),6.38(br,1H),4.19(m,1H),3.45(m,2H),3.09(m,1H),2.91(m,4H),2.09(m,1H),1.81(m,3H),1.76(m,1H),1.28(m,6H)。
实施例94：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-4-丙基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200621
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(甲硫基)-4-丙基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.92(s,1H),7.90(m,1H),7.18(m,1H),7.07(m,3H),6.57(br,1H),4.29(m,1H),3.53(m,1H),3.23(m,1H),3.02(m,4H),2.63(m,2H),2.39(s,3H),2.18(m,1H),1.97(m,1H),1.86(m,2H),1.68(m,3H),0.99(t,3H)。
实施例95：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(苯硫基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200622
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(苯硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.92(m,1H),7.83(d,1H),7.30(m,9H),6.75(br,s,1H),6.55(d,1H),4.08(m,1H),3.30(m,1H),2.81(m,4H),2.67(m,1H),1.99(m,1H),1.70(m,3H),1.44(m,1H)。
实施例96：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-4-丙-2-基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200631
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(甲硫基)-4-丙-2-基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(m,2H),7.32(br,1H),7.23(s,1H),7.12(m,2H),6.61(d,1H),4.28(m,1H),3.42(m,1H),3.37(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,4H),2.41(s,3H),2.19(m,1H),2.06(m,1H),1.85(m,2H),1.59(m,1H),1.29(m,6H)。
实施例97：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(乙硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200632
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-2-(乙硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(d,1H),7.97(d,1H),7.36(s,1H),7.21(m,1H),7.20(br,1H),7.16(m,1H),6.59(d,1H),4.28(m,1H),3.42(m,1H),3.28(m,1H),3.16(m,1H),2.98(m,5H),2.16(m,1H),1.97(m,1H),1.85(m,2H),1.58(m,1H),1.29(t,3H)。
实施例98：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-乙基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200641
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-乙基-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.91(s,1H),7.73(m,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),6.64(d,1H),6.10(br,1H),4.12(m,1H),3.42(m,1H),2.89(m,4H),2.73(m,3H),2.40(s,3H),2.03(m,1H),1.70(m,3H),1.47(m,1H),1.23(t,3H)。
实施例99：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-环己基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200642
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-环己基-2-(甲硫基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.90(s,1H),7.75(d,1H),7.22(s,1H),7.14(m,2H),6.64(d,1H),6.18(br,1H),4.10(m,1H),3.41(m,1H),2.92(m,4H),2.57(m,2H),2.41(s,3H),2.01(m,1H),1.92(m,4H),1.77(m,4H),1.52(m,5H),1.28(m,1H)。
实施例100：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲磺酰基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200651
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-甲磺酰基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(m,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.77(m,1H),7.69(m,1H),7.37(m,1H),6.67(br,d,1H),6.53(d,1H),3.94(m,1H),3.22(m,1H),3.07(s,3H),2.74(m,4H),2.49(m,1H),1.88(m,1H),1.61(m,3H),1.36(m,1H)。
实施例101：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200652
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-甲磺酰基苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.16(s,1H),8.11(d,2H),7.77(d,1H),7.66(d,2H),6.69(d,1H),6.35(br,d,1H),4.15(m,1H),3.12(m,1H),3.07(s,3H),2.86(m,4H),2.62(m,1H),1.87(m,1H),1.56(m,3H),1.34(m,1H)。
实施例102：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(1-萘基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200661
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：1-氨基萘被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(m,3H),7.85(d,1H),7.60(m,3H),7.41(m,2H),6.71(d,1H),6.28(br,1H),4.07(m,1H),3.40(m,1H),2.83(m,4H),2.58(m,1H),1.98(m,1H),1.68(m,3H),1.46(m,1H)。
