CN103327816A - N-杂环卡宾的金属络合物 - Google Patents
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Abstract
本发明一般涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其中含有一种或多种另外的活性部分和/或基团。在一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合一种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
Description
本发明在由授予号NIH R15 CA 96739-01和授予号NSF
CHE-0116041支持的研究过程中产生。美国政府可对本文的一项或多项发明具有某些权利。
相关申请数据
本申请要求2011年2月4日提交的美国专利申请号13/021,337，题为“Metal Complexes of N-Heterocyclic Carbenes (N-杂环卡宾的金属络合物)”的优先权，其内容通过引用完全结合到本文中。
本申请还要求2010年10月12日提交的美国专利申请号12/902,807，题为“Metal Complexes of N-Heterocyclic Carbenes (N-杂环卡宾的金属络合物)”的优先权，其内容通过引用完全结合到本文中。
发明领域
本发明一般涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其中含有一种或多种另外的活性部分和/或基团。在一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合一种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。在另一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合两种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
发明背景
银因为其抗微生物性质而得到长期使用。这种使用先于其机制的科学或医学理解。例如，古代希腊人和罗马人用银币维持水的纯净。今天银仍由NASA在其宇宙飞船上用于相同目的。在1800年之前用硝酸银治疗多种疾病。今天仍将1%硝酸银溶液广泛用于分娩后的婴儿以预防淋病性眼炎。至少从19世纪后期以来，已应用多种不同形式的银以治疗和预防多种类型的细菌相关性病痛。
其它治疗，比如将银箔施于术后伤口以预防感染作为医疗实践在进入20世纪80年代的欧洲还存在，并且硝酸银仍用作局部抗微生物剂。在20世纪60年代研制出非常成功的烧伤治疗银络合物，磺胺嘧啶银，在下式1中显示。商业上称为Silvadene®(烧伤宁)霜(1%)该络合物依然是预防二和三度烧伤感染最有效的治疗之一。磺胺嘧啶银已显示具有良好的抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗微生物性质。据信银在浅表伤口区域的缓慢释放是造成愈合过程的原因。对手术创伤大鼠的研究已显示硝酸银和磺胺嘧啶银两者帮助愈合过程的有效性。虽然通过使用这些常见的银抗微生物剂，减轻伤口的炎症和肉芽发生，但不了解这些现象的全部机制。
近期研制的银涂层技术已产生称为Acticoat的烧伤创面敷料。这种敷料的目的是在避免粘连于伤口的同时提供抗感染的屏障。一些临床试验也已证实，与用硝酸银处理的常规伤口敷料大不相同，该敷料容易除去。Acticoat已显示抗细菌功能的增加，超过硝酸银和磺胺嘧啶银。Acticoat由纳米结晶银颗粒组成。很少出现对硝酸银和磺胺嘧啶银两者耐药但对纳米结晶银不耐药的抗生素耐药菌株。纳米结晶银更广的活性范围显然是因为释放银阳离子和不带电的银物质两者。因为病原体的抗生素耐药菌株不断出现，所以需要新的抗生素。
金属化合物在其它治疗应用中也已发挥显著作用。金属有用性的一个实例可见于放射性药物领域。众所周知放疗破坏肿瘤细胞的用途，但在治疗后肿瘤可再发。肿瘤内的低氧细胞对X射线辐射的耐受性是其它肿瘤细胞的2.5-3倍。因为这种原因，这些细胞更可能在放疗或化疗后存活，导致肿瘤再发。将放射性核素靶向低氧细胞将用作使它们显像的方法。
γ-射线发射体比如99Tc的络合物作为显像剂非常有用，并且治疗放射性药物如89Sr、153Sm、186Re和166Ho在治疗骨肿瘤时很重要。bRh-105发出319 keV (19%)的γ射线，这将允许体内示踪和剂量学计算。通过使用整个周期表可驾驭许多更大放射性的核以构建诊断剂或治疗剂。
泌尿道感染(UTI)代表在美国第二位最常见的感染性疾病，伴随重大的发病率和医疗费用。这些感染，包括膀胱炎和肾盂肾炎，最常见由尿道致病性大肠杆菌(UPEC)引起。具有神经源性膀胱、留置导尿管或膀胱输尿管反流的患者，以及其它健康女性，出现复发；反复泌尿道感染可导致肾瘢痕化和慢性肾病(CKD)。目前的预防和治疗策略不能解决复发UTI的问题。以鼠类膀胱炎模型的近期工作已揭示关于UTI发病机理的新模式。长期被认为是严格的细胞外病原体，UPEC已显示侵入膀胱内层的浅表上皮细胞，并在这些细胞内引起大量聚集，称为细胞内菌群(IBC)。从那里，UPEC在膀胱组织内形成静止贮库，隔绝宿主防御，耐抗生素治疗，并可充当复发的病灶。
病原菌株抗微生物耐药率的迅速上升使对UTI的治疗和预防方案越来越困难。由于这种原因，期望探询卡宾银作为泌尿道内新的抗微生物剂的效用。银的抗微生物性质得到公认已有几个世纪，最近这种金属作为生物杀伤剂再次引起人们的兴趣。虽然银浸渍的导尿管已减少某些人群(如具有留置导尿管的患者)的UTI发病率，但需要新策略预防其他患者(如健康女性和泌尿道功能异常和解剖学异常的患者)的UTI复发。已设计和合成银与N-杂环卡宾(NHC)的有机金属络合物。这些卡宾银(SC)超过现有银化合物的主要优点是其稳定性和水溶性。
放射性金属络合物的有用性极大地取决于螯合配体的性质。成功的金属药物必须既靶向具体组织或器官还从其它组织迅速清除。此外，对于显像和肿瘤治疗两者，靶器官或组织必须对放射性药物有最佳的暴露。因此，需要设计用于结合放射性金属的新的配体系统。
附图简述
图1a和1b是如式9a和9b所示水溶性银二聚体的阳离子部分的热椭圆体图(thermal ellipsoid plot)；
图2是如式13所示水溶性二醇的热椭圆体图；
图3是如式17所示卡宾银络合物的热椭圆体图；
图4是如式20a所示溴化物盐的热椭圆体图；
图5是如式23所示化合物的热椭圆体图；
图6是如式26所示5,6,7,8-四氢-5-氧代咪唑并[1,5-c]嘧啶的热椭圆体图；
图7是如式27所示化合物的热椭圆体图；
图8是如式29b所示化合物的热椭圆体图；
图9是如式30b所示碘化物盐化合物的热椭圆体图；
图10是式36的 [PF6 -]盐的热椭圆体图；
图11是如式37所示二卡宾银二聚体的热椭圆体图；
图12是式38
[PF6]4的四阳离子部分的热椭圆体图；
图13是如式39b所示化合物的热椭圆体图；
图14是式40
[PF6]4的四阳离子部分的热椭圆体图；
图15是如式41所示化合物的热椭圆体图；
图16是如式43所示二溴化物盐的热椭圆体图；
图17是如式8c所示化合物的热椭圆体图；
图18是如式8d所示化合物的热椭圆体图；
图19是如式8e所示卡宾铑的热椭圆体图；
图20是如式96b所示化合物的热椭圆体图；
图21是如式97b所示化合物的热椭圆体图；
图22是如式98所示化合物的热椭圆体图；
图23是如式100所示化合物的热椭圆体图；
图24是如式108所示盐的热椭圆体图，以50%概率水平画出热椭圆体(为清楚起见省略反阴离子)；
图25是络合物106的热椭圆体图，以50%概率水平画出热椭圆体(为清楚起见省略反阴离子)；
图26a和26b是用重量比为25:75的络合物106和Tecophilic®混合物制备的静电纺成(electrospun)纤维，其中图26a详解了初纺(as-spun)纤维，图26b详解了通过将初纺纤维暴露于水形成的银颗粒；
图27a和27b是TEM图像，其显示通过将络合物106和Tecophilic® (重量比50:50)的纤维暴露于水蒸气环境而释放银颗粒；图27a详解了初纺纤维，图27b详解了在水蒸气环境中65小时的纤维；
