CN103313704A - 高度浓缩的液态对乙酰氨基酚溶液 - Google Patents

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Abstract

液态软凝胶填充调配物包括：(i)26-32重量%的对乙酰氨基酚；(ii)47-51重量%的具有200-800平均分子量的聚乙二醇；(iii)3-7重量%的丙二醇；(iv)9-13重量%的聚维酮(Povidone)K17；及(v)6-10重量%的纯水。该填充调配物不含碱金属离子。还揭示了一种制备上述填充调配物及含该填充调配物的软凝胶胶囊的方法。

Description

高度浓缩的液态对乙酰氨基酚溶液
有关申请的交叉引用
本申请主张依据2011年1月14日提交的美国临时专利申请案第61/433,087号的优先权的权利。该先前申请案的内容以全文形式并入本案。
背景技术
对乙酰氨基酚为常用于缓解头痛和退烧的无医生处方也可合法出售的药物。
高度浓缩的对乙酰氨基酚溶液使高剂量的对乙酰氨基酚(例如325毫克)囊封在容易吞咽的小软凝胶胶囊内。其也可增强对乙酰氨基酚的生物利用度。然而，对乙酰氨基酚在这样的溶液中倾向于再结晶。
需要研发一种用于制备适于囊封在软凝胶胶囊内的高度浓缩的对乙酰氨基酚溶液的新方法。
发明内容
在一方面中，本发明以含对乙酰氨基酚作为唯一活性成份的液态软凝胶填充调配物为特征。该液态软凝胶填充调配物包括(i)26-32重量%(例如28-30%)的对乙酰氨基酚；(ii)47-51重量%(例如50%)的具有200-800(例如300-500)的平均分子量的聚乙二醇；(iii)3-7重量%(例如5%)的丙二醇；(iv)9-13重量%(例如10%)的聚维酮K17；及(v)6-10重量%(例如7%)的纯水。该调配物不含碱金属离子。
在上述液态软凝胶填充调配物的一个实施方案中，对乙酰氨基酚的含量为28重量%，聚乙二醇的含量为50重量%且具有400的平均分子量，丙二醇的含量为5重量%，聚维酮K17的含量为10重量%且水的含量为7重量%。
在另一方面中，本发明以制备含对乙酰氨基酚及可视需要选用的一种或多种其它活性成份的液态软凝胶填充调配物的方法为特征。该方法包括以下步骤：(a)搅拌聚乙二醇及丙二醇以获得混合物，该聚乙二醇具有200-800(例如300-500)的平均分子量；(b)在搅拌下将该混合物加热至170±10°F(例如170±5°F)的温度以获得热混合物；(c)于相同温度在搅拌下添加聚维酮K17至该热混合物以获得澄清溶液；(d)于相同温度在搅拌下添加纯水至该澄清溶液以获得水溶液；(e)于相同温度在搅拌下添加对乙酰氨基酚至该水溶液以获得对乙酰氨基酚溶液；(f)于相同温度下将该对乙酰氨基酚溶液搅拌至少30分钟(例如45分钟)以获得澄清的对乙酰氨基酚溶液；及(g)冷却至环境温度并使该澄清的对乙酰氨基酚溶液除气。
在又一方面中，本发明以含对乙酰氨基酚作为唯一活性成份的软凝胶胶囊为特征。其包括(i)软明胶壳；以及(ii)位于该壳内的上述液态软凝胶填充调配物。
优选地，该软凝胶胶囊内的对乙酰氨基酚的总量为325-360毫克(例如325毫克)。
本发明的一种或多种实施方案的细节描述在以下的说明书中。根据实施例的说明以及还根据附加的权利要求易于获得本发明的其它特征、目标及优点。
具体实施方式
本发明是基于以下发现：高度浓缩的对乙酰氨基酚溶液可作为液态软凝胶填充调配物，且在长时间(例如8个月)内并不会发生再结晶反应。当囊封入软凝胶胶囊内时，这些调配物提供长期稳定性并使消费者得到合意的剂量。关于这一点，这些调配物可用于制造含作为澄清溶液的325毫克对乙酰氨基酚的软凝胶。
本发明的液态软凝胶填充调配物包括(i)对乙酰氨基酚；(ii)具有200-800平均分子量的聚乙二醇；(iii)丙二醇；(iv)聚维酮K17；及(v)纯水。该调配物不含碱金属离子，即锂、钠、钾、铷及铯阳离子。
聚乙二醇，亦称为“PEG”，具有H(OCH2CH2)nOH的通式，其中n大于或等于4。其是通过其平均分子量命名的。例如聚乙二醇400(PEG-400)具有约400的平均分子量。见Cosmetic Ingredient Dictionary，Third Edition(《化妆品成分指南》第三版)(1982)，第201-203页；及The Merck Index，Tenth Edition(《默克索引》第十版)，第7441项，第1092页(1983年)。用于本发明的具有200-800平均分子量的聚乙二醇在室温下是澄清的黏性液体或白色固体，且可溶于水及许多有机溶剂中。尤其优选PEG400。
丙二醇为具有式HOCH2CHOHCH3的有机化合物。其是可以与水、丙酮及氯仿混溶的澄清黏性液体。
术语“聚维酮”是指聚乙烯吡咯烷酮，其是一种水溶性聚合物。术语“K17”是指通过Fikentscher定义的K值。K值是用于使相对黏度与平均聚合度产生关联的指数。见Cellulose Chem.1932，13，60。聚维酮的K值通过下式进行计算：
K=(1.5logηrel-1)/(0.15+0.003c)+(300c logηrel+(c+1.5clogηrel)2)1/2/(0.15c+0.003c2)
ηrel：聚维酮水溶液与水的相对黏度。c：聚维酮水溶液中聚维酮的含量(w/w%)。
值得注意的是，在本发明的液态软凝胶调配物中，具有200-800平均分子量的聚乙二醇、丙二醇及聚维酮K17全都用于增加对乙酰氨基酚的溶解度。
下文为用于制备本发明的液态软凝胶填充调配物的示例性程序。
在搅拌下以高速(例如每分钟250-350转)混合PEG-400及丙二醇。将该混合物缓慢加热至170±10°F。然后于相同温度下添加聚维酮K17至该混合物。该混合物在连续搅拌下变成澄清溶液后，添加纯水，继而添加对乙酰氨基酚。进一步于170±10°F下将含对乙酰氨基酚的溶液搅拌30分钟，直到其变成澄清为止。然后从热源移除澄清的对乙酰氨基酚溶液并于室温下在真空干燥器(介于26至30英寸汞之间的真空)内除气20-30分钟。
可通过目视检测法定期(例如每个月)对如此获得的液态软凝胶填充调配物进行筛查以测定其中是否形成任何晶体。可通过薄层层析法及高效液相色谱法对填充调配物内所含的对乙酰氨基酚进行确认和定量。可进行微生物限度试验以测定填充调配物内的需氧生物体、酵母菌及霉菌的数量。
可使用常规转模方法将液态软凝胶填充调配物囊封在软明胶壳内以形成软凝胶胶囊。适合的软明胶壳可包括(i)35-60重量%的明胶；(ii)10-15重量%的甘油；(iii)11-20重量%的山梨醇；(iv)20-40重量%的纯水；及(v)0.0001-0.002重量%的人工色素。
亦可通过本领域中熟知的其它方法来制备本发明的软凝胶胶囊。参见，例如P.K.Wilkinson等人，“Softgels:Manufacturing Considerations,”Drugs andthe Pharmaceutical Sciences，41(Specialized Drug Delivery Systems)；P.Tyle,Ed.(Marcel Dekker,Inc.，New York，1990)409-449；F.S.Hom等人，“Capsules,Soft”Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.2；J.Swarbrick和J.C.Boylan，eds.(Marcel Dekker,Inc.，New York，1990)第269-284页；M.S.Patel等人，“Advances in Softgel Formulation Technology,”Manufacturing Chemist，vol.60，第7期，第26-28页(1989年7月)；M.S.Patel等人，“Softgel Technology,”Manufacturing Chemist，vol.60，第8期，第47-49页(1989年8月)；R.F.Jimerson，“Softgel(Soft Gelatin Capsule)Update,”Drug Development and IndustrialPharmacy(Interphex′86Conference)，vol.12，第8及9期，第1133-1144页(1986年)；及W.R.Ebert，“Soft Elastic Gelatin Capsules:A Unique Dosage Form,”Pharmaceutical Technology，vol.1，第5期，第44-50页(1977年)。
下文的具体实施例应被解释为仅用于阐明而不以任何方式限制本发明的其余部分。不需要进一步详细解释，可以认为根据文中的说明，本领域技术人员可充分利用本发明。文中列举的所有出版物以其全文形式在此并入本案作为参考资料。
高度浓缩的对乙酰氨基酚调配物的制备
在搅拌下以高速(250-350rpm)混合聚乙二醇400(575毫克)及丙二醇(54.5毫克)。将该混合物缓慢加热至170±5°F。然后于相同温度下添加聚维酮KI7(115.0毫克)至该混合物。该混合物在连续搅拌下变成澄清溶液后，添加纯水(80.5毫克)，继而添加对乙酰氨基酚(325毫克，由Mallinkrodt制造)。进一步于170±5°F下将含对乙酰氨基酚的溶液搅拌45分钟，直到其变澄清为止。然后从热源移除澄清的对乙酰氨基酚溶液并于室温下在真空干燥器(介于26至36英寸汞之间的真空)内除气20-30分钟。接着以目视法评估该溶液。其可维持澄清超过8个月。
其它实施方案
可以以任何组合形式合并本专利说明书中所揭示的所有特征。本专利说明书内所揭示的各个特征可被用于相同、等同或类似目的的另一特征取代。因此，除非另有明确说明，所揭示的各个特征仅为通用系列的等同或类似特征的一个实例。
根据上述说明，本领域技术人员可轻易确定本发明的基本特征，且只要不违背其精神及范围，可对本发明进行各种改变及修饰以使其适应各种用法及条件。因此，其它实施方案也在权利要求的范围内。

Claims (20)

1.一种含对乙酰氨基酚作为唯一活性成份的液态软凝胶填充调配物，该调配物包含：
26-32重量%的对乙酰氨基酚；
47-51重量%的具有200-800平均分子量的聚乙二醇；
3-7重量%的丙二醇；
9-13重量%的聚维酮K17(Povidone K17)；及
6-10重量%的纯水，
其中该调配物不含碱金属离子。
2.如权利要求1所述的液态软凝胶填充调配物，其中对乙酰氨基酚的含量为28-30重量%。
3.如权利要求1所述的液态软凝胶填充调配物，其中对乙酰氨基酚的含量为28重量%。
4.如权利要求1所述的液态软凝胶填充调配物，其中聚乙二醇具有300-500的平均分子量。
5.如权利要求4所述的液态软凝胶填充调配物，其中聚乙二醇具有400的平均分子量。
6.如权利要求1所述的液态软凝胶填充调配物，其中对乙酰氨基酚的含量为28重量%，聚乙二醇的含量为50重量%且具有400的平均分子量，丙二醇的含量为5重量%，聚维酮K17的含量为10重量%，且水的含量为7重量%。
7.一种制备液态软凝胶填充调配物的方法，该方法包括：
(a)搅拌聚乙二醇与丙二醇以获得混合物，该聚乙二醇具有200-800的平均分子量；
(b)在搅拌下将该混合物加热至170±10°F的温度以获得热混合物；
(c)于相同温度在搅拌下添加聚维酮K17至该热混合物以获得澄清溶液；
(d)于相同温度在搅拌下添加纯水至该澄清溶液以获得水溶液；
(e)于相同温度在搅拌下添加对乙酰氨基酚至该水溶液以获得对乙酰氨基酚溶液；
(f)在相同温度下将对乙酰氨基酚溶液搅拌至少30分钟以获得澄清的对乙酰氨基酚溶液；及
(g)冷却至环境温度并使该澄清的对乙酰氨基酚溶液除气。
8.如权利要求7所述的方法，其中聚乙二醇具有300-500的平均分子量。
9.如权利要求7所述的方法，其中温度在170±5°F的范围内。
10.如权利要求7所述的方法，其中将步骤(f)中的对乙酰氨基酚溶液搅拌至少45分钟。
11.如权利要求7所述的方法，其中聚乙二醇具有400的平均分子量，温度为170±5°F且将对乙酰氨基酚溶液搅拌至少45分钟。
12.一种含对乙酰氨基酚作为唯一活性成份的软凝胶胶囊，该软凝胶胶囊包含：
软明胶壳；及
位于该壳内的液态软凝胶填充调配物，该液态软凝胶填充调配物包括：
26-32重量%的对乙酰氨基酚；
47-51重量%的具有200-800的平均分子量的聚乙二醇；
3-7重量%的丙二醇；
9-13重量%的聚维酮K17(Povidone K17)；和
6-10重量%的纯水，
其中该调配物不含碱金属离子。
13.如权利要求12所述的软凝胶胶囊，其中对乙酰氨基酚的含量为28-30重量%。
14.如权利要求12所述的软凝胶胶囊，其中对乙酰氨基酚的含量为28重量%。
15.如权利要求12所述的软凝胶胶囊，其中聚乙二醇具有300-500的平均分子量。
16.如权利要求15所述的软凝胶胶囊，其中聚乙二醇具有400的平均分子量。
17.如权利要求12所述的软凝胶胶囊，其中对乙酰氨基酚的含量为28重量%，聚乙二醇的含量为50重量%且具有400的平均分子量，丙二醇的含量为5重量%，聚维酮K17的含量为10重量%，且水的含量为7重量%。
18.如权利要求12所述的软凝胶胶囊，其中对乙酰氨基酚的总量为325-360毫克。
19.如权利要求18所述的软凝胶胶囊，其中对乙酰氨基酚的总量为325毫克。
20.如权利要求17所述的软凝胶胶囊，其中对乙酰氨基酚的总量为325-360毫克。
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