实施例103：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-萘基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200662
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氨基萘被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.22(s,1H),7.87(m,5H),7.56(m,2H),7.42(m,1H),6.60(m,2H),4.13(m,1H),3.35(m,1H),2.88(m,4H),2.69(m,1H)2.02(m,1H),1.76(m,3H),1.47(m,1H)。
实施例104：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(2-噻唑基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(2-噻唑基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(m,2H),7.78(d,1H),7.67(d,1H),7.53(m,2H),7.27(d,1H),7.20(m,1H),7.09(br,d,1H),6.34(d,1H),3.92(m,1H),3.17(m,1H),2.69(m,4H),2.47(m,1H),1.80(m,1H),1.56(m,3H),1.25(m,1H)。
实施例105：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(2-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200672
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯-2-(2-噻唑基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.12(s,1H),8.00(d,1H),7.80(m,2H),7.52(m,1H),7.37(d,1H),7.28(d,1H),6.56(br,1H),6.52(d,1H),4.06(m,1H),3.33(m,1H),2.82(m,4H),2.57(m,1H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.47(m,1H)。
实施例106：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(5-甲基-2-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200681
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(5-甲基-2-噻唑基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,2H),7.80(m,1H),7.56(m,2H),7.39(s,1H),7.29(d,1H),6.61(br,1H),6.53(d,1H),4.07(m,1H),3.33(m,1H),2.83(m,4H),2.66(m,1H),2.42(s,3H),1.98(m,1H),1.68(m,3H),1.45(m,1H)。
实施例107：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200682
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.19(s,1H),8.07(m,1H),7.91(m,2H),7.81(m,1H),7.79(m,2H),7.47(m,2H),7.40(m,1H),6.62(m,1H),6.14(br,1H),4.13(m,1H),3.42(m,1H),2.87(m,4H),2.62(m,1H),2.06(m,1H),1.72(m,3H),1.55(m,1H)。
实施例108：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200691
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.13(s,1H),7.73(d,1H),7.68(d,2H),7.36(d,2H),7.17(d,1H),6.68(d,1H),6.77(d,1H),6.17(br,1H),4.14(m,1H),3.46(m,1H),2.88(m,4H),2.63(m,1H),2.54(m,3H),2.04(m,1H),1.78(m,3H),1.58(m,1H)。
实施例109：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-氯-4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200692
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-氯-4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.56(m,1H),7.35(m,1H),7.18(m,1H),6.84(m,2H),6.65(d,1H),4.23(m,1H),3.46(m,1H),3.21(m,1H),2.93(m,4H),2.58(m,3H),2.08(m,1H),1.75(m,3H),1.58(m,1H)。
实施例110：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-硫代苯-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200701
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(硫代苯-2-基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.92(m,1H),7.71(m,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),6.99(m,2H),6.62(m,1H),6.60(m,1H),6.52(br,1H),4.21(m,1H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),2.93(m,4H),2.12(m,1H),1.92(m,3H),1.62(m,1H)。
实施例111：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200702
按照与实施例1和方法1相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2-(5-甲基-2-硫代苯基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.54(m,1H),8.49(m,1H),8.23(m,1H),7.63(m,1H),7.47(m,1H),7.44(m,1H),7.35(m,2H),6.76(m,1H),6.60(m,1H),4.54(m,1H),4.22(m,1H),4.04(m,1H),3.36(m,1H),3.16(m,3H),2.45(m,1H),2.41(s,3H),2.05(m,3H),1.76(m,1H)。
实施例112：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[3-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200711
按照与实施例1和方法2相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：3-(2-甲基-4-噻唑基)苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.14(s,1H),7.95(m,2H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),6.68(d,1H),6.15(br,1H),4.13(m,1H),3.45(m,1H),2.92(m,4H),2.78(s,3H),2.57(m,1H),2.03(m,1H),1.72(m,3H),1.54(m,1H)。