图28a、28b和28c是包裹络合物106的纤维垫的药敏试验图像，并且杀菌活性与纯Tecophilic®纤维垫相比较，图28a是络合物106/Tecophilic®
(重量比25:75)的图像，图28b是纯Tecophilic®的图像，图28c是络合物106/Tecophilic® (重量比75:25)的图像；
图29是显示在金黄色葡萄球菌上银化合物的CFU (集落形成单位)与时间(小时)图，表达各被测银化合物的杀菌活性动力学；
图30a、30b、30c和30d是在LB肉汤培养基中的抗微生物活动2周后，来自络合物106和Tecophilic® (重量比75:25)的electrospun纤维的图像，图30a是纤维片段的立体图像，图30b是包裹在Tecophilic®纤维中的大型聚集物(400
nm)银颗粒的图像，图30c是在Tecophilic®基质中银聚集物(200 nm-300 nm直径)和银颗粒(10 nm-20 nm直径)的图像，图30d是具有银颗粒聚集物的纤维垫的顶视图；和
图31是本发明另一个实施方案的N-杂环卡宾化合物的热椭圆体图。
发明概述
本发明一般涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其中含有一种或多种另外的活性部分和/或基团。在一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合一种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。在另一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合两种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
在一个实施方案中，本发明涉及使用和/或给予N-杂环卡宾的银络合物的方法，所述络合物由以下所示的任一式化合物表示。在另一个实施方案中，本发明涉及由以下所示的式代表的N-杂环卡宾的任一银络合物，或其中两种或多种的合适混合物：
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7，如果存在，各自独立选自氢；羟基；C1-C12烷基；C1-C12取代的烷基；C3-C12环烷基；C3-C12取代的环烷基；C2-C12烯基；C3-C12环烯基；C3-C12取代的环烯基；C2-C12炔基；C6-C12芳基；C5-C12取代的芳基；C6-C12芳基烷基；C6-C12烷基芳基；C3-C12杂环；C3-C12取代的杂环；C1-C12烷氧基；C1-C12醇；C1-C12羧基；联苯基；C1-C6烷基联苯基；C2-C6烯基联苯基；C2-C6炔基联苯基；或者卤素(如氯、氟、溴等)，其中R5选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
发明详述
在本说明书和附属权利要求中，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数涉及物，除非上下文另外清楚地指示。除非另外限定，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明包括N-杂环卡宾的金属络合物、其制备方法，和使用方法。几种普通类型的N-杂环卡宾配体可用作金属比如银的配体。这些包括比如式2代表的单齿卡宾，比如式3至5代表的双齿卡宾，和比如式6和7代表的双齿大环卡宾。除了单齿卡宾以外，这些配体类型各自具有，作为其基本的构分，通过亚甲基(如在式3)、二甲基吡啶基(如在式4)和二甲基吡咯基(如在式5)中的任一桥接或作为环的部分(如在式6和7)的两个N-杂环卡宾单元。通过R1和R2的改变可更改这些N-杂环卡宾的银络合物的水溶性、稳定性、电荷和亲脂性。每个R1和R2，单独或组合，可选自氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12环烷基、C1-C12取代的环烷基、C1-C12烯基、C1-C12环烯基、C1-C12取代的环烯基、C1-C12炔基、C1-C12芳基、C1-C12取代的芳基、C1-C12芳基烷基、C1-C12烷基芳基、C1-C12杂环、C1-C12取代的杂环和C1-C12烷氧基。对于至少一些药物应用，特别期望选择R1和R2以便所得金属/N-杂环卡宾络合物在水溶液中可溶解和稳定。
在一个实施例中，N-杂环卡宾是由式4或5表示的双齿卡宾，其中R1是C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基，R2是氢原子。在一个特定实施例中，N-杂环卡宾由式4或5表示，其中R1是C2-C3羟基烷基，R2是氢原子。在另一个实施例中，N-杂环卡宾由式4表示，每个相邻的R1和R2一起形成取代的烷基。
如上所述，在一个实施方案中本发明还提供由以下所示的式表示的新的N-杂环卡宾：
其中Z是杂环基团，R1和R2是，独立或组合，氢或选自以下的C1-C12有机基团：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环、取代的杂环和烷氧基。在一个实施例中，Z是吡啶或吡咯。在另一个实施例中，Z是二甲基吡啶或二甲基吡咯。
一般，咪唑
盐是N-杂环卡宾的直接前体(immediate
precursor)。几种程序可用于将咪唑盐转化为相应的N-杂环卡宾。N-杂环卡宾可由咪唑盐通过用碱比如KOtBu、KH和NaH在溶剂比如THF和液氨中去质子化而产生。可分离的N-杂环卡宾可置换多种过渡金属络合物上的双电子供体(比如四氢呋喃、一氧化碳、腈、膦和吡啶)以得到N-杂环卡宾过渡金属络合物。但是分离卡宾不一定实用。
N-杂环卡宾络合物还可在合适过渡金属络合物的存在下通过相应咪唑
盐的去质子化原位产生N-杂环卡宾而获得。金属络合物上的碱性配体，比如氢化物、醇盐或乙酸盐可使咪唑
盐去质子以形成容易结合金属上的空配位点的N-杂环卡宾。例如Pd(OAc)2已显示与多种咪唑
盐反应以形成钯-卡宾络合物。
还可将咪唑
盐用无机或有机碱处理以产生卡宾。咪唑
盐与含有碱性取代基的金属的反应已显示对合成卡宾的过渡金属络合物很有用。碱性氧化物、Ag2O与咪唑
盐的组合可用于产生银-卡宾络合物。银-卡宾络合物作为卡宾转移剂的用途已用于提供金(I)和钯(II)的卡宾络合物。已通过这种方式采用银-卡宾络合物以提供具有Pd-卡宾和Cu-卡宾键的络合物。用卡宾转移剂形成过渡金属-卡宾键在许多情况下有利，因为这些反应在温和条件下进行且不使用强碱。例如，2当量正丁基咪唑或甲基咪唑与1当量二碘甲烷在回流THF中的缩合以高收率得到如式8a或8b所示的咪唑
盐。式8a或8b所示物与Ag2O在水中组合分别形成水溶性银二聚体9a和9b。
2当量1-碘乙醇(式12)与双咪唑(式11)在回流丁醇中组合得到如式13显示的水溶性二醇。已将该化合物用NMR和X-射线晶体学表征。
用1,2-二溴乙烷(式14)与双咪唑进行类似反应以形成式15表示的卡宾。式13的醇基和式15的溴化物提供用于掺入增溶部分的功能化位点。
钳状配体2,6-双-(正丁基咪唑
甲基)吡啶二卤化物(式16a和16b)很容易通过正丁基咪唑与2,6-双(卤素甲基)吡啶以2:1的摩尔比反应分别获得。配体16a容易与Ag2O在CH2Cl2中反应以得到卡宾银络合物17。络合物17在空气和光中稳定。
具有吡啶作为桥接单元的钳状N-杂环卡宾的一般合成在下文显示。2当量咪唑钾与2,6-双(溴甲基)吡啶反应以70%收率得到式19。式18代表的化合物与2-溴乙醇或3-溴丙醇组合分别得到式19a和19b。式19a或19b的Br-盐与等摩尔量的Ag2O组合分别得到双卡宾银聚合物20a和20b。已在晶体学上表征式20a。式20a和20b代表的溴化物盐在水中极易溶解和缓慢分解，在装有任一化合物的烧瓶侧得到银镜。式20a及其丙醇类似物式20b是有效的抗微生物剂。可合成这些络合物的衍生物，使用如下文列出的组氨酸作为实例前体，以改善它们的抗微生物性质。
在酵母和真菌(Candida albicans (白色念珠菌), Aspergillus
niger (黑曲霉菌), Mucorales (毛霉菌), Saccharomyces cerevisiae (酿酒酵母))上，用LB肉汤稀释技术，和临床上重要的细菌(E. coli (大肠杆菌), S. aureus (金黄色葡萄球菌), P.
