CN105884817A - 一种梯形结构的有机锡水杨酸酯配位聚合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种梯形结构的有机锡聚合物μ2‑O、μ3‑O桥联二(p‑氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,为如下结构式(1)的合物。本发明还公开了梯形结构的有机锡聚合物μ2‑O、μ3‑O桥联的二(p‑氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种梯形结构的有机锡聚合物μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物及其制备方法,以及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
有机锡是一类含有Sn-C键的金属有机化合物,在工业、农业、医药卫生等领域有广泛应用。1972年Brown首次发现Ph3SnO2CCH3具有抑制小鼠肿瘤的生长作用以来,人们对有机锡的合成、分子结构及生物活性研究逐渐增多。80年代,人们在对金属抗癌药物的研究和筛选过程中,发现一些有机锡化合物具有比顺铂更高的抗肿瘤活性(Crowe,A.J.;Smith,P.J.;Atassi.G.,Chem.Biol.Interact.,1980,32,171.),自此,关于有机锡抗癌活性的研究越来越活跃,成为继顺铂之后的又一研究热点。已有研究表明,有机锡中的基团R是决定整个配合物的抗癌活性的主要因素,环己基、正丁基和苯基的配合物抗癌活性最强,乙基次之,甲基最弱几乎无效,但是配体的结构对配合物的抗癌活性和抗癌谱同样起着重要的作用。如中国专利CN101402650B公开了一种二丁基锡与喹啉甲酸配合物在制备治疗胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的药物中应用;中国专利CN101434616B公开了一种二丁基锡Schiff碱配合物在制备治疗胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的药物中应用。
流行病学研究证明,长期服用阿司匹林可使患大肠癌的风险降低30%~50%,更可降低食道癌、胃癌和肺癌患者的死亡率(应用化学,2014,31(3):296-302)。基于有机锡类化合物是经实验证明具有抗癌活性的物质,本发明选择二(p-氯苄基)二氯化锡与配体水杨酸,在一定条件下反应,合成得到了对人结肠癌细胞(Colo205)、人肝癌细胞(HepG2)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人 宫颈癌细胞(Hela)、人肺癌细胞(NCI-H460)的抑制活性较强的化合物,为开发抗癌药物提供了新途径。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题,本发明的第一目的是提供了一种梯形结构的有机锡聚合物μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物。
本发明的第二目的是提供上述梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物制备方法。
本发明的第三目是提供上述梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物在制备药物中的应用。
为了实现上述发明目的,本发明所采用的技术方案是:
作为本发明第一方面的一种梯形结构的有机锡聚合物μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,其为如下结构式(1)的化合物:
其中:R2表示p-氯苄基。
本发明的梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物经元素分析、红外光谱分析及X-射线单晶结构分析,结果如下:
元素分析(C71H64Cl8O11Sn4):理论值:C,46.05;H,3.48。测定值:C,46.18;H,3.39。
IR(KBr,cm-1):3318v(O-H),3026,2956,2912v(C-H),1589vas(COO-),
1389vs(COO-),626v(Sn-O-Sn),554v(Sn-C),480v(Sn-O)。
本发明的梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物为晶体结构,其晶体学数据:三斜晶系,空间群PI,a=1.3292(2)nm,b=1.5222(2)nm,c=2.1906(3)nm,α=106.422(2)°,β=91.170(2)°,γ=111.256(2)°,Z=2,V=3.9248(10)nm3,Dc=1.567Mg·m-3;分子中存在以锡和氧原子构成的Sn2O2平面四元环,三个四元环利用Sn-O键原子为桥头原子稠合形成四核锡氧簇梯形结构,中间环的中心为分子的对称中心,梯内有两个氧原子分别桥联梯的三个锡原子,另有两个氧原子分别桥联梯锡原子;两个邻羟基苯甲酸分别利用其羧基氧原子与梯端锡原子成键形成杂螺环结构。晶体中存在两个结构类似的独立分子。
作为本发明第二方面的一种梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备方法,在反应容器中按顺序依次加入水杨酸0.5~2mmol、二(p-氯苄基)二氯化锡1~4mmol、三乙胺2~8mmol、溶剂乙醇30~80mL,在搅拌回流下反应8~12h;冷却,过滤,滤液旋转蒸发,得白色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶,其中,二氯甲烷与甲醇的体积比为1:20~1:10,在25~35℃条件下,控制溶剂挥发结晶,得无色透明晶体,即为梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物。
作为本发明第三方面的梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物在制备药物中的应用,其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
申请人对上述配合物进行了体外抗肿瘤活性确认研究,确认该配合物具有抗肿瘤生物活性,也就是说上述配合物的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用,具体地说就是在制备抗结肠癌或肝癌或乳腺癌或人宫颈癌或肺癌药物中的应用。
本发明的梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,可以其为原料制备抗结肠癌、抗肝癌、抗乳腺癌、抗宫颈癌、抗肺癌药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比,本发明的有机锡配位聚合物具有抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点,为开发抗癌药物提供了新途径。
附图说明
图1是梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物晶体分子结构图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明,但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1:
梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备:
在圆底烧瓶作为本发明第二方面的一种梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备方法,在反应容器中按顺序依次加入水杨酸0.5mmol、二(p-氯苄基)二氯化锡1mmol、三乙胺2mmol溶剂乙醇30mL,在搅拌回流下反应8h;冷却,过滤,滤液旋转蒸发,得白色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶,在25~35℃条件下,控制溶剂挥发结晶,得无色透明晶体,即为梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,产率:65%,熔点:>300℃。
元素分析(C71H64Cl8O11Sn4):理论值:C,46.05;H,3.48。测定值:C,46.18;H,3.39。
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晶体学数据:三斜晶系,空间群PI,a=1.3292(2)nm,b=1.5222(2)nm,c=2.1906(3)nm,α=106.422(2)°,β=91.170(2)°,γ=111.256(2)°,Z=2,V=3.9248(10)nm3,Dc=1.567Mg·m-3,μ(MoKa)=1.584mm-1,F(000)=1828,2.39°<θ<25.00°,晶体尺寸:0.24x 0.23x 0.21mm,R=0.0581,wR=0.1501。
实施例2:
梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备:
在圆底烧瓶作为本发明第二方面的一种梯形结构的二(p-氯苄基)锡水杨酸酯的制备方法,在反应容器中按顺序依次加入水杨酸1mmol、二(p-氯苄基)二氯化锡2mmol、三乙胺4mmol、溶剂乙醇50mL,在搅拌回流下反应9h;冷却,过滤,滤液旋转蒸发,得白色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶,在25~35℃条件下,控制溶剂挥发结晶,得无色透明晶体,即为梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,产率:63%,熔点:>300℃。
元素分析(C71H64Cl8O11Sn4):理论值:C,46.05;H,3.48。测定值:C,46.18;H,3.39。
IR(KBr,cm-1):3318v(O-H),3026,2956,2912v(C-H),1589vas(COO-),1389vs(COO-),626v(Sn-O-Sn),554v(Sn-C),480v(Sn-O)。
晶体学数据:三斜晶系,空间群PI,a=1.3292(2)nm,b=1.5222(2)nm,c=2.1906(3)nm,α=106.422(2)°,β=91.170(2)°,γ=111.256(2)°,Z=2,V=3.9248(10)nm3,Dc=1.567Mg·m-3,μ(MoKa)=1.584mm-1,F(000)=1828,2.39°<θ<25.00°,晶体尺寸:0.24x 0.23x 0.21mm,R=0.0581,wR=0.1501。
实施例3:
梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备:
在圆底烧瓶作为本发明第二方面的一种梯形结构的二(p-氯苄基)锡水杨酸酯的制备方法,在反应容器中按顺序依次加入水杨酸1.5mmol、二(p-氯苄基)二氯化锡3mmol、三乙胺6mmol、溶剂乙醇65mL,在搅拌回流下反应10.5h;冷却,过滤,滤液旋转蒸发,得白色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶,在25~35℃条件下,控制溶剂挥发结晶,得无色透明晶体,即为梯形结构的二(p-氯苄基)锡水杨酸酯,产率:68%,熔点:>300℃。
元素分析(C71H64Cl8O11Sn4):理论值:C,46.05;H,3.48。测定值:C,46.18;H,3.39。
IR(KBr,cm-1):3318v(O-H),3026,2956,2912v(C-H),1589vas(COO-),1389vs(COO-),626v(Sn-O-Sn),554v(Sn-C),480v(Sn-O)。
晶体学数据:三斜晶系,空间群PI,a=1.3292(2)nm,b=1.5222(2)nm, c=2.1906(3)nm,α=106.422(2)°,β=91.170(2)°,γ=111.256(2)°,Z=2,V=3.9248(10)nm3,Dc=1.567Mg·m-3,μ(MoKa)=1.584mm-1,F(000)=1828,2.39°<θ<25.00°,晶体尺寸:0.24x 0.23x 0.21mm,R=0.0581,wR=0.1501。
实施例4:
梯形结构μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备:
在圆底烧瓶作为本发明第二方面的一种梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备方法,在反应容器中按顺序依次加入水杨酸2mmol、二(p-氯苄基)二氯化锡4mmol、三乙胺8mmol、溶剂乙醇80mL,在搅拌回流下反应12h;冷却,过滤,滤液旋转蒸发,得白色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶,在25~35℃条件下,控制溶剂挥发结晶,得无色透明晶体,即为梯形结构的二(p-氯苄基)锡水杨酸酯,产率:70%,熔点:>300℃。
元素分析(C71H64Cl8O11Sn4):理论值:C,46.05;H,3.48。测定值:C,46.18;H,3.39。
IR(KBr,cm-1):3318v(O-H),3026,2956,2912v(C-H),1589vas(COO-),1389vs(COO-),626v(Sn-O-Sn),554v(Sn-C),480v(Sn-O)。
晶体学数据:三斜晶系,空间群PI,a=1.3292(2)nm,b=1.5222(2)nm,c=2.1906(3)nm,α=106.422(2)°,β=91.170(2)°,γ=111.256(2)°,Z=2,V=3.9248(10)nm3,Dc=1.567Mg·m-3,μ(MoKa)=1.584mm-1,F(000)=1828,2.39°<θ<25.00°,晶体尺寸:0.24x 0.23x 0.21mm,R=0.0581,wR=0.1501。
试验例:本发明的梯形结构的μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的。
MTT析法:
以代谢还原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶标仪测定特征波长的光密度,可间接反映活细胞数量。
采用MTT法来测定有机锡配位物对人结肠癌细胞(Colo205)、人肝癌细胞(HepG2)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人子宫颈癌细胞(Hela)、人肺癌细胞(H460)的抑制活性。
细胞株及培养体系:Colo205,HepG2,MCF7,Hela和H460细胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640(GIBICO公司)培养基,在5%(体积分数)CO2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。
测试过程:将测试药液(0.1nM-10uM)按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中,每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞,不加测试药)和空白组(只加培养液,不加细胞和测试药)。将加药后的孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了72h后的孔板中,每孔加MTT40uL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后,移去上清液。每孔加150uL DMSO,振荡5min,使Formazan结晶溶解。最后,利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度。
数据处理:数据处理使用Graph Pad Prism version5.0程序,化合物IC50通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。
以MTT分析法对人结肠癌细胞(Colo205)细胞株、人肝癌细胞(HepG2)细胞株、人乳腺癌细胞(MCF7)细胞株、人宫颈癌细胞(Hela)细胞株、人肺癌细胞(H460)细胞株进行分析,测定其IC50值,结果如表1所示,结论为:由表中数据可知,本发明的抗癌药物,对人结肠癌、人肝癌、人乳腺癌、人宫颈癌、人肺癌抗癌活性较高,可作为抗癌药物的候选化合物。
表1梯形结构的二(p-氯苄基)锡水杨酸酯抗癌药物体外活性测试数据
Claims (5)
1.一种梯形结构的有机锡聚合物μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,其特征为如下结构式(1)的化合物:
其中:R2表示p-氯苄基。
2.如权利要求1所述的一种梯形结构的有机锡聚合物μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物,其特征在于,所述结构式(1)的配合物为晶体结构,晶体学数据:三斜晶系,空间群PI,a=1.3292(2)nm,b=1.5222(2)nm,c=2.1906(3)nm,α=106.422(2)°,β=91.170(2)°,γ=111.256(2)°,Z=2,V=3.9248(10)nm3,Dc=1.567Mg·m-3;分子中存在以锡和氧原子构成的Sn2O2平面四元环,三个四元环利用Sn-O键原子为桥头原子稠合形成四核锡氧簇梯形结构,中间环的中心为分子的对称中心,梯内有两个氧原子分别桥联梯的三个锡原子,另有两个氧原子分别桥联梯锡原子;两个邻羟基苯甲酸分别利用其羧基氧原子与梯端锡原子成键形成杂螺环结构;晶体中存在两个结构类似的独立分子。
3.权利要求1或2所述的一种梯形结构的有机锡聚合物μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物的制备方法,其特征在于,在反应容器中按顺序依次加入水杨酸0.5~2mmol、二(p-氯苄基)二氯化锡1~4mmol、三乙胺2~8mmol、溶剂乙醇30~80mL,在搅拌回流下反应8~12h;冷却,过滤,滤液旋转蒸发,得白色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶,其中,二氯甲烷与甲醇的体积比为1:20~1:10,在25~35℃条件下,控制溶剂挥发结晶,得无色透明晶体,即为梯形结构的二(p-氯苄基)锡水杨酸酯。
4.权利要求1或2所述的一种梯形结构的有机锡聚合物μ2-O、μ3-O桥联二(p-氯苄基)锡水杨酸酯配位聚合物在制备抗癌药物中的应用。
5.权利要求4所述的应用,其中所述癌为结肠癌、肝癌、乳腺癌、人宫颈癌、肺癌。
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