实施例113：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-二甲基氨基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200712
实施例113-1：合成1-(4-二甲基氨基苯基)-1,6-二氢-6-氧代-3-吡啶甲酸甲酯
将1.24g(6.1mmol)实施例1-1中获得的4-(甲氧基亚甲基)2-戊二酸二甲酯溶解于10mL DMF以后，再将830g(6.1mmol)4-二甲基氨基苯胺加入至所述溶液。然后，将所得反应溶液于约50℃在回流下搅拌约3h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂，然后用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤。在减压下蒸馏后，所得产物用柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1)纯化，从而获得目标化合物(实际产量：357mg,产率：21%)。
实施例113-2：合成1-(4-二甲基氨基苯基)-1,6-二氢-6-氧代-3-吡啶甲酸
将357mg(1.31mmol)1-(4-二甲基氨基苯基)-1,6-二氢-6-氧代-3-吡啶甲酸甲酯溶解于12mL甲醇和4mL水以后，将94mg(3.93mmol)氢氧化锂加入至所述溶液。然后，所得反应溶液于约50℃搅拌约5h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂，并将HCl水溶液加入至该反应溶液中以滴定，直至获得中性溶液。将所得固体化合物过滤，并不经另外的纯化工序而用于实施例113-3。
实施例113-3：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-二甲基氨基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
将300mg(1.18mmol)1-(4-二甲基氨基苯基)-1,6-二氢-6-氧代-3-吡啶甲酸溶解于20mL四氢呋喃和2mL DMF以后，再将391mg(1.96mmol)3-氨基奎宁环二盐酸盐和460mg(3.54mmol)二乙基异丙基酰胺加入至所述溶液。将该反应溶液在室温下搅拌约30min以后，将600g(1.57mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)加入至该反应溶液。将该反应溶液在室温下搅拌约20h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂，然后用氯仿和NaOH水溶液(pH12)提取3次，并用液相层析(氯仿:甲醇:氨水=10:1:0.1)纯化，从而获得目标化合物(实际产量：158mg,百分产率：31%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.11(s,1H),7.78(d,1H),7.13(d,2H),6.84(br,1H),6.68(d,2H),6.53(d,1H),4.10(m,1H),3.35(m,1H),2.98(s,6H),3.16(m,1H),2.82(m,4H),2.68(m,1H),1.99(m,1H),1.72(m,3H),1.46(m,1H)。
实施例114：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-{4-[(甲基-丙-2-炔基-氨基)-甲基]-苯基}-6-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200731
按照与实施例1和方法113相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：1-{4-[(甲基-丙-2-炔基-氨基)-甲基]-苯基}苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.11(s,1H),7.79(d,1H),7.45(d,2H),7.27(d,2H),6.75(br,d,1H),6.56(d,1H),4.08(m,1H),3.61(s,2H),3.34(m,3H),2,84(m,4H),2.62(m,1H),2.35(s,3H),2,29(s,1H),2.21(s,1H),1.97(m,1H),1.60(m,3H),1.45(m,1H)。
实施例115：合成(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酸酯
Figure BDA00003576498200732
实施例115-1：合成6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-甲酰氯
将197mg(0.91mmol)由实施例1-3中获得的6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸溶解于10mL甲苯以后，再将217mg(1.82mmol)亚硫酰氯加入至所述溶液。然后，所得反应溶液于约100℃在回流下搅拌2h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂，然后不经另外的纯化工序而用于实施例115-2中。
实施例115-2：合成(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酸酯
将实施例115-1中获得的6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-甲酰氯溶解于5mL吡啶为混合溶液以后，向其中加入231mg(1.82mmol)3-羟基奎宁环。然后，所得反应溶液在室温下搅拌约3d(天)。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂。不经另外的纯化工序,所得化合物用水和氯仿提取3次，该有机相用液相层析(氯仿:甲醇：氨水=10:1:0.1)进行纯化，从而获得目标化合物(实际产量：65mg,百分产率：20%)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.23(s,1H),7.94(d,1H),7.50(m3H),7.40(d,2H),6.66(d,1H),5.01(m,1H),3.33(m,1H),2.83(m,5H),2.12(m,1H),1.87(m,1H),1.74(m,1H),1.63(m,1H),1.48(m,1H)。
实施例116：合成(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酸酯
按照与实施例115相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：2,4-二氯苯胺被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(s,1H),7.95(d,1H),7.59(s,1H),7.40(m,1H),7.32(m,1H),6.64(d,1H),4.99(m,1H),3.29(m,1H),2.78(m,5H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.45(m,1H)。
实施例117：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200742
实施例117：合成2-羟基烟酸
将1.5g(10.6mmol)2-氟烟酸溶解于42mL6N HCl，然后于回流下搅拌约1h。然后，所得反应产物冷却至室温，过滤，从而获得固体化合物。所得固体化合物不经另外的纯化工序而用于实施例117-2中。
实施例117-2：合成2-羟基烟酸甲酯
将1g(7.19mmol)2-羟基烟酸溶解于20mL二氯甲烷中以后，向其中加入3.4g(28.8mmol)亚硫酰氯。然后，于约75℃搅拌所得反应溶液3h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂。将该化合物溶解于甲醇中，然后在室温下搅拌约2h。所得化合物用水和二氯甲烷提取3次，用柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1)纯化有机溶剂相，从而获得目标化合物(实际产量：480mg,百分产率：53%).