aeruginosa (铜绿假单胞菌))，参考硝酸银，研究水溶性银(I) N-杂环卡宾20a的抗微生物活性。通过将银化合物溶液浸渍的滤纸圆盘放在琼脂平板的生物体菌苔上，测量生长抑制带，使用Kirby-Bauer琼脂扩散(滤纸圆盘)程序对银化合物进行药敏试验，显示银(I) N-杂环卡宾对所有细菌表现与硝酸银同样有效的抗微生物活性。检查含有各种浓度的银化合物和细菌或真菌的过夜培养基的生长。对于各种生物体，将含有最小抑制浓度(MIC)的各种银化合物的管用于接种琼脂平板以证实在该培养基中不存在活生物体。式20a在较低浓度对细菌和真菌有效，在7天实验过程中银活性期比硝酸银更长。对大鼠的毒性研究已显示配体19a——20a的前体和在20a降解时形成的材料，毒性低，在2天内通过肾脏清除，如通过尿液的质谱确定。
2当量咪唑钾(式21)与2,5-双(三甲基氨基甲基)吡咯二碘化物(式22)在THF中组合得到式23。已在晶体学上表征式23，其热椭圆体图如图5显示。将2当量丁基溴加至式23以高收率得到式24。
二盐酸组胺(式25)与羰二咪唑在DMF中反应以40%收率得到5,6,7,8-四氢-5-氧代咪唑并[1,5-c]嘧啶(式26)。已在晶体学上表征式26化合物(见图6的热椭圆体图)。2当量式26与1当量2,6-双(溴甲基)吡啶在乙腈中组合以非常高的收率导致形成式27。
甲基化组胺和组氨酸预期也具有低的毒性，因为组胺和组氨酸在体内天然存在。L-组氨酸甲酯二盐酸盐式28与羰二咪唑在DMF中反应得到式29。3当量碘甲烷与式29在回流乙腈中组合得到式30。使式30的碘化物盐与甲醇在N,N-二异丙基乙胺的存在下回流反应3天以获得1-甲基-L-组氨酸式31。3当量碘甲烷与式31在回流乙腈中组合得到1,3-二甲基-L-组氨酸式32。式32与Ag2O在DMSO中组合形成卡宾银络合物33。通过Kirby-Bauer技术已显示式33b具有显著的抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的抗微生物活性。
大环N-杂环卡宾可根据以下方法合成。2当量咪唑钾与2,6-双(溴甲基)吡啶(式34)反应以70%收率得到式35化合物。式35与式34化合物在DMSO中组合以80%收率得到式36化合物。式36的PF6 -盐与等摩尔量Ag2O组合以接近定量的收率得到双卡宾银二聚体(式37)。已在晶体学上表征式36和37，并分别在图10和图11中表示。式37的溴化物盐(X = Br)在水中可溶解和稳定。在类似反应条件下，式36与4当量Ag2O组合得到双卡宾四银二聚体(未显示, 但参考式38和图12)。式36 (X- = Br-)与Ag2O在水中组合直接得到式37的溴化物盐。式37的卤化物盐可在水中合成，并为水溶性。式37的溴化物和氯化物盐为有效的抗微生物剂。
式22 (R=H或Me)所示吡咯与式18所示吡啶的3+1缩合得到式39 (R=H或Me)化合物。式39a与NH4 +PF6 -的阴离子交换得到式39b。式39b (X=PF6 -,
R = Me)与4当量Ag2O组合得到双卡宾四银二聚体，式40 (X=PF6 -, R=Me)，其热椭圆体图在图14中显示。
将1当量式22加至式23以高收率和大规模得到式41的双咪唑
类卟啉(bisimidazolium porphyrinoid)。已在晶体学上表征式41，式41的双阳离子环的热椭圆体图如图15显示。式39 (R = H)和41与4当量Ag2O组合得到类似于式38和40的双卡宾四银二聚体。
式18与式42的双(溴甲基)菲咯啉组合得到扩大的式43大环，为二溴化物盐。
单齿N-杂环卡宾银络合物，比如式48代表的络合物，可通过式44咪唑前体与氧化银相互作用来合成。如上所述，可选择侧链R，以便更改络合物的水溶性、亲脂性及其它性质。例如，R可以是氢或者选自以下的C1-C12有机基团：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环和烷氧基及其取代衍生物。可合成银络合物，比如分别由组胺和组氨酸合成的式46和47代表的银络合物，用作抗微生物化合物。因为组胺和组氨酸存在于体内，所以预期它们的衍生物用作局部抗微生物剂时皮肤刺激极小，并预期作为内部抗微生物剂产生非常有限的问题，具有优秀的毒理学性质。
下文提供钳状N-杂环卡宾的合成，其具有甲叉或亚甲基桥接两个N-杂环卡宾(见式3)且有取代基连接。可选择取代基以得到整个络合物充分的溶解度、亲脂性或其它性质。吡啶环和咪唑在下文讨论的程序中用作基本构造单元。基于上文式8a和8b的合成，2当量式58将与二碘甲烷组合以形成式59化合物。用HCl打开式59将得到式60化合物。因为伯胺比咪唑氮更具反应性，1当量烷基卤可轻易地加至式60的伯胺，以形成式61。将第二种烷基卤加至式61的次级咪唑氮以形成双咪唑
阳离子，如式62显示。双咪唑
阳离子62可与Ag2O组合以形成银络合物，如式63显示，类似于上文式9a和9b。
可将式27用HCl处理以得到式64，然后可将其与含有增溶取代基的衍生烷基卤接触以得到式65。还可将式64用羧酸和二环己基碳二亚胺(DCC)衍生以形成酰胺键。在较高温度下式65与类似含有增溶取代基的衍生烷基卤组合将得到如式66显示的咪唑
双阳离子，可使其进一步与金属比如铑络合。
银-卡宾络合物还可用作卡宾转移剂以产生其它卡宾络合物。用卡宾转移剂形成过渡金属-卡宾键在许多情况下有利，因为这些反应在温和条件下进行且不使用强碱。例如，式8b与Pd(OAc)2在DMF中组合接着用NaI在乙腈中处理导致形成式8c代表的化合物。该化合物的热椭圆体图在下文显示。类似地，式8b与PtCl2和乙酸钠在DMSO中组合以50%收率得到式8d代表的化合物。
式8a代表的咪唑
盐与[(1,5-环辛二烯)RhCl]2在回流MeCN中在NaOAc和KI的存在下组合以80%收率得到式8e的卡宾铑。已通过1H和13C NMR和X-射线晶体学表征该化合物。这种铑络合物在延长的时间内对水稳定。已合成相关的螯合双-卡宾铑络合物，已显示足够稳定以便用于催化过程。
式17代表的N-杂环卡宾的银络合物可用作卡宾转移剂。式17与(PhCN)2PdCl2在CH2Cl2中反应以接近定量的收率得到式67代表的卡宾钯络合物和2当量AgCl。
类似地，式20a代表的络合物与(PhCN)2PdCl2在CH2Cl2中反应得到式68代表的卡宾钯络合物。
关于合成吡咯桥接的钳状N-杂环卡宾，在甲基上有离去基团的2,5-双二甲基吡咯特别可用于本发明的合成方法。二甲基氯化铵在水性甲醛和吡咯中的Mannich反应得到2,5-双二甲基氨基甲基吡咯，由式70表示。在THF中将碘甲烷加至式70代表的吡咯得到2,5-双(三甲基氨基甲基)吡咯二碘化物(式71)。
含有2-硝基咪唑基的分子据信靶向低氧细胞。这些化合物在硝基咪唑基处还原，并截留在具有低氧环境的细胞内。2-硝基咪唑基连接于钳状N-杂环卡宾以形成式73代表的化合物可如下完成。式72代表的化合物与双咪唑以2:1比率缩合预期得到式73代表的化合物。可类似地合成具有各种连接片段的2-硝基咪唑的其它衍生物。连接基团包括聚氧乙烯(PEO)的多样性，将允许相对于靶基团定位该螯合剂的灵活性，以及允许该化合物的辛醇/水分配系数的变更，这与通过肾脏清除率有关。还设想形成类似于式73的铑络合物。类似程序可用于合成含有硝基咪唑和增溶取代基的式75和76代表的衍生物。
本文指出的作为N-杂环卡宾络合物组分的金属同位素可用于形成放射性药物。例如，105Rh可代替Rh使用。105Rh具有方便的1.5天半衰期，还发射相对低水平的γ-辐射。这种铑同位素通过β发射分解至一种稳定的天然存在的钯同位素，105Pd。其它可采用的同位素可选自过渡金属、镧系元素和锕系元素。优选同位素是Ag、Rh、Ga和Tc。
如上所述，本发明包括可用几种N-杂环卡宾前体——咪唑
盐制备的金属N-杂环卡宾络合物。由生物学类似物比如嘌呤碱(其包括黄嘌呤、次黄嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤及其衍生物)获得的咪唑盐，可以容易地与氧化银(I)在合适溶剂中反应以获得银-N-杂环卡宾络合物。咪唑
