CN103275115A - 一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯及制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，其为如下结构式（1）的化合物，其中：R表示正丁基。本发明还公开了该梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯的制备方法。本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯具有较好的抗癌活性，可以其为原料制备抗肝癌、抗鼻咽癌、抗乳腺癌、抗肺癌、抗结肠癌药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯具有抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。

Description

一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯及制备方法与应用

技术领域

本发明涉及二丁基锡胡椒酸酯技术领域，具体涉及一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

有机锡是一类具有较高生物活性的化合物，在杀菌、抗癌药物制备有广泛的应用前景。已有研究表明，有机锡的基团R和与锡原子配位的配体结构对化合物的抗癌活性起重要作用，如，环己基、正丁基和苯基锡化合物的抗癌活性较强，乙基次之，甲基几乎无活性。中国专利CN101402650B公开了一种二丁基锡与喹啉甲酸配合物在制备治疗胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的药物中应用；中国专利CN101434616B公开了一种二丁基锡Schiff碱配合物在制备治疗胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的药物中应用。基于芳香羧酸与二丁基锡形成的酯类化合物是经实验证明具有抗癌活性的物质，本发明选择二丁基二氯化锡或二丁基氧化锡的有机锡，胡椒酸为配体，在一定条件下反应，合成得到了对人肝癌细胞(HEPG2)、人鼻咽癌细胞(KB)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(HT-29)的抑制活性较强的化合物，为开发抗癌药物提供了新途径。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯。

本发明的目的之二在于提供上述梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯的制备方法。

本发明目的之三在于提供上述梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯在医药中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，其为如下结构式（1）的化合物：

其中：R表示正丁基。

在本发明的一个优选实施例中，所述梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯为晶体结构，其晶体属单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：a=1.33690(12)nm，b=1.41442(14)nm，c=1.64022(16)nm，α=γ=90°，β=107.191(6)°，Z=2，V=2.9630(5)nm³，D_c=1.520Mg·m^-3；分子中存在以锡和氧原子构成的Sn₂O₂平面四元环，三个四元环利用Sn-O键原子为桥头原子稠合形成四核锡氧簇梯形结构，中间环的中心为分子的对称中心，梯内有两个氧原子分别桥联梯的三个锡原子，另有两个甲氧基氧原子分别桥联梯锡原子。两个胡椒酸利用其羧基氧原子分别与梯端锡原子成键形成杂螺环结构。

一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯的制备方法：在反应容器中按顺序依次加入胡椒酸、二丁基氧化锡或二丁基二氯化锡及溶剂无水甲醇，在搅拌回流下反应8～12h；冷却，过滤；在压力0.005～0.01MPa，温度为30～35℃条件下，用旋转蒸发仪蒸干滤液，得白色固体，用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶，得无色晶体，即为梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯；其中胡椒酸、二丁基二氯化锡或二丁基氧化锡为反应物，无水甲醇为反应溶剂，二氯甲烷-甲醇混合溶剂为结晶用溶剂，反应物胡椒酸与二丁基氧化锡或二丁基二氯化锡的物质的量比为1:2～1:2.2，溶剂无水甲醇的用量为每毫摩尔二丁基二氯化锡或二丁基氧化锡加20～25毫升甲醇，二氯甲烷-甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:10～1:20。

在本发明的一个优选实施例中，在反应容器中按顺序依次加入胡椒酸、二丁基氧化锡或二丁基二氯化锡、甲酸钠及溶剂无水甲醇，其中催化剂甲醇钠与反应物胡椒酸的物质的量比为0.1:1～4.04:1。

申请人对上述一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯进行了体外抗肿瘤活性确认研究，确认该梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯具有抗肿瘤生物活性，也就是说上述一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地说就是在制备抗肝癌或抗鼻咽癌或抗乳腺癌或抗肺癌或抗结肠癌药物中的应用。

本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯具有较好的抗癌活性，可以其为原料制备抗肝癌、抗鼻咽癌、抗乳腺癌、抗肺癌、抗结肠癌药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯具有抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。

附图说明

图1为一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯晶体结构图。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例1：

制备一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯：在圆底烧瓶中加入胡椒酸0.083g(0.5mmol)、二丁基二氯化锡0.335g(1.1mmol)、甲醇钠0.109g(2.02mmol)及25mL无水甲醇，搅拌下加热回流12h；冷却，过滤；在压力0.01MPa，温度为35℃条件下，用旋转蒸发仪蒸干滤液，得白色固体，用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶，得无色晶体，即为梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，产率：55%，熔点：121～123°C。

元素分析(C₅₀H₈₈O₁₂Sn₄)：理论值：C,44.29；H,6.54。测定值：C，44.32；H,7.01。

IR(KBr,cm^-1):2956,2925,2855ν(C-H),1631ν_as(COO^-),1372ν_s(COO^-),621ν(Sn-O-Sn),553ν(Sn-C),421ν(Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm):0.90(t,24H,J=7.2,-CH₃,butyl)；1.37-1.68(m,48H,SnCH₂CH₂CH₂,butyl)；3.49(s,6H,-OCH₃)；6.00(s,4H,-OCH₂O-)；6.79(s,2H,Ar-H,)；7.42(s,2H,Ar-H,)；7.57(s,2H,Ar-H)。