实施例117-3：合成2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将480mg(3.8mmol)2-羟基烟酸甲酯、0.56mL(7.6mmol)吡啶和634mg(4.1mmol)醋酸盐混合在一起以后，向其中加入10mL二氯甲烷。将775mg(7.6mmol)苯基硼酸加入至所述混合溶液中，然后在室温下搅拌约12h。通过液相层析来确定所述反应结束后，在真空下去除所述溶剂。所得混合溶液用氯化铵水溶液和二氯甲烷提取3次，用柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:2)纯化有机溶剂相，从而获得目标化合物(实际产量：430mg,百分产率：49%)。
实施例117-4：合成2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
以与实施例1-3相同的方式、使用2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯来获得目标化合物。
实施例117-5：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺
以与实施例1-4和方法2相同的方式、使用2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸来获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ10.01(br,1H),8.51(d,1H),7.47(m,6H),6.50(t,1H),4.07(m,1H),3.29(m,1H),2.78(m,4H),2.59(m,1H),1.94(m,1H),1.65(m,3H),1.41(m,1H)。
实施例118：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例117相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-甲氧基苯基硼酸被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ10.00(br,1H),8.57(d,1H),7.53(d,1H),7.26(d,2H),7.00(d,2H),6.47(t,1H),4.08(m,1H),3.82(s,3H),3.32(m,1H),2.78(m,4H),2.57(m,1H),1.93(m,1H),1.64(m,3H),1.40(m,1H)。
实施例119：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200762
按照与实施例117相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-氯苯基硼酸被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.80(br,1H),8.46(d,1H),7.43(m,3H),7.24(d,2H),6.41(t,1H),3.94(m,1H),3.20(m,1H),2.67(m,4H),2.49(m,1H),1.81(m,1H),1.52(m,3H),1.27(m,1H)。
实施例120：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00003576498200771
按照与实施例117相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-三氟甲基苯基硼酸被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.90(br,1H),8.64(d,1H),7.83(d,2H),7.54(m,3H),6.56(t,1H),4.11(m,1H),3.34(m,1H),2.78(m,4H),2.59(m,1H),1.94(m,1H),1.66(m,3H),1.42(m,1H)。
实施例121：合成N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺
按照与实施例117相同的方式获得目标化合物，不同之处在于：4-叔丁基苯基硼酸被用作起始原料。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ10.01(br,1H),8.63(d,1H),7.55(m,3H),7.30(d,2H),6.51(t,1H),4.18(m,1H),3.38(m,1H),2.82(m,4H),2.61(m,1H),1.99(m,1H),1.68(m,3H),1.43(m,1H)。
实施例122：测量人的α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的活性
通过FlexStation-Ca2+流入检测来测量异聚体α7nAChR的活性。在本实施例中，考虑到α7nAChR为Ca2+-可透过的非选择性阳离子通道，用荧光染料钙-3(Molecular Devices公司提供)和FlexStation II检测仪(Molecular Devices公司提供)来测量细胞内Ca2+浓度的变化。
将人CHRNA7(NM_000746)cDNA ORF克隆(C/N RC221382;Origene)和人的RIC(NM_024557)cDNA ORF克隆(C/N RC205179;Origene)亚克隆到pcDNA2.1/Zeo(+)载体(可从Invitrogen公司获得)，以构建用人α7nAChR转染的HEK293T/17细胞(ATCC, CRL-11268)。然后，将这些细胞悬浮于生长培养基(其组成如下：杜尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM，可从Invitrogen获得)，10%热灭活胎牛血清(FBS,可从Invitrogen公司获得)，300μg/ml遗传霉素(Geneticin)(可从Invitrogen获得)，250μg/ml博莱霉素(Zeocin)(可从Invitrogen获得)，以及1x青霉素/链霉素(可从Invitrogen获得))，然后接种到Ф150mm的平板。开始该检测24h以前，收集生长于所述悬浮液中的细胞，进行离心，然后再次以5x105个细胞/mL的浓度悬浮于生长培养基中。将该细胞悬浮液分配至具有由聚-D-赖氨酸包被的透明底(可从Biocoat,BD获得)的96-孔黑色平板(5x104个细胞/孔)的每个孔内。将具有所述细胞的平板于约37℃、5%CO2下孵育约24h。
在进行检测的当天，将生长培养基去除后，用检测缓冲液(7mMTris-Cl,20mM HEPES,20mM NaCl,5mM KCl,0.8mM MgSO4,4mM CaCl2, 120mM NMDG,5mM D-葡萄糖,pH7.4)将洗涤所述细胞一次，再向每个孔内加入约100 ul用检测缓冲液稀释的钙-3染料，并在室温下贮存约1h。将测试化合物(100%二甲基亚砜(DMSO)中的10mM储备液)用检测缓冲液稀释为各种浓度，从最高约40μM至低于1/3，并将用于放大Ca2+渗透性信号转导的PNU-120596(可从Sigma获得)用检测缓冲液稀释至约30μM。将终浓度为约1μM的地棘蛙素(Epibatidine)(可从Sigma获得)用作阳性对照组。
为测量细胞内的Ca2+浓度变化，将该平板于室温储存约1h后，将测试化合物稀释平板放入FlexStation II设备，在加入药物(所述化合物)前，测量细胞的荧光约30s(秒)，然后加入PNU-120596并测量荧光变化约120s。将细胞暴露于测试化合物以后，测量荧光变化约90s(于485nm激发/于525nm发射)。记录每个浓度的最大荧光值，使用非线性回归分析，以相对于阳性对照组的相对荧光值来确定测试化合物的EC50。