阳离子可以容易地分类为比如式77至81代表的单-咪唑
阳离子，比如下列式之一代表的双-咪唑
阳离子：
优选的单-咪唑阳离子包括式48至52代表的那些：
其可用于形成优选的单齿N-杂环卡宾银络合物，比如分别具有式53至57的络合物。式53至57显示的卡宾银络合物可通过氧化银分别与咪唑
前体48至52相互作用来合成：
类似地，本发明的多-咪唑
阳离子包括式82至90代表的那些：
桥接的双-咪唑
阳离子可用Z表示，其中Z可以是亚甲基、杂环基、二甲基杂环基、二甲基环烷基、二甲基取代的杂环基、芳基、二甲基取代的芳基。双-咪唑
阳离子可通过Z1和Z2桥接以形成环(环芳，cyclophane)，其中Z1和Z2可各自分离或组合，并可选自杂环、C1-C12取代的杂环、芳基、C1-C12取代的芳基、C3-C12取代的酮和C1-C12烯基。可更改每个R基团；R1、R2、R3和R4的官能度，和咪唑盐的反阴离子X，以改善化合物的亲脂性。X-反阴离子可来自卤化物、碳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、四氟硼酸盐、硝酸盐、甲基硫酸盐、氢氧化物和硫酸盐。每个R基团(R1、R2、R3和R4)，单独或组合，可选自氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12环烷基、C1-C12取代的C1-C12环烷基、C1-C12烯基、C1-C12环烯基、C1-C12取代的环烯基、C1-C12炔基、C1-C12芳基、C1-C12取代的芳基、C1-C12芳基烷基、C1-C12烷基胺、C1-C12取代的烷基胺、C1-C12烷基戊糖磷酸酯(盐)、C1-C12酚和C1-C12酯。在一些药物应用中期望选择R1、R2、R3和R4官能度。
还检查了嘌呤作为卡宾前体用于携带银。特别关注的是鸟嘌呤，在DNA中的核碱基之一。鸟嘌呤91具有类似于式95代表的咖啡因化合物的环系统。因为鸟嘌呤无毒，所以7,9-二甲基鸟嘌呤具有低毒性看来是合理的。这使二甲基鸟嘌呤配体用于囊性纤维化研究非常有吸引力，因为我们寻求无毒并且小的配体以用作银阳离子的载体。
用硫酸二甲基酯使鸟嘌呤(见式91)二甲基化，接着用氢氧化铵处理，得到式92代表的水不溶性7,9-二甲基鸟嘌呤两性离子化合物。将HBr加至式92代表的两性离子化合物得到式93的溴化物盐。溴化物盐溶于水，用THF沉淀出。通过使溴化物盐悬浮于DMSO，将Ag2O加入溶液内并在60℃-80℃加热约6小时形成银络合物。
多年来已将黄嘌呤作为支气管扩张剂用于治疗囊性纤维化患者的气道阻塞。因为黄嘌呤含有咪唑环，所以我们假定应当能使它们烷基化以形成咪唑
阳离子和最终形成卡宾银络合物。因为它们作为支气管扩张剂的用途，我们还假定它们的甲基化衍生物将相对无毒。可能最熟知的黄嘌呤是式95代表的咖啡因化合物。我们已研究使咖啡因烷基化以形成甲基化咖啡因和用咖啡因作为卡宾前体形成卡宾银络合物。甲基化咖啡因已证明比咖啡因甚至毒性更小。
甲基化咖啡因的甲基硫酸盐，式96a代表的1,3,7,9-四甲基黄嘌呤
(xanthanium)，通过式95代表的咖啡因化合物与硫酸二甲酯在硝基苯中反应制备。用NH4PF6在水中阴离子交换得到式96b代表的化合物。
配体96a可溶于水，与Ag2O在水中反应以得到式97a代表的络合物。式97a在水中稳定5天。缺乏C-107Ag和C-109Ag偶联提示在13C NMR时标上的流变(fluxional)行为，如用许多银(I)络合物观察到的。类似地，式96b与Ag2O在DMSO中反应以形成式97b代表的化合物，已将其通过X-射线晶体学在结构上表征。下文显示式96b和97b阳离子部分的热椭圆体图(TEP)。
咖啡因——1,3,7-三甲基黄嘌呤，是在医学上常用作利尿剂、中枢神经系统兴奋剂和环磷酸腺苷(c-AMP)磷酸二酯酶抑制剂的黄嘌呤衍生物之一。将1,3,7,9-四甲基黄嘌呤
碘化物(甲基化咖啡因)，一种咪唑盐，用经修改的文献程序合成，并通过1H、13C NMR、质谱和X-射线晶体学表征。
2当量1,3,7,9-四甲基黄嘌呤
碘化物与3当量氧化银(I)在甲醇中在室温下反应得到式99代表的化合物。
使式99代表的化合物在甲醇和乙酸乙酯的混合物中结晶，得到式100代表的化合物，一种无色晶体，可溶于水，在空气中稳定。将式99和100代表的化合物用1H、13C NMR和质谱表征。用X-射线晶体学证实具有上文显示的热椭圆体图的式100代表化合物的分子结构。已用滤盘试验和标准MIC技术两者评价式100代表化合物的抗微生物性质。发现式100代表化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌具有有效的抗微生物活性。对式98代表化合物评估剂量-反应作用以确定该化合物对大鼠的毒性。毒性研究，是用于确定杀死一半动物(大鼠)需要的致死剂量(LD50)的标准方案。对式98代表化合物评估的LD 50是2.37克每千克大鼠。用于本研究的方案得到Institutional
Animal Care and Use Committee (IACUC), University of Akron批准。
给予有效量N-杂环卡宾的过渡金属络合物用于体外和体内医疗应用的递药方法由以下方法组成：气雾剂、生物可降解聚合物、聚合物胶束、水凝胶类型材料、树枝状高分子和改性C-60富勒烯。
显示得到式202代表的卡宾银络合物的反应在性质上类似于式100代表的卡宾银络合物。式202代表的化合物是另外的黄嘌呤衍生物银络合物，即7-(2,3-二羟基丙基)茶碱银(I)络合物。式202代表的化合物是与Ag (I)络合的茶碱的衍生物，具有82 mg/mL的Ksp
(归因于羟基)，以固体形式稳定几个月的时期。式202代表的化合物的合成适合大规模生产。
式201代表的咪唑
盐1,3,9-三甲基-7-(2,3-二羟基丙基)黄嘌呤
碘化物通过使7-(2,3-二羟基丙基)茶碱(式200)与甲基碘在二甲基甲酰胺中反应获得。使式201代表的咪唑盐与乙酸银在甲醇中反应以得到N-杂环卡宾银(I)乙酸盐络合物(式202)，这是白色固体，收率34% (通过X-射线晶体学证实结构)。式202代表的化合物为水溶性(Ksp = 82 mg/mL)，通过NMR证实在水中稳定至少7天。随着式202代表的化合物分解以释放Ag+从而产生式201化合物的阳离子部分。在预研究中式201代表化合物的咪唑
阳离子部分在大鼠中具有> 2.0 g/kg的LD50。
式202代表的化合物在室温具有几个月的贮存寿命。可将各部分式202代表的化合物容易地在无菌水中重构以形成浓度为10 mg/mL的澄清、无色溶液。
除了已转化为用于结合金属的卡宾的咪唑环部分以外，式100、202代表的化合物与一般形式56共同的特征是在咪唑-卡宾部分的“背侧”存在双-酰胺环。这种双-酰胺环吸电子。在环中不含有吸电子基团的乙酸银卡宾络合物在水中不如式100和202代表的化合物稳定。
确定式202代表的卡宾银化合物对各种来源的大肠杆菌(大肠杆菌为泌尿道感染的主要原因)组的最小抑制浓度(MIC)。受影响的菌株包括经测序的膀胱炎菌株UTI89和肾盂肾炎菌株CFT073；经测序的实验室大肠杆菌菌株MG1655；和来自急性或复发性UTI或无症状性菌尿患者的7种菌株。将这些菌株的过夜Luria肉汤(LB)培养基传代培养1:100，生长2-3小时达到OD600nm
= 0.4，在新鲜LB中稀释1000-倍。将100 µL各混悬液加入在96孔板的孔内的100 µL式202代表化合物的一定范围稀释物中。在37℃静态培养16小时后，以肉眼和通过在600 nm下微型板读数计中测量定量吸光度来评估MIC。式202代表的化合物对这组菌株的MIC一般为2-4 µg/mL，类似于在对铜绿假单胞菌和伯克氏菌(Burkholderia)种所见。
局部生物杀灭剂的必要条件是它提供对感兴趣组织的可接受的毒性。已用膀胱癌-衍生T24上皮细胞系(ATCC HTB-4)研究式202代表的化合物的体外毒性。使T24细胞在RPMI 1640培养基中生长，接种在24孔板中，用48小时生长至融合，该培养基得自Life
Technologies (Carlsbad, CA)，用得自Sigma (St.
