CN103255175B - 一种磁性纳米基因载体系统及其制备和应用 - Google Patents
一种磁性纳米基因载体系统及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种磁性纳米基因载体系统及其制备和应用，该基因载体系统由负电性的磁性纳米粒子，阳离子载体和基因组成；三种组分间通过静电相互作用按照一定比例和复合顺序制备成磁性纳米基因载体系统。本发明的磁性纳米基因载体系统，制备方法简单，具有粒径小、表面电荷合适的理化性质。相对于非磁性纳米复合物，在外加磁场的作用下，其对细胞的转染效率显著提高。同时，其细胞毒性也明显降低。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域，具体涉及磁性纳米基因载体系统及制备方法和应用。
背景技术
近年来，基因治疗在遗传疾病和肿瘤治疗研究方面已经成为一个最活跃的领域之一。基因载体的研究是基因治疗研究的核心。由于非病毒性基因载体具有安全、低毒等方面的优点，使其成为基因载体研究的热点。大多数非病毒载体在体外实验中显示出较高的基因转染效果，但在体内靶组织的转染效果却很低。因此，在基因治疗过程中，基因载体的靶向性是基因治疗的瓶颈之一。
磁靶向基因传递系统因具有高的体外基因表达效率，良好的体内靶向性等优点使其极具应用前景的载体系统。目前，应用最多的磁性载体材料是阳离子聚合物（如聚乙烯亚胺（PEI）和聚酰胺）和阳离子脂质成分等修饰的正电性的磁性纳米粒子。这些正电性的磁性纳米粒子在提供给基因载体系统磁响应性的同时，压缩DNA。但是，这些正电性的磁性纳米粒子在制备过程中易产生磁性纳米粒子的聚集体（ActaBiomater,2011.7(3):p.1319-26.），与基因静电作用结合后，更易形成较大粒径的基因复合物，并具有较高的表面正电荷，易产生高的细胞毒性,从而其影响其体外 （尤其是在有血清条件下） 的基因转染的效果及体内应用的安全性。
发明内容
本发明目的是针对磁性基因载体存在的不足， 特别是针对现有磁性基因载体在有血清条件下或体内应用中转染效率较低的问题， 提供了一种磁性纳米基因载体系统及其制备和应用。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种磁性纳米基因载体系统，由具有负电性的磁性纳米粒子(MNP)，阳离子载体和基因组成。
作为优选方式，所述磁性纳米基因载体系统中，三种组分间通过静电相互作用，所述负电性的磁性纳米粒子和基因弥散地分布于所述阳离子载体中。采用具有负电性磁性纳米粒子，一方面使磁性纳米粒子相互之间产生静电排斥作用，避免磁性纳米粒子相互团聚，另一方面，由于基因是带负电的，负电性磁性纳米粒子与基因不形成紧密的静电吸附结合，使基因在进入靶向位置后更易于与磁性纳米粒子脱离，同时磁性纳米粒子和基因之间存在一定的静电排斥作用有助于压缩基因，而且负电性磁性纳米粒子与阳离子载体产生静电作用更有利于阳离子载体的体积收缩，使得载体系统的体积更小，并降低载体表面电荷，更有利于其传递和穿膜。所述基因载体系统中磁性纳米粒子和基因弥散地分布于所述阳离子载体中，其分布更均匀，整个系统的物理化学性能更均一，在于外加磁场配合进行靶向运输时也能使整个系统受力更均衡，移动更平稳。
作为优选方式，本发明中所述负电性的磁性纳米粒子为表面修饰负电性有机材料的铁氧磁性纳米粒子。其平均粒径优选为5~50nm,其表面电位优选为-5~-50mV。小粒径的磁性纳米粒子可以确保形成的小粒径的磁性基因复合物。较高的负电位保证磁性纳米粒子与阳离子载体更加紧密地静电结合。
作为优选方式，上述的铁氧磁性纳米粒子是指四氧化三铁，伽马三氧化二铁，掺有如锰，钴或锌等金属元素的铁氧磁性纳米粒子中的一种。
作为优选方式，上述负电性有机材料为羧基硅烷偶联剂、氨基酸类树状分子、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙酸中的至少一种。