结果以EC50值表示。在测量的化合物中，对于缺少浓度依赖关系的那些化合物，读取在测试的化合物具有最高荧光值的浓度下的相对荧光值。该测试进行一次或多次。用与上述同样的方法测量一些实施例中合成的所述化合物的功效，结果如下述表1和表2所示。在表1中+表示1000nM以上的EC50，++表示500nM至1000nM的EC50，+++表示100nM至约500nM的EC50，以及++++表示100nM以下的EC50。
【表1】
实施例 人α7nAChR的EC50(nM)
1 +
2 ++++
4 +
5 +
6 +
7 ++
11 +
12 ++
14 ++
15 ++
17 ++
18 ++
20 ++
25 ++
26 +++
27 +
29 +
32 +
33 +++
36 +++
38 +++
46 +++
49 +++
56 ++
57 +++
60 ++
63 +
65 +++
67 ++
69 +++
70 +++
71 +++
72 +++
73 ++
74 +++
76 +++
77 ++++
78 ++++
79 +++
80 ++++
81 +++
82 +++
83 ++
84 ++++
85 ++++
86 ++++
87 ++++
88 +++
89 ++++
90 ++++
91 +++
93 +++
94 ++++
95 ++++
96 ++++
97 ++++
98 ++++
99 +++
101 +++
102 +++
104 +++
105 ++
106 ++
107 ++++
108 +++
109 +++
110 +++
111 +++
113 ++
115 +
+，1000nM以上；++，500nm至1000nM；+++，100mM至500nM；++++，100nM以下。
实施例123：对施用含有吡啶酮衍生物的组合物的小鼠进行新物体认知测试(NORT)
NORT是首先由Ennaceu和Delacour引入的一种认知记忆测试，用于基于大鼠的本性测量大鼠是否能够记住之前经历过的物体，即倾向于探索新物体[Ennaceur A and Delacour J(1988)A new one-trial testfor neurobiological studies of memory in rats.1;Behavioral data.Behavioral Brain Res.31;47-59]。该NOR测试是一种通用实验方法，用于测试施用健忘症诱导药物或其他常规药物的啮齿类动物对物体记忆的变化，通过该测试，探查测试药物对于施用健忘症诱导药物的啮齿类动物的记忆恢复功效。在本实施例中，按照Bevins和Besheer的描述来进行测试[Bevins,R.A.&Besheer,J.Object recognition inrats and mice;a one-trial non-matching-to-sample learning task to study'recognition memory'.Nat Protoc.2006;1(3);1306-11.(2006)]。以0.03～3mg/kg和10ml/kg体重的剂量，给重量约20g至约32g的雄性ICR小鼠(Orient Bio Inc.公司提供，韩国)口服施用溶解于30%PEG中的测试化合物。施用30min后，将溶于生理盐水的MK-801(可从Sigma获得)以0.1mg/kg和10ml/kg体重的剂量皮下施用以诱导健忘症。施用MK-801约30min后，让小鼠探索之前放置于盒子中约5min的方形不锈钢柱或圆形塑料柱。探索后约24h，将之前出现过的两个物体之一替换为新物体(即，包括一个方形不锈钢柱和一个圆形塑料柱)，测量其试图探索的次数约5min。认知指数(RI)定义为：
[(测试化合物组中对新物体的探索时间/测试化合物组中对所有物体的探索时间)/(MK801组中对新物体的探索时间/MK801组中对所有物体的探索时间)x100]。
下述表2所示为所述化合物在产生半数最大激活(EC50)的最小剂量时的相对RI值。
【表2】
实施例 NORT相对RI(%)MED
4 116.2%3po
5 115.8%0.1ip
25 115.6%3po
26 116.4%1po
27 114.1%1po
33 112.1%1po
65 110.7%1ip
77 122.1%0.1ip
84 119.7%0.3po
86 115.2%0.3po
89 113.8%0.03po
91 118.2%3po
104 114.8%3po
105 116.2%0.3po
109 112.6%3po

Claims (7)

1.一种下述式I或II表示的吡啶酮衍生物或其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物：
Figure FDA00003576498100011
其中，在式I和II中，A是可由选自下组中至少一种基团取代的C6-C12芳基：卤素、氨基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳烷氧基、C6-C12芳氧基、C1-C6烷硫基、C6-C12芳烷硫基、C6-C12芳硫基、C1-C6烷基磺酰基和C2-C10杂芳基；且B是O或NH。
2.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物，其中B为NH。
3.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物，其中所述C6-C12芳基为苯基、联苯基或萘基。
4.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物，其中所述吡啶酮衍生物选自下组：N-(1-氮杂鎓二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-(4-氯苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-(4-氯苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-溴苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-乙基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-丙基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-丙-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-丙-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-环己基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,5-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-5-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-叔丁基-2-氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-2-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,3-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4,5-三氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(3,4,5-三氟苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(3-苯基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯基甲氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