Louis, MO)的10%胎牛血清补充。用无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，加入新鲜加温的培养基，单独加入或含有浓度为5-50 µg/mL的式202代表的化合物(在实验开始时加入培养基，以将式202代表化合物提前释放Ag+减到最小限度)。在培养1-2小时后，将细胞通过用0.05%胰蛋白酶-0.02% EDTA处理而释放，悬浮于分选缓冲液中，用碘化丙锭染色，在得自Becton
Dickinson (Piscataway, NJ)的FACS Calibur仪器上进行流式细胞术。我们最初实验证明在用5 µg/mL 202处理1小时后成活力丧失~ 5%，在这样处理2小时后大约11%。
另外的工作研究将吸电子基团加在卡宾部分的“背侧”，提供对钠、氯离子及其它离子的增强的稳定性。用氢氧化钾使式205代表的化合物去质子，接着用甲基碘双甲基化，得到式206代表的N-杂环卡宾化合物。由式207代表的硝酸盐化合物与过量氧化银(I)在乙腈中反应，形成式208代表的双(NHC)银(I)络合物。
将具有碘阴离子的双(NHC)银(I)络合物，式210，加入0.9%氯化钠溶液(等于生理血清Na+浓度)内。倾析溶液，使所得沉淀物溶于丙酮中。丙酮缓慢蒸发得到式211代表化合物的白色晶体，其显示桥接的氯化物，银NHC键仍然完整。式211代表的化合物对生理浓度氯化钠空前稳定。除了使银NHC对水稳定以外，在咪唑环上存在吸电子基团可以极大地提高它们对生理氯化钠的稳定性。这种类型化学作用特别适合用于泌尿道，其中人的尿渗克分子浓度可在300-1200
mOsm/L改变。
如上所述，与早期银化合物相比SC的主要优点是它们在水中的稳定性和溶解度。将吸电子基团加在卡宾组分的“背侧”提供对比如可见于泌尿道的离子强度的增强的稳定性。
还研究了4,5-二卤代咪唑，式215，形成稳定的银NHC络合物的能力。式216代表的咪唑盐用适当的甲基化剂合成。检查具有其它吸电子基团比如硝基和氰基的咪唑原料，式217。式217代表的化合物的二硝基和二氰基类似物可市售获得，并已知氰基-硝基类似物的合成。这些化合物的咪唑
盐，式218，根据如上列出的一般程序合成。然后将式216和218代表的化合物与乙酸银和氧化银用上文讨论的程序组合以形成新的卡宾银。
给予有效量N-杂环卡宾的银络合物用于体外和体内医疗应用的递药方法由以下方法组成(或包括)：气雾剂、生物可降解聚合物、聚合物胶束、水凝胶类型材料、树枝状高分子和改性C-60富勒烯。卡宾银络合物的用量为0.01 µg-600 mg。用卡宾银络合物治疗泌尿道感染的优选递药方法包括使卡宾银络合物溶入流体比如但不限于水或盐水中。优选水和盐水，因为它们与人体可相容，但根据应用也可使用其它流体。将卡宾银络合物溶液通过器械比如但不限于导尿管滴注入膀胱内。成年人的正常大小膀胱是500-600
mL。用于治疗泌尿道感染的优选流体量是1-600 mL，另一种优选范围是25-450 mL，另一种优选范围是80-300 mL。卡宾银络合物在流体中的优选浓度是0.01-1000 µg/mL，另一种优选范围是0.5-100 µg/mL，另一种优选范围是1-25
µg/mL。
关于泌尿道感染，术语治疗(treating)和/或治疗(treatment)包括解决现有泌尿道感染和/或预治疗膀胱以预防泌尿道感染发病。此类预治疗将有益于面临泌尿道感染危险的患者。因泌尿道感染而预治疗膀胱包括与治疗相同的膀胱填充方法，但频率较低。例如，实施清洁(clean)间断导尿的患者将坚持定期方案，比如但不限于每月一次、每周一次或每天一次。
为了证明本发明的实施，合成由式101和102代表的两种N-杂环卡宾，如下描述测试抗微生物性质。这些化合物可参考式4显示：
其中R1是羟基乙基或羟基丙基，R2是氢原子。合成这些卡宾101和102是通过使2,6-双-(咪唑甲基)吡啶与2-碘乙醇或3-溴丙醇反应以提供式101和102的化合物。
这些化合物的IR谱显示O-H伸缩谱带振动，3325 cm-1。在硝基苄基基质中获得的这些化合物的FAB-MS谱显示在m/z 456的[51][I]+
(C17H23N5O2I)和在m/z 436的[52][I]+
(C19H27N5O2Br)。这些化合物容易地与Ag2O反应，以高收率形成式103和104代表的银-双(卡宾)钳状络合物。
式103和104代表的化合物的形成通过这些化合物的1H NMR谱中9.13 ppm、9.36 ppm的咪唑
质子的损失和这些化合物的13C NMR谱中181 ppm出现的共振证实。化合物103的形成和结构的其它证据通过X-射线晶体学提供。
式103代表化合物的无色晶体通过缓慢蒸发式103代表化合物的甲醇溶液获得。有趣的是，式103代表化合物在水性甲醇中发生完全阴离子交换，用氢氧化物阴离子置换碘阴离子。在固态，式103代表化合物作为如图1显示的一维线性聚合物存在。图1是式103代表化合物的热椭圆体图，以30%概率水平画出热椭圆体。为清楚起见图1已省略氢原子。
银原子处的几何形状接近线性，C5-Ag1-C15键角为174.7(4)°，Ag1-C5和Ag1-C15键距分别为2.108(11)埃和2.060(13)埃。质谱提示在溶液和在气相中式103代表化合物作为单体存在，而X-射线晶体学显示式103代表化合物在晶体中是聚合物。
式103代表化合物与水性六氟磷酸铵的阴离子交换反应导致形成式105代表的化合物。在固态，式105代表的化合物作为二聚体存在，如图2显示。图2是式105代表化合物的热椭圆体图，以30%概率水平画出热椭圆体。为清楚起见图2已省略氢原子。银原子的几何形状接近线性，具有C32-Ag1-C5 (175.7(4)°)、C22-Ag2-C17
(174.6(3)°)键角，和Ag1-C32
(2.070(9)埃)、Ag1-C5
(2.091(9)埃)、
Ag2-C22 (2.064(9)埃)、Ag2-C17 (2.074(8)埃)键长。阴离子的性质对式103代表化合物与式105代表化合物相比的结构改变很重要，阴离子的选择对这些化合物的溶解度具有显著影响。例如，式103代表的化合物可溶于水性介质，而式105代表的化合物则否。表1给出这两种化合物晶体数据的总结。
表1:
| 经验式 | 103, C17H22N5O3Ag | 105, C34H42N10O4AgP2F12 |
| 式量 | 434.0735 | 868.1481 |
| 温度(K) | 100 | 100 |
| 波长(Å) | 0.71073 | 0.71073 |
| 晶系, 空间群, Z | 正交晶, P2(1)2(1)2(1), 4 | 单斜晶, P2(1)/c, 8 |
| 晶胞尺度 | ||
| a (Å) | 4.5586(17) | 10.9448(14) |
| b (Å) | 14.900(6) | 22.885(3) |
| c (Å) | 29.923(12) | 17.729(2) |
| α (º) | 90 | 90 |
| β (º) | 90 | 92.196(2) |
| γ (º) | 90 | 90 |
| V (Å3) | 2032.5(14) | 4437.4(10) |
| Dcalc (Mg/m3) | 1.422 | 1.737 |
| 吸收系数(mm-1) | 1.010 | 1.055 |
| 数据收集的θ范围(º) | 1.36-24.99 | 1.45-25.00 |
| 收集的反射/单值 | 6300/3506 [R(int) = 0.0650] | 20811/7757 [R(int) = 0.0437] |
| F2的拟合优度 | 1.034 | 1.058 |
| 最终R指数[I>2σ(I)] | 0.0655 | 0.0956 |
| R指数(所有数据) | 0.1410 | 0.2491 |
| 最大差异峰和孔(e Å-3) | 0.954和-0.875 | 2.069和-1.230 |
评价式103和55代表的化合物作为抗微生物剂的有用性。用标准琼脂板覆盖法获得如表2呈现的药敏数据。在该测试中，用20 μL已知浓度的银化合物浸湿6 mm直径的滤纸圆盘，置于琼脂板中的生物体菌苔上。在过夜培养后测量其中生物体的生长被测试溶液抑制的区域的直径，作为银化合物的相对抗微生物活性的量度。测试生物体是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。使用的参考标准物是硝酸银，而式101和102代表的化合物用作阴性对照。
表2: 银化合物的抗微生物活性
数据证实化合物103和105具有与硝酸银可相比水平的抗微生物性质，如表2显示。发现钳状配体，化合物101和102，不具有抗微生物活性。
还根据最小抑制浓度测定法(MIC)测试银化合物。MIC是用于评价抗微生物剂的细菌抑制活性的标准微生物学技术。在这种情况下，MIC基于可利用的银总量而不是银离子浓度。测试银化合物103和105各自的0.5% (w/v)溶液。使银络合物溶于培养基(LB肉汤)后，在所有样品中都观察到AgCl沉淀物。评价银络合物溶液上清液部分的稀释系列的活性，每天加入恒定体积的新鲜生长的生物体(20 μL)。将大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌再次用作测试生物体。MIC通过肉眼检查培养基的生长(+)或不生长(-)而获得，如表3报道。在表3中，DF是稀释因子。从结果可推断化合物103和105比硝酸银更少地与氯离子结合，这是因为Ag-C供体配体键的稳定性。因此，化合物103和105显示比硝酸银更好的抗微生物活性。当考虑体内应用银化合物时，这是化合物103和105期望的性质。应注意，虽然使用相等重量的银化合物，由化合物103和105释放的银离子量是由硝酸银释放的银离子量的约2.7分之一。
表3: 银化合物上清液(较少氯化银)的MIC结果
虽然不希望基于任何特定理论达到专利性，据信化合物103和105的活性和稳定性，以及它们在水中的溶解度，可归因于Ag-C供体配体键随着时间推移相对缓慢地分解为银金属和银离子。