作为优选方式，本发明所述的阳离子载体为聚乙烯亚胺，聚赖氨酸，聚酰胺等聚阳离子，鱼精蛋白和阳离子脂质体中的至少一种。
作为优选方式，本发明所述的磁性纳米基因载体系统的基因为脱氧核糖核酸、核糖核酸中的一种。
作为优选方式，所述三种组分间的比例，具体为：阳离子载体与基因的比例按照质量比例为0.1：1~50：1；负电性的磁性纳米粒子与基因的比例，按照磁性纳米粒子中铁元素质量与基因的质量之比为0.2：1~100：1。
本发明还提供了一种所述磁性纳米基因载体系统的制备方法，具体步骤如下：
1)将基因溶于无菌水中，阳离子载体和负电性的磁性纳米粒子分别溶于无菌的缓冲液中；
2）将三种组分的溶液混合均匀后室温下放置5~30分钟得到三元磁性纳米基因载体系统。
作为优选方式，在上述步骤2）中可以先将任意两种组分的溶液均匀混合，并放置5~30分钟，得到二元混合物，再加入第三种组分的溶液均匀混合，并放置5~30分钟，得到三元磁性纳米基因载体系统；也可以直接将三种组分的溶液混合均匀后在室温下放置5~30分钟得到三元磁性纳米基因载体系统。
作为优选方式，上述磁性纳米基因载体系统制备过程中所述的缓冲溶液是HBG缓冲液（4-羟乙基哌嗪乙磺酸，20毫摩尔，pH7.4,5%葡萄糖）或pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中的一种。
本发明还提供了一种所述磁性纳米基因载体系统的应用，即将其用于体外基因转染、肿瘤、心血管疾病的基因治疗或基因疫苗。
作为优选方式，将本发明所述磁性纳米基因载体系统用于呼吸道相关疾病的治疗时，采用呼吸道给药方式。该方式有利于磁性纳米基因载体系统快速抵达病灶，提高疗效。
作为优选方式，还将所述磁性纳米基因载体系统与外加磁场相结合，通过外加磁场的作用将基因载体系统集中到病灶部位。
本发明的有益效果：
本发明所述的磁性纳米载体系统的优点在于将负电性的磁性纳米粒子直接通过静电作用力与PEI/DNA二元复合物结合，形成三元磁性纳米基因复合物，体系的制备方法简单，快捷。这种负电性的磁性纳米粒子不仅为基因载体体系提供了对磁场的响应性，并且在不影响PEI对基因压缩的同时，降低了基因载体的粒径和表面电荷，从而降低了载体的细胞毒性，提高了其基因转染效率；尤其在有血清条件下的体外转染，表现出更高的转染能力。
附图说明
图1是PEI/DNA二元基因复合物和MNP/PEI/DNA三元基因复合物的琼脂糖凝胶测试结果，泳道左起分别为裸质粒DNA，PEI/DNA二元基因复合物（PD），MNP/PEI/DNA三元基因复合物（MPD），其中铁元素与DNA的质量比例为0.4：1。
图2是在有、无血清条件下，PEI/DNA二元基因复合物(PD)和MNP/PEI/DNA三元基因复合物(MPD)在磁场条件下介导pEGFP对HepG2细胞的转染效率图，标尺是500μm。
图3是PEI/DNA二元基因复合物(PD)和MNP/PEI/DNA三元基因复合物(MPD)在有无血清条件下介导荧光素酶质粒对HepG2细胞的转染效率图。
图4是PEI/DNA二元基因复合物(PD)和MNP/PEI/DNA三元基因复合物(MPD)在转染条件下对HepG2细胞的毒性测试结果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1
一种磁性纳米基因载体系统，由具有负电性的磁性纳米粒子(MNP)，阳离子载体和基因组成。所述基因载体系统通过以下方法制备：
将基因溶于无菌水中，阳离子载体和负电性的磁性纳米粒子分别溶于无菌的缓冲液中；按照阳离子载体与基因的质量比为0.3：1，将阳离子载体加入基因溶液中，室温下放置8分钟，得到溶液二元基因复合物；再按照铁元素与基因的质量之比为0.2:1的比例，将负电性的磁性纳米粒子加入二元基因复合物中（所述磁性纳米粒子平均粒径为20nm，表面电位为
-25mV），室温下放置6分钟，得到三元磁性纳米基因载体系统。
实施例2
一种磁性纳米基因载体系统，由具有负电性的磁性纳米粒子(MNP)，阳离子载体和基因组成。所述基因载体系统通过以下方法制备：
将基因溶于无菌水中，阳离子载体和负电性的磁性纳米粒子分别溶于无菌的缓冲液中；按照阳离子载体与基因的质量比为45：1，将基因溶液加入阳离子载体中，室温下放置30分钟，得到溶液二元基因复合物；再按照铁元素与基因的质量之比为10:1的比例，将负电性的磁性纳米粒子加入二元基因复合物中（所述磁性纳米粒子平均粒径为50nm，表面电位为
-48mV），室温下放置25分钟，得到三元磁性纳米基因载体系统。
实施例3
一种磁性纳米基因载体系统，由具有负电性的磁性纳米粒子(MNP)，阳离子载体和基因组成。所述基因载体系统通过以下方法制备：
将基因溶于无菌水中，阳离子载体和负电性的磁性纳米粒子分别溶于无菌的缓冲液中（所述磁性纳米粒子平均粒径为12nm，表面电位为-18mV）；按照阳离子载体与基因的质量比为12：1，将阳离子载体加入负电性的磁性纳米粒子中，室温下放置18分钟，得到二元复合物；再按照铁元素与基因的质量之比为8:1的比例，将基因溶液加入二元复合物中，室温下放置12分钟，得到三元磁性纳米基因载体系统。
实施例4
一种磁性纳米基因载体系统，由具有负电性的磁性纳米粒子(MNP)，阳离子载体和基因组成。所述基因载体系统通过以下方法制备：
将基因溶于无菌水中，阳离子载体和负电性的磁性纳米粒子分别溶于无菌的缓冲液中（所述磁性纳米粒子平均粒径为28nm，表面电位为-30mV）；按照铁元素与基因载体的质量之比为90:1的比例，将负电性的磁性纳米粒子加入阳离子载体中，室温下放置28分钟，得到溶液二元复合物；再按照阳离子载体与基因质量比为0.8:1的比例，将基因溶液加入二元复合物中，室温下放置10分钟，得到三元磁性纳米基因载体系统。
实施例5
一种磁性纳米基因载体系统，由具有负电性的磁性纳米粒子(MNP)，阳离子载体和基因组成。所述基因载体系统通过以下方法制备：
将基因溶于无菌水中，阳离子载体和负电性的磁性纳米粒子分别溶于无菌的缓冲液中；将负电性的磁性纳米粒子和基因溶液混合均匀后（所述磁性纳米粒子平均粒径为20nm，表面电位为-25mV），室温下放置,5分钟，得到二元混合物；将阳离子载体加入二元混合物中，室温下放置15分钟，得到三元磁性纳米基因载体系统。其中阳离子载体与基因的质量比为1.5:1，磁性纳米粒子中铁元素与基因的质量之比为20:1。
实施例6：磁性纳米基因载体系统的制备
将质粒DNA溶于无菌水中，配制成浓度为0.2mg/mL的DNA溶液；将阳离子聚合物基因载体聚乙烯亚胺（PEI）溶于无菌HBG缓冲液（4-羟乙基哌嗪乙磺酸，20毫摩尔，pH7.4,5%葡萄糖）中，配制成浓度为0.2mg/mL的PEI溶液；羧基硅烷偶联剂修饰的磁性纳米粒子(MNP)分散于无菌HBG缓冲液中，配制成铁元素浓度为73μg/mL的MNP溶液。
按照质量比为1.3：1，将PEI溶液加入质粒DNA溶液中，均匀混合后在室温下静置孵育10分钟后，得到PEI/DNA二元基因复合物。再按照铁元素与DNA的质量比为0.4：1，向二元基因复合物中加入铁元素浓度为73μg/mL的MNP，在室温下静置孵育5分钟后，得到MNP/PEI/DNA三元磁性纳米基因复合物。
实施例7：磁性纳米基因载体系统的凝胶阻滞电泳实验
将1.3μL0.2mg/mL的PEI溶液加1μL0.2mg/mL的DNA溶液中，均匀混合后在室温下静置孵育10分钟，得到PEI/DNA二元基因复合物。再加入1μL铁元素浓度为73μg/mL的MNP，并在室温下静置孵育5分钟后，得到MNP/PEI/DNA三元磁性纳米基因复合物。以PEI/DNA二元基因复合物作为对照，利用凝胶阻滞电泳实验检测基因复合物在负电性的磁性纳米粒子加入后的稳定性。附图2的电泳结果表明，所加入的负电性的磁性纳米粒子不会影响阳离子聚合物对DNA的压缩。本实施例所选取的阳离子载体与基因的质量比能够使所得的三元复合物具有合适的氮磷比，从而提高其转染效率，本实施了所选取的铁元素与基因的质量比，使所得的三元复合物既具有很高的磁转染效率又具有很好的磁响应性。
实施例8：磁性纳米基因载体系统的透射电镜、粒径和Zeta电位实验
将19.5μL0.2mg/mL的PEI溶液加入15μL0.2mg/mL的DNA溶液中，均匀混合后在室温下静置孵育10分钟后，再加入15μL铁元素浓度为73μg/mL的MNP，并在室温下静置孵育5分钟，得到MNP/PEI/DNA三元磁性纳米基因复合物。将制备的样品用灭菌水稀释至1mL后，进行粒径和Zeta电位检测。按照上述方法制备的三元复合物颗粒的性能如表1所示。
表1MNP/PEI/DNA三元磁性纳米基因复合物的性能
| 复合物 | Fe：DNA的质量比 | 粒径（nm） | 表面电荷（mV） |
| PEI/DNA | 0：1 | 145.1 | 28.8 |
| MNP/PEI/DNA | 0.4：1 | 121.4 | 25.1 |
从表1可以看出，负电性的磁性纳米粒子MNP复合到PEI/DNA二元基因复合物中后，不会引起基因复合物团聚；相反，粒径变小，zeta电位也降低。
实施例9：磁性纳米基因载体系统介导绿色荧光蛋白质粒对HepG2细胞的体外转染效率的实验
在48孔培养板中以2×104个细胞/孔接种HepG2细胞，每孔加300μL含10%血清DMEM培养基，在5%CO2培养箱中37℃培养过夜。转染前，用有或无10%血清的培养基替换培养介质。对于未加磁场的转染，每孔细胞中加入含有0.4μg质粒DNA（pEGFP）的PEI/DNA二元复合物，37℃培养4h后，替换为含10%血清DMEM培养基，继续培养至48h。对于外加磁场的转染，一个插有48个Nd-Fe-B磁铁的培养板来提供转染所需的磁场。向培养板中的细胞加入三元磁性基因复合物后，立即将培养板放置在插有Nd-Fe-B磁铁的培养板上面，37℃培养10min，替换为含10%血清DMEM培养基，继续培养至48h。
倒置荧光显微镜下观察转染后的细胞并拍照，照片见图2。从图2中可以看出，在无血清条件下，在10min的磁场诱导下，MNP/PEI/DNA磁性基因复合物具有很高基因表达，外加磁场的作用，使得磁性基因复合物更快地到达培养板底部的细胞从而明显提高了基因转染效率，发明人通过对比试验（本实施例中未给出）外加磁场对PEI/DNA二元复合物的转染效率没有明显的影响，说明转染效率的提高是三元复合物与外加磁场共同作用的结果；并且，在有血清条件下，MNP/PEI/DNA磁性复合物在磁场条件下转染10min表达的荧光强度明显高于PEI/DNA复合物4h的转染，说明MNP/PEI/DNA磁性复合物在基因表达过程中具有明显的对抗血清对转染抑制的效果。
实施例10：磁性纳米基因载体系统介导荧光素酶质粒对HepG2细胞的体外转染效率的实验
在96孔培养板中以1×104个细胞/孔接种HepG2细胞，每孔加100μL含10%血清DMEM培养基，在5%CO2培养箱中37℃培养过夜。转染前，用有或无10%血清的培养基替换培养介质。对于未加磁场的转染，每孔细胞中加入含有0.2μg质粒DNA（pGL3）的PEI/DNA二元复合物或MNP/PEI/DNA三元复合物，37℃培养4h或10min后，替换为含10%血清DMEM培养基，继续培养至24h。对于外加磁场的转染，一个插有96个Nd-Fe-B磁铁的培养板来提供转染所需的磁场。向培养板中的细胞加入三元磁性基因复合物后，立即将培养板放置在插有Nd-Fe-B磁铁的培养板上面，37℃培养10min，替换为含10%血清DMEM培养基，继续培养至24h后，测定每孔中荧光素酶的表达[荧光素酶测定试剂盒，Promega，美国]，测定结果见图3。从图3中可以看出，在有、无血清条件下，MNP/PEI/DNA三元复合物在磁诱导下的转染水平被大大提高。并且磁性纳米基因复合物的在10min的磁转染水平均高于PEI/DNA复合物在转染4h的转染水平，在无血清条件下转染时，前者的转染效率是后者的10倍，而在有血清时，提高到了60倍。
实施例11：细胞存活率实验
按照实施例10的转染方法，转染24h后，用DMEM培养基更换每孔中的培养基，并在每孔中加入10μL的5mg/mLMTT溶液（3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐），于37℃继续培养4h，然后用200μLDMSO(二甲基亚砜)替换各孔中的溶液，振荡后用酶标仪（BIO-RAD550）测492nm处吸光度。根据测得的吸光度计算细胞存活率。细胞存活率=实验组吸光度/对照组吸光×100%。实验结果见附图4。从图中可以看出，在无血清条件下，MNP/PEI/DNA三元复合物在有无磁场的诱导下，去对HepG2细胞毒性远远低于PEI/DNA复合物；在有血清条件下，PEI/DNA复合物和MNP/PEI/DNA三元复合物在转染条件下均无明显细胞毒性，细胞存活率在80%以上。说明本发明的三元磁性纳米基因载体系统可以降低对转染细胞的毒性。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种磁性纳米基因载体系统，其特征在于，由具有负电性的磁性纳米粒子，阳离子载体和基因组成，三种组分间通过静电相互作用形成三元磁性纳米基因复合物，所述具有负电性的磁性纳米粒子为羧基硅烷偶联剂修饰的磁性纳米粒子，其表面电位在-5~-50mV之间，所述阳离子载体为聚乙烯亚胺，所述磁性纳米基因载体与外加磁场配合使用能够对抗血清对转染的抑制作用，所述三种组分间的比例具体为：阳离子载体与基因的比例按照质量比例为0.1：1~50：1；负电性的磁性纳米粒子与基因的比例，按照磁性纳米粒子中铁元素质量与基因的质量之比为0.2：1~100：1。
2.根据权利要求1所述的基因载体系统，其特征在于，所述负电性的磁性纳米粒子和基因弥散地分布于所述阳离子载体中。
3.根据权利要求1或2所述的基因载体系统，其特征在于，所述负电性的磁性纳米粒子为羧基硅烷偶联剂修饰的四氧化三铁，伽马三氧化二铁或掺有锰、钴或锌的铁氧磁性纳米粒子中的至少一种；其平均粒径尺度在5~50nm之间。
4.根据权利要求1或2所述的基因载体系统，其特征在于，所述三元磁性纳米基因复合物的平均粒径为121.4纳米，表面电荷为25.1mV。
5.根据权利要求1或2所述的基因载体系统，其特征在于，所述三种组分间的比例具体为：阳离子载体与基因的比例按照质量比例为1.3：1；负电性的磁性纳米粒子与基因的比例，按照磁性纳米粒子中铁元素质量与基因的质量之比为0.4：1。
6.一种根据权利要求1或2所述的基因载体系统的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）将基因溶于无菌水中，阳离子载体和负电性的磁性纳米粒子分别溶于无菌的缓冲液中；
（2）将三种组分的溶液混合均匀后室温下放置5~30分钟得到三元磁性纳米基因载体系统。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤2）中先将任意两种组分的溶液均匀混合，并放置5~30分钟，得到二元混合物，再加入第三种组分的溶液均匀混合，并放置5~30分钟，得到三元磁性纳米基因载体系统；或直接将三种组分的溶液混合均匀后在室温下放置10~30分钟得到三元磁性纳米基因载体系统。
8.一种根据权利要求1或2所述的磁性纳米基因载体系统的应用，其特征在于，其用于体外基因转染或制作成用于肿瘤或心血管疾病的基因治疗的药物或制作成基因疫苗。
9.根据权利要求8所述的磁性纳米基因载体系统的应用，其特征在于，在外加磁场的作用下实现所述磁性纳米基因载体系统的靶向输送。
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