-5-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-氯苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲基苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-氯-4-苯基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(4-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-乙炔基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(乙硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(丙-2-基硫代)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(苯基甲硫基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(乙硫基)-4-甲氧基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-氯-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-[4-甲基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-叔丁基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(丙-2-基硫代)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-4-丙基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(苯硫基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(甲硫基)-4-丙-2-基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(乙硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-乙基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-环己基-2-(甲硫基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲磺酰基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(1-萘基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-萘基)-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-[2-(2-噻唑基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-氯-2-(2-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(5-甲基-2-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-氯-4-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-(2-硫代苯-2-基苯基)-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[2-(5-甲基-2-硫代苯基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[3-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-[4-二甲基氨基苯基]-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-{4-[(甲基-丙-2-炔基-氨基)-甲基]-苯基}-6-氧代-3-吡啶甲酰胺、(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酸酯、(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-3-吡啶甲酸酯、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氧代-1-苯基-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺、N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，以及N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物，其中所述吡啶酮衍生物是α7烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂或部分激动剂。
6.用于预防或治疗认知障碍的药物组合物，所述组合物包括治疗上有效量的权利要求1-5中任一项所述的吡啶酮衍生物、其药学上可接受的盐、同分异构体、溶剂合物或水合物；以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述认知障碍选自下组：早老年性痴呆症、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆症、阿尔茨海默型痴呆症、路易体小体性痴呆症、微小梗塞性痴呆症、AIDS相关痴呆症、HIV痴呆症、路易体相关痴呆症、唐氏综合征相关痴呆症、皮克氏病、轻度认知功能障碍、与年龄相关的记忆障碍、最近短期记忆障碍、年龄相关认知障碍、药物相关的认知障碍、免疫缺陷综合征相关的认知障碍、血管疾病相关的认知功能障碍、精神分裂症、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)，以及学习缺陷障碍。
CN201280006741.XA 2011-01-28 2012-01-30 含有吡啶酮衍生物的药物组合物 Active CN103328477B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110008960 2011-01-28
KR10-2011-0008960 2011-01-28
PCT/KR2012/000648 WO2012102580A1 (en) 2011-01-28 2012-01-30 Pharmaceutical composition comprising pyridone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103328477A true CN103328477A (zh) 2013-09-25
CN103328477B CN103328477B (zh) 2016-01-20

Family

ID=46581019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280006741.XA Active CN103328477B (zh) 2011-01-28 2012-01-30 含有吡啶酮衍生物的药物组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8716309B2 (zh)
EP (1) EP2668186B1 (zh)
JP (1) JP5921576B2 (zh)
KR (1) KR101925971B1 (zh)