当如上文描述但在不溶性氯化银的存在下重复MIC试验时，银化合物的活性提高，硝酸银更好地发挥功能，如表4显示。先前已报道氯化物的存在促进生物体敏感菌株中的银毒性。
表4: 氯化物(作为氯化银)在银化合物杀菌活性中的效应
确定最小致死浓度以评价式103和105代表化合物的杀菌性质。使用具有最低Ag化合物浓度的培养基的澄清(无生长)部分，通过用灭菌环将0.01 mL溶液划在琼脂板上接着在37℃培养24-48小时。对菌落肉眼计数，最小杀菌浓度(MBC)的端点是在琼脂板上无生长。与至多到培养和MBC试验的第7天的硝酸银相比，测试化合物显示改善的杀菌效应，在培养和测试银化合物第10天后观察到无生长。而不管事实是在培养期自始至终每天都将新鲜生长的生物体加入含有银化合物的培养基中。103和105的杀菌和抑菌性质据信是因为Ag-C供体(卡宾)配体键随时间推移缓慢分解为银金属、银离子、AgCl，和因为它们在水中的溶解度。
式103和105代表的烷醇N-官能化卡宾银络合物可溶于水性介质。此外，已证明它们是有用的抗微生物剂，它们在水中的溶解度使其成为可用于体内应用的优秀的银化合物。银络合物在氯化物溶液中的溶解度和稳定性是限制银络合物体内应用的关键因素。
根据本发明另一方面，合成银(I)咪唑环芳偕二醇络合物106 [Ag2C36N10O4]2+
2(x)-，其中x = OH-，CO3 2-。MIC试验显示水性形式106的抗微生物活性小至具有大约相同量银的0.5%
AgNO3有效性的2分之一。当通过静电纺纱(技术)包裹到Tecophilic®聚合物内以获得用纳米纤维制备的垫时，106的抗微生物活性提高。纤维垫释放银纳米微粒聚集物，并在长时间段内维持垫的抗微生物活性。通过包裹极大地改善式106代表化合物的杀菌活性速率，且银的用量减少很多。75%的式106代表化合物的纤维垫(106/tecophilic)含有2 mg
Ag，其为16 mg (0.5 %) AgNO3的8分之一低，为磺胺嘧啶银霜1 % (10mg)的5分之一低。发现纤维垫以与0.5% AgNO3相同的速率杀死金黄色葡萄球菌，在琼脂板上零菌落，比磺胺嘧啶银霜快约6小时。被测试并发现有效的接种物是大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉菌和酿酒酵母。使用透射电镜和扫描电镜表征纤维垫。通过静脉内给予大鼠评估配体(咪唑
环芳偕二醇二氯化物)的急性毒性，LD 50为100 mg/Kg大鼠。
本发明的静电纺成纤维可包裹银(I) N-杂环卡宾络合物。银(I)-N-钳状2,6-双(羟基乙基咪唑甲基)吡啶氢氧化物——水溶性银(I)卡宾络合物107，其对一些临床上重要细菌的抗微生物活性在上文描述。化合物107是略溶于无水乙醇但完全溶于甲醇的化合物实例。1型银(I)卡宾络合物在乙醇中的溶解度，通过改变与双(咪唑甲基)吡啶化合物亲核端偶联的官能化基团而得到改善。虽然其中m = 2和m = 3的实施方案显示于式107，m可具有至少为1的任何正整数值，优选m具有约1-约4范围内的数值。而且，在不脱离本发明范围的情况下可用上文描述的备选原料或前体制备期望的银(I)卡宾络合物。下文说明和描述的具体实施方案用于描述本发明的说明性目的。
其中(a) m = 2和(b) m = 3。
静电纺纱是用于制备具有几纳米至超过微米直径的纤维的通用方法，其通过产生聚合物溶液或聚合物熔体的带电射流，该聚合物溶液或聚合物熔体伸长和固化。所得纤维可用于滤器、涂层模板、防护服、生物医学应用、伤口敷料、药物递送、太阳帆、太阳能电池、催化剂载体和复合材料用强化剂。
咪唑
(NHC)环芳偕-二醇盐108可通过使2,6-双(咪唑甲基)吡啶与1,3-二氯丙酮反应制备，如下文方程式2显示。当存在吸电子基团时，不预期优先于羰基形式形成作为偕-二醇的式108代表的盐化合物。尽管不受理论的约束，据信作为偕-二醇形成式108代表的盐化合物通过酸催化过程进行，观察到溶液具有5-6
pH范围的微酸性。
1H NMR谱显示在7.65 ppm作为宽峰的偕O-H的存在，在13C NMR和IR光谱中都观察到在式108代表的盐化合物中不存在C=O。观察到O-H伸缩振动在3387 cm-1，而C-O伸缩在1171 cm-1、13C NMR化学位移在91 ppm。x-射线晶体学进一步提供式108代表的化合物的证据和结构，如图24显示。
根据方程式3说明的反应流程，使氧化银(I)与式108代表的盐化合物在甲醇中组合，以高收率得到式106代表的络合物，为空气和光稳定的黄色固体，这通过在1H NMR谱9.35 ppm处咪唑
质子的丢失证实。式106代表的络合化合物的质子NMR显示具有不容易指定的复杂峰的宽信号。再一次地，尽管不受理论的约束，这可能因为化合物在NMR时标的流变行为。
咪唑碳(NCN)的共振信号从138 ppm位移至13C NMR谱的低磁场184和186 ppm，显示Ag-C键的罕见偶联。观察到的大数值Ag-C偶联常数(JAgC
= 211 Hz)与报道的109Ag核偶联的范围204 Hz-220 Hz一致。通常观察到109Ag偶联，因为与107Ag相比其敏感性更高。x-射线晶体学证实络合物106的结构，其显示于图25，键距Ag1-C15 = 2.085(5)埃，Ag1-C31
= 2.077(5)埃，Ag2-C5 = 2.073(5)埃和Ag2-C21 = 2.072埃。观察到微弱的Ag1-Ag2相互作用，具有3.3751(10)埃键长，比通常报道的Ag-Ag键范围2.853-3.290埃长，但比Ag-Ag的范德华半径3.44埃短。在银金属中Ag-Ag键距已知是2.888埃。C-Ag-C键角接近线性，C15-Ag1-C31键角为175.20(18)°和C21-Ag2-C5键角为170.56(18)°。
通过透射电镜(TEM)和扫描电镜(SEM)表征来自Tecophilic®和银络合物的静电纺成纤维。在初纺纤维中观察不到明显的相分离，显示于图26，表明Tecophilic®与银络合物大体均匀的混合。分别对纯Tecophilic®
(100微米)、25:75银络合物106/Tecophilic® (30微米)和75:25络合物106/Tecophilic®
(60微米)通过扫描电镜(SEM)测量纤维垫的厚度。用聚合物包裹络合物106妨碍银络合物在水性介质中快速分解为银离子或颗粒。当静电纺成纤维暴露于水时，在聚合物基质中已观察到在纳米尺度形成银颗粒。透射电镜研究显示纳米银颗粒在纤维中的活化是经过一段时间逐渐发生的过程。通过将初纺纤维暴露于水，络合物106分解并释放银离子，银离子聚集成纳米尺度度量的银颗粒。在暴露于水蒸气30分钟内，已观察到银颗粒聚集物的形成(如图27显示)。银离子在水的存在下聚集，并且聚集物吸附在纤维表面上，这被认为是一种简化机制，通过这种机制纤维垫释放活性形式的银用于其抗微生物活性。络合物106的纤维在光和空气中稳定几个月，但对非常高湿度的环境敏感。
杀菌效应：
使用改良的Kirby Bauer技术，将包裹络合物106的静电纺成Tecophilic®纤维垫和作为对照的纯静电纺成Tecophilic®纤维置于琼脂板的生物体菌苔上，在35℃培养过夜。使用的接种物是临床上感兴趣的革兰氏阳性和革兰氏阴性原核生物(大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌)。使用的真菌是白色念珠菌、黑曲霉菌和酿酒酵母。杀菌活性显示在35℃琼脂板培养过夜后在纤维垫内和周围的抑制亮区。在25℃培养48小时后观察到杀真菌活性。作为对照的纯Tecophilic®纤维垫显示无生长抑制(见图28)。当纤维垫的组成从75%络合物106和25% Tecophilic®改为25%络合物106和75% Tecophilic®时，在纤维垫周围的抑制亮区未观察到直径的明显差异。75% (络合物106/Tecophilc®)纤维垫抑制区的直径是4.00 mm，而25% (络合物106/Tecophilc®)的是2.00
mm。两种类型纤维垫之间抑制区直径的差异与两种纤维垫中存在的银量(3:1比率)无线性关系。这些结果进一步显示Kirby Bauer技术作为定量工具确定药物的抗微生物活性的限制性。银离子的扩散能力可能受次级银化合物形成的限制。离子银已知与生物配体比如核酸、蛋白质和细胞膜发生配体交换反应。
当将一片纤维垫置于5 mL蒸馏水中并暴露于光4天时，在试管底部观察到一些银颗粒的沉积。银颗粒从纤维垫表面沥滤到溶液中随时间推移逐渐发生。纳米-银颗粒从络合物106的初纺垫释放入水性介质中，导致对络合物106初纺纤维垫关于时间的杀灭动力学(杀菌活性)的研究，通过将其与硝酸银和磺胺嘧啶银1%霜或广泛使用的临床药物烧伤宁(
SSD)比较。用于本研究的两种类型纤维垫组成75:25 (Ag的量= 424 μg/mL)和25:75 (Ag的量= 140 μg/mL)都显示比SSD (Ag的量= 3020 μg/mL)更快的杀灭率。具有3176 μg/mL Ag的硝酸银(0.5%)显示与银浓度为硝酸银8分之一的络合物106/tecophilic 75:25 (Ag = 424 μg/mL)大约相同的杀灭率(见图29)。银化合物的杀菌活性对铜绿假单胞菌比对金黄色葡萄球菌更快。纤维垫杀菌比烧伤宁更快和更好。
检查作为接种生物体体积函数的络合物106初纺垫的抑菌和杀菌活性的时间依赖性。 每天接种(25 μL)新鲜生长的生物体，经过1周络合物106的纤维垫对铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌显示有效的杀菌活性。这指示经过一段长时间初纺纤维垫维持连续释放活性银物质。作为对照的纯Tecophilic®垫在培养24小时内显示无抗微生物活性。在用超过200 μL (2×107)新鲜生长的生物体接种后经过2周，具有75%络合物106/tecophilic组成的络合物106初纺垫对铜绿假单胞菌显示比25%络合物106/tecophilic更好的杀菌效应。在每天将LB肉汤溶液划在琼脂板上10天后对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌观察到抑菌活性。肉眼检查培养的溶液显示无生物体生长。
用最小抑制浓度(MIC)试验研究108、络合物106和AgNO3在水性LB肉汤中的杀菌活性。在培养24小时后络合物106和AgNO3的杀菌活性和MIC大体上无差异，如表5显示。但是，在培养48小时后，硝酸银在为络合物106的2分之一的浓度(838 μg/mL)显示更好的抗微生物活性。
表5: 比较AgNO3和络合物106活性的MIC结果，两种具有大约相同量的银
DF是稀释因子(1 mL)；+ =生长; - =无生长。将每mL各化合物的银量(μg)计算为(Ag分子质量/化合物的式量)×wt %。
未测定磺胺嘧啶银的MIC值，这是因为该溶液的浑浊性质，所用浓度的108显示无抗微生物活性。在MIC试验中观察到具有最低浓度络合物106 (209 μg/mL)和AgNO3
(216 μg/mL)的稀释液显示在培养24小时后琼脂板上生长相同集落数目的金黄色葡萄球菌。25%络合物106/tecophilic纤维垫具有最低浓度的Ag，140 μg/mL (见表6)，并维持释放可生物利用的活性银物质几天。每天增加接种物的体积观察到无生物体生长。
表6: 显示用于动力学研究的银化合物的细节
SSD: 1%磺胺嘧啶银霜。
因此，在非常低浓度的Ag颗粒情况下，通过包裹在合适的聚合物纤维中，将络合物106的抗微生物活性提高更长时间。具有424 μg/mL银的纤维垫75% (络合物106/tecophilic)的杀菌活性，Ag浓度为AgNO3
(3176 μg/mL) 8分之一，不仅显示与硝酸银同样快的杀灭率，还保持LB肉汤原来的颜色，澄清黄色溶液，与使LB肉汤染色变为暗褐色的硝酸银不同。磺胺嘧啶银霜不容易溶于水性LB肉汤，因此影响其杀菌活性速率。
包裹络合物106的纤维垫的抗微生物活性可视为活性银物质的组合，这些活性银物质可包括AgCl2 -离子、Ag+离子簇、AgCl和游离Ag+离子。理论上，活性银颗粒在溶液中的缓慢释放导致迅速形成氯化银。更多氯阴离子作为主要反离子存在将进一步导致形成荷负电的[AgyClx]n-离子物质(其中y = 1, 2, 3…等; x = 2, 3….(y+1);
n = x-1)。已形成[AgI3]2-, [Ag2I4]2-,
[Ag4I8]4-和[Ag4I6]2-类型的阴离子银络合物。阴离子银氯化物物质的形成可不限于在溶液中沥滤的银颗粒聚集物，还可见于纤维垫表面上，如图30的SEM图像显示。已知阴离子银二氯化物可溶于水性介质，因此可生物利用。已报道阴离子银卤化物对敏感菌株和耐药菌株细菌都有毒性。活性银物质吸附在垫中的纤维网络上是纤维垫的优点，以增加活性银物质的表面积，超过常规使用的水性银离子。这种机制可能解释纤维垫在水性介质中的有效杀菌活性，即使是在与无包裹形式的络合物106相比这样低浓度银的情况下。虽然络合物106略溶于水，但在水性介质中已观察到其发生迅速分解。因此，络合物106杀菌活性的下降归因于活性银物质在LB肉汤培养基中利用度差，这可能因为形成次级银化合物尤其是AgCl。
急性毒性评估：
通过大鼠尾部静脉内给予溶于缓冲盐水溶液的108进行LD 50评估。使用平均重量500克的成年大鼠。每周递增给予0.3 mL剂量(5
mg, 50 mg)。小心地检查大鼠的剂量-反应作用。在给予50 mg
108后10分钟发生死亡，此时50%大鼠显示死亡前的强烈抽搐。尸检报告显示死亡大鼠肺出血和脑出血，诊断为中风。观察到存活大鼠体重减轻，食欲明显丧失，排尿少。发现LD 50评估为100 mg/Kg大鼠。
具有官能化基团的108的合成帮助定制银(I)咪唑环芳偕二醇在纳米纤维内的包裹。已显示纤维垫改善银(I)-n-杂环卡宾络合物对接种物的抗微生物活性，以烧伤宁8分之一的浓度在LB肉汤培养基中具有快于烧伤宁的杀灭率。银N-杂环卡宾络合物的包裹增加活性银物质的生物利用度，还减少银的用量。比起供应水形式的银，包裹在纳米-纤维中的银(I)卡宾络合物已证明是将银离子持续和有效递送更长时间段的有希望的材料，具有最大的杀菌活性。相比未包裹形式，其经常涉及0.5%硝酸银中的银量，用这种包裹技术减少抗微生物活性需要的银量。而且，纤维垫保持LB肉汤原来颜色的能力是主要的美容好处。评估配体对大鼠的急性毒性显示LD50为100 mg/Kg大鼠，这是被视为中度毒性的数值。
除了有用的抗微生物或抗细菌性质以外，据信本发明可抑制真菌生长，还抑制病毒生长。本发明的物质组合物和方法还预期经过任何已知媒介将银递送至一定位置，包括但不限于通过肺吸入、将液体直接应用于眼睛，和直接应用于膀胱感染，或任何其它类型的局部应用。
一般实验：
氧化银(I)、磺胺嘧啶银和1,3-二氯丙酮购自Aldrich。丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、六氟磷酸铵和生物体：酿酒酵母(ATCC
2601)、白色念珠菌(ATCC 10231)、黑曲霉菌(ATCC 16404)、大肠杆菌(ATCC
8739)、铜绿假单胞菌(ATCC 9027)、金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)购自Fisher。所有试剂都不进一步纯化即使用。红外光谱记录在Nicolet Nexus 870 FT-IR光谱仪上。1H和13C NMR数据记录在Varian Gemini 300 MHz仪器上，获得的光谱参比氘化溶剂。质谱数据记录在具有阳离子极性的ESI-QIT
Esquire-LC上。TEM图像在120
KV下记录在FEI TE CNAI-12透射电镜(TEM)上。
咪唑
环芳偕-二醇二氯化物的合成：
将含有0.24克(1.0
mmol) 2,6-双(咪唑甲基)吡啶和0.254克(2.0 mmol) 1,3-二氯丙酮在60 mL乙腈中的溶液在75℃搅拌8小时，过滤后获得呈褐色固体的108。产量0.9 mmol，收率是89.6%。通过从乙腈/水中缓慢蒸发获得108 PF6盐的无色晶体。熔点是175-178℃。1H NMR
(300 MHz, DMSO-d 6): δ 4.68
(s, 4 H, CH 2C(OH)2CH 2), 5.67 (s,
4 H, CH2), 7.40, (s, 2 H, NC(H)CH), 7.47 (d, 2 H, J = 7.8 Hz,
m-pyr), 7.65 (s, 2 H, C(OH)2), 7.89 (s, 2 H, NCHC(H)), 7.94
(t, 1H, J = 7.8 Hz, p-pyr), 9.34 (s, 2 H, NC(H)N). 13C NMR (75 MHz,
DMSO-d 6): δ 51.8, 55.2,
91.1, 120.5, 122.0, 123.9, 138.0, 138.8, 152.6. ESI-MS m/z: 384 [M2+ 2Cl-],
348 [M2+Cl-]. FTIR (Nujol, cm-1): 3387, 3105,
1597, 1564, 1439, 1346, 1171, 1085, 996, 755. 分析计算值: C,
48.54; H, 4.41; N, 16.94; Cl, 17.13. 实测值: C,
48.33; H, 4.32; N, 16.71; Cl, 16.76。
两核银卡宾环芳偕-二醇氢氧化物的合成：
将0.232克(1.0
mmol)氧化银(I)和0.366克(0.9 mmol) 108在70 mL甲醇中的组合在室温搅拌50分钟。浓缩滤液以获得呈黄色固体的络合物106。通过缓慢扩散，从含有碳酸盐掺料的乙醇中获得络合物106的单晶。
产量：0.618克, 0.738 mmol,
82%。熔点是202-204℃。ESI-MS m/z: 400[0.5M2+], 801[2M+],
837[2M+2OH-]. FTIR (Nujol, cm-1): 3415, 3105,
1596, 1564, 1439, 1344, 1169, 1084, 1028, 996, 758. 13C NMR (75 MHz,
DMSO-d 6): δ 48.6, 51.1,
53.8, 92.1, 119.9 (J = 1.4 Hz), 121.6, 128.6, 137.8(J = 2.4 Hz), 154.2, 184.9
(J卡宾-Ag = 211 Hz). 分析计算值: Ag, 24.54; C, 43.79; H, 4.20; N,
15.24. 实测值: C, 43.15; H,
4.22; N, 14.89。
静电纺成纤维：
使Tecophilic®溶于9:1比率的乙醇和四氢呋喃混合物中。将络合物106在乙醇中的溶液与Tecophilic®预制溶液混合。制备具有络合物106与Tecophilic®之间不同重量比的溶液。比率为0/100、25/75和75/25。将络合物106和Tecophilic®的溶液保持在移液管中。在溶液滴表面至接地集电极之间，大约20 cm的距离，施加15 KV电势差。透射电镜(TEM)和扫描电镜(SEM)用于表征初纺纤维和暴露于水的纤维。
抗微生物试验：
将无菌LB肉汤计量(5
mL)入无菌管内。将菌环量的静止相培养的微生物(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌)引入装有LB肉汤溶液的管内。将混合物在35℃在振荡培养箱中培养过夜。用静止相培养的真菌(白色念珠菌、酿酒酵母、黑曲霉菌)进行相同程序，在室温不振荡培养72小时。
纤维垫测试：
将恒定体积(25 µL)新鲜生长的生物体置于LB琼脂板上和生长以获得生物体菌苔。将络合物106和纯Tecophilic的纤维垫(2.0 cm×2.0 cm)置于LB琼脂板的细菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌)菌苔上，在35℃培养过夜。通过肉眼检查纤维垫区域内和周围的生长和无生长来观察杀菌活性。将大约相同尺寸的纤维垫置于真菌(白色念珠菌、酿酒酵母、黑曲霉菌)菌苔上，在室温培养48小时。测量亮区的直径。
最小抑制浓度(MIC)试验：
通过将1 mL新鲜制备的银化合物(具有等量银颗粒)原液转移入装有2 mL LB肉汤的无菌培养管内，标记为A，进行系列稀释以获得一定范围的浓度。将1 mL充分混合的A溶液转移至装有LB肉汤的培养管B内。重复相同程序以获得管C、D和E的稀释溶液。通过肉眼检查用25 μL生物体接种的、标记为A-E的上述浓度银化合物的生长/无生长确定MIC。在35℃培养过夜后无生物体生长，第二天将另外80 μL新鲜生长的生物体加入各培养基并在相同温度下培养。
杀菌活性的动力学试验：
将相等体积(5 mL) LB肉汤计量入无菌培养管内，将100 μL金黄色葡萄球菌接种入装有硝酸银(12.8 mg, 25 mg)、磺胺嘧啶银(20 mg)、11.3 mg络合物106/Tecophilic (25:75)和11.4
mg络合物106/Tecophilic (75:25)纤维垫的各管内。在35℃培养混合物，通过将1菌环的各种混合物划在琼脂板上经过一段时间检查杀菌活性。然后将琼脂板在37℃培养过夜，对形成的生物体菌落数计数。用100 μL铜绿假单胞菌重复相同程序。
动物研究：
将得自Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN)的雄性Sprague Dawley成年大鼠(400-500克体重)圈养在Akron大学动物实验室中。保持温度和湿度恒定，光/暗周期是6.00
am-6.00 pm：光, 6.00 pm-6.00 am：暗。食物得自Lab diet 5P00, Prolab, PMI nutrition, Intl. (Bretwood,
Mo.)，无限制提供水。用乙醚麻醉动物，以用27规格(gauge)注射针以0.3 mL无菌盐水体积将化合物注入尾静脉内。配体的剂量是5 mg和50 mg。在实验的最后剂量给药，处死动物，取出肝、肺、肾和心组织，在-70℃冷冻。每天收集尿液样品用于后来检查化合物分配。这些研究得到University
of Akron Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)批准。
X-射线晶体学结构确定：
晶体数据和结构精化参数包含在支持信息中。将108和络合物106的晶体各自涂覆在石蜡油中，固定在kyro环上，在氮气流下放在测角器上。用Mo Kα辐射(λ = 0.71073埃)在Brucker Apex CCD衍射仪上在100 K温度下收集X-射线数据。用SAINT软件对强度数据求积分，用SADABS应用经验吸收校正。通过直接方法求解108和络合物106的结构，用全矩阵最小二乘程序精化(refine)。所有非-氢原子都用各向异性置换(anisotropic
displacement)精化。
另外的实施方案：
在另一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合一种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。在还有另一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合两种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
此类双、三或更高作用化合物可用下文显示的式301-305代表的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7，如果存在，各自独立选自氢；羟基；C1-C12烷基；C1-C12取代的烷基；C3-C12环烷基；C3-C12取代的环烷基；C2-C12烯基；C3-C12环烯基；C3-C12取代的环烯基；C2-C12炔基；C6-C12芳基；C5-C12取代的芳基；C6-C12芳基烷基；C6-C12烷基芳基；C3-C12杂环；C3-C12取代的杂环；C1-C12烷氧基；C1-C12醇；C1-C12羧基；联苯基；C1-C6烷基联苯基；C2-C6烯基联苯基；C2-C6炔基联苯基；或者卤素(如氯、氟、溴等)，其中R5选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
在另一个实施方案中，本发明化合物是“三作用”化合物，因为包含两种选自下列的活性取代基：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。在本实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6或R7其中之一选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N，其中其余R1、R2、R3、R4、R6和R7基团各自独立选自氢；羟基；C1-C12烷基；C1-C12取代的烷基；C3-C12环烷基；C3-C12取代的环烷基；C2-C12烯基；C3-C12环烯基；C3-C12取代的环烯基；C2-C12炔基；C6-C12芳基；C5-C12取代的芳基；C6-C12芳基烷基；C6-C12烷基芳基；C3-C12杂环；C3-C12取代的杂环；C1-C12烷氧基；C1-C12醇；C1-C12羧基；联苯基；C1-C6烷基联苯基；C2-C6烯基联苯基；C2-C6炔基联苯基；或者卤素(如氯、氟、溴等)，其中R5选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。在本实施方案中，连接于化合物301至305的两种活性取代基应当不同。
一种上述化合物的一个实例在图31显示，式301的多官能SCC，其中R1至R4由甲基构成，R5羧酸酯是布洛芬。通过用1当量1,3,7,9-四甲基黄嘌呤
碘化物和2当量银(I)布洛芬盐在甲醇中搅拌实现SCCI IBU的合成。在1.5小时后通过Celite®从反应混合物过滤黄色沉淀物。收集滤液，通过旋转蒸发除去挥发物。将粗固体在乙醚中搅拌以得到呈白色固体的SCCI
IBU。
表7 - 功效数据
应当明白本发明通过给予N-官能化卡宾银络合物非常有效地提供抑制微生物生长的方法。因此，应理解任何变体显然落在要求保护的发明范围内，所以可在不脱离本文公开和描述的发明主题的情况下确定具体组成要素的选择。
Claims (9)
1.一种用于治疗泌尿道感染的方法，其包含步骤：给予有效量的至少一种N-杂环卡宾化合物的银络合物。
2.权利要求1的方法，其中N-杂环卡宾的银络合物选自下式代表的化合物：
。
3.权利要求1的方法，其中N-杂环卡宾的银络合物是：
。
4.权利要求1的方法，其中N-杂环卡宾的银络合物由以下所示任一式的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7，如果存在，各自独立选自氢；羟基；C1-C12烷基；C1-C12取代的烷基；C3-C12环烷基；C3-C12取代的环烷基；C2-C12烯基；C3-C12环烯基；C3-C12取代的环烯基；C2-C12炔基；C6-C12芳基；C5-C12取代的芳基；C6-C12芳基烷基；C6-C12烷基芳基；C3-C12杂环；C3-C12取代的杂环；C1-C12烷氧基；C1-C12醇；C1-C12羧基；联苯基；C1-C6烷基联苯基；C2-C6烯基联苯基；C2-C6炔基联苯基；或者卤素，其中R5选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
5.一种N-杂环卡宾化合物的银络合物，其用于治疗泌尿道感染。
6.权利要求6的化合物，其中N-杂环卡宾的银络合物选自下式代表的化合物：
。
7.权利要求6的化合物，其中N-杂环卡宾的银络合物是：
8.权利要求6的化合物，其中N-杂环卡宾的银络合物由以下所示任一式的化合物代表：
，
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7，如果存在，各自独立选自氢；羟基；C1-C12烷基；C1-C12取代的烷基；C3-C12环烷基；C3-C12取代的环烷基；C2-C12烯基；C3-C12环烯基；C3-C12取代的环烯基；C2-C12炔基；C6-C12芳基；C5-C12取代的芳基；C6-C12芳基烷基；C6-C12烷基芳基；C3-C12杂环；C3-C12取代的杂环；C1-C12烷氧基；C1-C12醇；C1-C12羧基；联苯基；C1-C6烷基联苯基；C2-C6烯基联苯基；C2-C6炔基联苯基；或者卤素，其中R5选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
9.一种N-杂环卡宾化合物的银络合物，其中N-杂环卡宾的银络合物由以下所示任一式的化合物或其中两种或多种的合适混合物代表：
，
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7，如果存在，各自独立选自氢；羟基；C1-C12烷基；C1-C12取代的烷基；C3-C12环烷基；C3-C12取代的环烷基；C2-C12烯基；C3-C12环烯基；C3-C12取代的环烯基；C2-C12炔基；C6-C12芳基；C5-C12取代的芳基；C6-C12芳基烷基；C6-C12烷基芳基；C3-C12杂环；C3-C12取代的杂环；C1-C12烷氧基；C1-C12醇；C1-C12羧基；联苯基；C1-C6烷基联苯基；C2-C6烯基联苯基；C2-C6炔基联苯基；或者卤素，其中R5选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H2受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或C1-C16烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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