¹³CNMR(CDCl₃)δ(ppm):13.58-27.61(n-Bu-C)；50.76,51.12(-OCH₃)；101.38(-OCH₂O₂-)；107.43,107.46,109.88,124.69,127.83,147.35(Ar-C)；171.32(-COO)。

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：晶体属单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：a=1.33690(12)nm，b=1.41442(14)nm，c=1.64022(16)nm，α=γ=90°，β=107.191(6)°，Z=2，V=2.9630(5)nm³，D_c=1.520Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.719mm^-1，F(000)=1368，2.15°＜θ＜27.00°，晶体尺寸：0.18×0.17×0.15mm，R=0.0495，wR=0.1260。

实施例2：

制备一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯：在圆底烧瓶中加入胡椒酸0.083g(0.5mmol)、二丁基氧化锡0.249g(1.0mmol)、甲醇钠0.003g(0.05mmol)及20mL无水甲醇，搅拌下加热回流10h；冷却，过滤；在压力0.005MPa，温度为30℃条件下，用旋转蒸发仪蒸干滤液，得白色固体，用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶，得无色晶体，即为本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，产率：58%，熔点：121～123°C。

元素分析(C₅₀H₈₈O₁₂Sn₄)：理论值：C,44.29；H,6.54。测定值：C,44.32；H,7.01。

IR(KBr,cm^-1):2956,2925,2855ν(C-H),1631ν_as(COO^-),1372ν_s(COO^-),621ν(Sn-O-Sn),553ν(Sn-C),421ν(Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm):0.90(t,24H,J=7.2,-CH₃,butyl)；1.37-1.68(m,48H,SnCH₂CH₂CH₂,butyl);3.49(s,6H,-OCH₃)；6.00(s,4H,-OCH₂O-)；6.79(s,2H,Ar-H,)；7.42(s,2H,Ar-H,)；7.57(s,2H,Ar-H)。

¹³CNMR(CDCl₃)δ(ppm):13.58-27.61(n-Bu-C)；50.76,51.12(-OCH₃)；101.38(-OCH₂O₂-)；107.43,107.46,109.88,124.69,127.83,147.35(Ar-C);171.32(-COO)。

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：晶体属单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：a=1.33690(12)nm，b=1.41442(14)nm，c=1.64022(16)nm，α=γ=90°，β=107.191(6)°，Z=2，V=2.9630(5)nm³，D_c=1.520Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.719mm^-1，F(000)=1368，2.15°＜θ＜27.00°，晶体尺寸：0.18×0.17×0.15mm，R=0.0495，wR=0.1260。

实施例3：

制备一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯：在圆底烧瓶中加入胡椒酸0.249g(1.5mmol)、二丁基二氯化锡0.958g(3.15mmol)、甲醇钠0.326g(6.03mmol)及70mL无水甲醇，搅拌下加热回流12h；冷却，过滤；在压力0.008MPa，温度为33℃条件下，用旋转蒸发仪蒸干滤液，得白色固体，用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶，得无色晶体，即为本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，产率：55%，熔点：121～123℃。

元素分析(C₅₀H₈₈O₁₂Sn₄)：理论值：C,44.29；H,6.54。测定值：C,44.32；H,7.01。

IR(KBr,cm^-1):2956,2925,2855ν(C-H),1631ν_as(COO^-),1372ν_s(COO^-),621ν(Sn-O-Sn),553ν(Sn-C),421ν(Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm):0.90(t,24H,J=7.2,-CH₃,butyl)；1.37-1.68(m,48H,SnCH₂CH₂CH₂,butyl);3.49(s,6H,-OCH₃);6.00(s,4H,-OCH₂O-)；6.79(s,2H,Ar-H,)；7.42(s,2H,Ar-H,)；7.57(s,2H,Ar-H)。

¹³CNMR(CDCl₃)δ(ppm):13.58-27.61(n-Bu-C)；50.76,51.12(-OCH₃)；101.38(-OCH₂O₂-)；107.43,107.46,109.88,124.69,127.83,147.35(Ar-C)；171.32(-COO)。

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：晶体属单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：a=1.33690(12)nm，b=1.41442(14)nm，c=1.64022(16)nm，α=γ=90°，β=107.191(6)°，Z=2，V=2.9630(5)nm³，D_c=1.520Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.719mm^-1，F(000)=1368，2.15°＜θ＜27.00°，晶体尺寸：0.18×0.17×0.15mm，R=0.0495，wR=0.1260。

实施例4：

制备一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯：在圆底烧瓶中加入胡椒酸0.166g(1.0mmol)、二丁基氧化锡0.500g(2.01mmol)、甲醇钠0.005g(0.1mmol)及22mL无水甲醇，搅拌下加热回流11h；冷却，过滤；在压力0.006MPa，温度为31℃条件下，用旋转蒸发仪蒸干滤液，得白色固体，用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶，得无色晶体，即为本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，产率：57%，熔点：121～123℃。

元素分析(C₅₀H₈₈O₁₂Sn₄)：理论值：C,44.29;H,6.54。测定值：C,44.32；H,7.01。

IR(KBr,cm^-1):2956,2925,2855ν(C-H),1631ν_as(COO^-),1372ν_s(COO^-),621ν(Sn-O-Sn),553ν(Sn-C),421ν(Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm):0.90(t,24H,J=7.2,-CH₃,butyl)；1.37-1.68(m,48H,SnCH₂CH₂CH₂,butyl)；3.49(s,6H,-OCH₃)；6.00(s,4H,-OCH₂O-)；6.79(s,2H,Ar-H,);7.42(s,2H,Ar-H,);7.57(s,2H,Ar-H)。

¹³CNMR(CDCl₃)δ(ppm):13.58-27.61(n-Bu-C)；50.76,51.12(-OCH₃)；101.38(-OCH₂O₂-)；107.43,107.46,109.88,124.69,127.83,147.35(Ar-C)；171.32(-COO)。

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：晶体属单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：a=1.33690(12)nm，b=1.41442(14)nm，c=1.64022(16)nm，α=γ=90°，β=107.191(6)°，Z=2，V=2.9630(5)nm³，D_c=1.520Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.719mm^-1，F(000)=1368，2.15°＜θ＜27.00°，晶体尺寸：0.18×0.17×0.15mm，R=0.0495，wR=0.1260。

试验例：本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的。

MTT分析法：

以代谢还原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。

采用MTT法来测定梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯对人肝癌细胞(HEPG2)、人鼻咽癌细胞(KB)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(HT-29)的抑制活性。

细胞株及培养体系：HT-29,HEPG2,MCF-7,KB和A549细胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI 1640(GIBICO公司)培养基，在5%(体积分数)CO₂、37°C饱和湿度培养箱内进行体外培养。

测试过程：将测试药液(0.1nM-10uM)按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的孔板置于37°C，5%CO₂培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了72h后的孔板中，每孔加MTT 40uL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37°C放置4h后，移去上清液。每孔加150uLDMSO，振荡5min，使Formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度。

数据处理：数据处理使用Graph Pad Prism version 5.0程序，化合物IC₅₀通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。

以MTT分析法对人肝癌细胞(HEPG2)细胞株、人鼻咽癌细胞(KB)细胞株、人乳腺癌细胞(MCF-7)细胞株、人肺癌细胞(A549)细胞株、人结肠癌细胞(HT-29)细胞株进行分析，测定其IC₅₀值，结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，以本发明的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯用作抗癌药物，对人肝癌、人鼻咽癌、人乳腺癌、人肺癌、人结肠癌抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。

表1梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯抗癌药物体外活性测试数据

Claims (6)

1.一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，其特征在于为如下结构式（1）的化合物：

其中：R表示正丁基。

2.如权利要求1梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯，其特征在于，所述的所述梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯为晶体结构，其晶体属单斜晶系，空间群P2₁/n，晶体学参数：a=1.33690(12)nm，b=1.41442(14)nm，c=1.64022(16)nm，α=γ=90°，β=107.191(6)°，Z=2，V=2.9630(5)nm³，D_c=1.520Mg·m^-3；分子中存在以锡和氧原子构成的Sn₂O₂平面四元环，三个四元环利用Sn-O键原子为桥头原子稠合形成四核锡氧簇梯形结构，中间环的中心为分子的对称中心，梯内有两个氧原子分别桥联梯的三个锡原子，另有两个甲氧基氧原子分别桥联梯锡原子。两个胡椒酸利用其羧基氧原子分别与梯端锡原子成键形成杂螺环结构。

3.权利要求1或2所述的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯的制备方法：在反应容器中按顺序依次加入胡椒酸、二丁基氧化锡或二丁基二氯化锡及溶剂无水甲醇，在搅拌回流下反应8～12h；冷却，过滤；在压力0.005～0.01MPa，温度为30～35℃条件下，用旋转蒸发仪蒸干滤液，得白色固体，用二氯甲烷-甲醇混合溶剂重结晶，得无色晶体，即为梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯；其中胡椒酸、二丁基二氯化锡或二丁基氧化锡为反应物，无水甲醇为反应溶剂，二氯甲烷-甲醇混合溶剂为结晶用溶剂，反应物胡椒酸与二丁基氧化锡或二丁基二氯化锡的物质的量比为1:2～1:2.2，溶剂无水甲醇的用量为每毫摩尔二丁基二氯化锡或二丁基氧化锡加20～25毫升甲醇，二氯甲烷-甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:10～1:20。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在反应容器中按顺序依次加入胡椒酸、二丁基氧化锡或二丁基二氯化锡、甲酸钠及溶剂无水甲醇，其中催化剂甲醇钠与反应物胡椒酸的物质的量比为0.1:1～4.04:1。

5.权利要求1或2所述的一种梯形结构的二丁基锡胡椒酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。

6.权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为人肝癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌或结肠癌。

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