CN (1) CN103328477B (zh)
CA (1) CA2824467C (zh)
ES (1) ES2634204T3 (zh)
WO (1) WO2012102580A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293507A (zh) * 2018-10-12 2019-02-01 河北科技大学 4-甲氧基甲烯基-2-烯戊二酸二甲酯的合成方法及其应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP3126362B1 (en) 2014-04-02 2022-01-12 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10111867B2 (en) 2015-02-17 2018-10-30 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of perampanel
ES2901197T3 (es) 2016-03-22 2022-03-21 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina
US20200165203A1 (en) * 2017-07-31 2020-05-28 Washington University Use of pirfenidone and derivatives for modulation of b lymphocyte activity and organ protection from acute tissue damage
EP3788043A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1345320A (zh) * 1999-01-29 2002-04-17 艾博特公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
CN1612876A (zh) * 2002-01-07 2005-05-04 法商沙诺费-辛芷拉保公司 5－(吡啶－3－基)－1－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物,其制备及其治疗应用
WO2010056622A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Targacept, Inc. TREATMENT WITH ALPHA α7-SELECTIVE LIGANDS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404138A (en) * 1982-06-22 1983-09-13 Warner-Lambert Company 3-[2-(Azabicyclo) ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-ones
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
JP5775819B2 (ja) * 2008-10-09 2015-09-09 ハワード ヒューズ メディカル インスティチュート 新規なキメラリガンド開口型イオンチャネルおよびその使用方法
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1345320A (zh) * 1999-01-29 2002-04-17 艾博特公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
CN1612876A (zh) * 2002-01-07 2005-05-04 法商沙诺费-辛芷拉保公司 5－(吡啶－3－基)－1－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物,其制备及其治疗应用
WO2010056622A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Targacept, Inc. TREATMENT WITH ALPHA α7-SELECTIVE LIGANDS

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293507A (zh) * 2018-10-12 2019-02-01 河北科技大学 4-甲氧基甲烯基-2-烯戊二酸二甲酯的合成方法及其应用
CN109293507B (zh) * 2018-10-12 2020-12-18 河北科技大学 4-甲氧基甲烯基-2-烯戊二酸二甲酯的合成方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20130317059A1 (en) 2013-11-28
ES2634204T3 (es) 2017-09-27
EP2668186A1 (en) 2013-12-04
KR20120087852A (ko) 2012-08-07
JP2014503599A (ja) 2014-02-13
CA2824467C (en) 2019-07-02
KR101925971B1 (ko) 2018-12-06
CA2824467A1 (en) 2012-08-02
EP2668186B1 (en) 2017-05-03
JP5921576B2 (ja) 2016-05-24
US8716309B2 (en) 2014-05-06
EP2668186A4 (en) 2014-03-19
WO2012102580A1 (en) 2012-08-02
CN103328477B (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103328477A (zh) 含有吡啶酮衍生物的药物组合物
CA2663925C (en) Nicotinic acetylcholine receptor sub-type selective amides of diazabicycloalkanes
EP2431037B1 (en) (2S,3R)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamide, novel salt forms, and methods of use thereof
KR102034305B1 (ko) 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2007520525A (ja) 二量体のアザ環式化合物及びその使用
JP2004502692A (ja) アリール及びヘテロアリールジアザビシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
AU2008232787B2 (en) Sub-type selective azabicycloalkane derivatives
KR20100118113A (ko) ７－(３-피리디닐)－１，７－디아자스피로［４．４］노난의제조 및 거울상이성질체 분리 및 라세미 화합물과 거울상이성질체의 신규한 염 형태
US20100144700A1 (en) Heterocyclic-carbonyl-diazabicycloalkanes as modulators of the neuronal nicotinic acetylcholine alpha 4 beta 2, subtype receptor for the treatment of cns related disorders
JP2004529901A (ja) 新規２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant