CN103249741A - 肽 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种肽,包括SEQ ID NO:1或由SEQ ID NO:1组成,以及其变异体,特别是包括序列FTY或由序列FTY组成的变异体,编码所述肽的核酸以及包含所述肽和/或核酸的药物和营养制品组合物。本发明还提供了这种肽在治疗和ACE抑制的体外方法中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有ACE-抑制特性的肽、其变异体、包含其的组合物及其用途,特别是医学用途例如治疗高血压的用途。
背景技术
高血压是中风、心脏病发作、心力衰竭和动脉瘤的风险因素之一,并且是慢性肾衰竭的主要原因。即使中等水平的动脉血压升高都会导致预期寿命缩短。
高血压可通过靶向于血管紧张素I-转化酶(ACE)而被治疗。ACE是一种参与到身体的肾素-血管紧张素系统(RAS)的酶。它是一种外肽酶,可以将十肽的血管紧张素I催化转化成八肽的血管紧张素II。血管紧张素II引起血管收缩,导致血压升高。它也刺激醛固酮从肾上腺皮质处释放。醛固酮促进了肾脏中末梢肾单位的钠潴留,这也导致了血压的上升。
ACE抑制剂被用于在患有高血压或糖尿病的人中控制血压、治疗心力衰竭、预防中风以及预防肾损伤等。它们同样可以提高心脏病发作后的生存率。常用的ACE抑制剂包括贝那普利(洛汀新)、卡托普利(开搏通)、依那普利(Vasotec)、福辛普利(蒙诺)、赖诺普利(Prinivil,捷赐瑞)、莫西普利(Univasc)、培哚普利(Aceon)、喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)和群多普利(Mavik)。这些药物通常具有不希望的副作用和/或它们的药效不足,因此对于其他ACE抑制剂仍有需要。
许多不同的肽均被发现具有ACE抑制活性(Vercruysse等,September2005,Journal of Agricultural and Food Chemistry A-J),并且对其他具有ACE抑制活性的肽仍有需要。
发明内容
本发明的发明人已经鉴定出一种肽具有特别良好的ACE抑制活性。所述肽具有序列FSY,其中F表示苯丙氨酸,也可以表示为Phe,S表示丝氨酸,也可以表示为Ser,以及Y表示酪氨酸,也可以表示为Tyr。因此,本发明的一个方面提供了一种肽,包括SEQ ID NO:1(FSY)或由SEQID NO:1(FSY)组成。
本发明的发明人也对上述肽的一种具有序列FTY的变异体进行了测定,所述变异体也具有特别良好的ACE抑制活性。T表示苏氨酸,也可以表示为Thr。因此,本发明在另方面提供了一种肽,包括SEQ IDNO:2(FTY)或由SEQ ID NO:2(FTY)组成。
在本说明书中“FSY/FTY”用于表示肽可以具有序列FSY或FTY。
所述肽可以包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、30、40或50个氨基酸,以及优选不多于50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或4个氨基酸,例如3-25、3-15、3-10、3-8、3-7、3-6、3-5或3-4个氨基酸,优选由4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20个氨基酸组成,最优选由3个氨基酸组成。“由多个氨基酸组成”指的是所含有的氨基酸的个数不超过所列举的数字,但这一表达并不排除所述肽包括其他非肽部分的可能性。例如,如下文中所讨论的,所述肽可以被磷酸化或可包括C-末端帽。
因此,所述肽具有核心氨基酸序列FSY或FTY。在本说明书中使用的术语“核心氨基酸序列”指的是一段氨基酸序列,所述氨基酸序列可以起始于肽的N-末端,可以是肽的内部序列,可以在肽的C-末端终止,或者可以起始于肽的N-末端并终止于肽的C-末端。核心序列的N-和/或C-末端侧的氨基酸被称之为“侧翼”氨基酸。
所述FSY/FTY肽可以是重组体,即其可以从宿主细胞例如大肠杆菌中的异源性基因中表达并从中纯化出来。它可以从非重组体源获得,例如从天然生成该种肽的动物或植物样品中分离出来。它可以通过酶学或化学分解(例如水解)包含FSY/FTY序列的蛋白质而获得。肽合成的标准方法,例如固相合成,可被用于合成该种肽,Fmoc或Boc固相合成是优选的。
本发明因此还提供了一种生产分离的FSY/FTY肽的方法。所述方法可以包括上述的任何方法。优选地,所述方法包括将蛋白质的组合物水解生成水解产物并且将FSY/FTY肽从水解产物中分离的步骤。
本发明还提供了一种生产包含FSY/FTY肽的组合物的方法,所述方法包括水解含FSY/FTY基序的蛋白质以生成包含FSY/FTY肽的组合物。
除非另外声明,在本说明书中提及的任何生产方法均可以在纯蛋白质或在蛋白质的混合物上进行。蛋白质的混合物可以例如为包括虾(优选北极甜虾(Pandalus borealis))的头、尾和/或壳的虾处理废物。
可选地,所述肽可以包括FSY/FTY氨基酸序列的1、2或3个保守替换,优选不多于1个保守替换。Ser为极性中性氨基酸,因此用Cys、Met、Thr、Asn或Gln替换Ser表示保守替换。Phe和Tyr为芳香族氨基酸,因此它们每个均可独立地被Phe、Trp或Tyr替换。因此,也包括具有选自FTY、YSY、YSF、FCY、FMY、FNY等等的核心序列的肽。
可选地,所述肽可以在核心和/或侧翼序列中包括非基因编码的氨基酸,虽然优选地所述核心序列不包括任何非基因编码的氨基酸。“非基因编码的氨基酸”指的是侧链与20个基因编码的氨基酸不相同的氨基酸。因此,在本说明书中使用的该术语指的是该侧链,且在本说明书中并不用于区分L和D氨基酸。非基因氨基酸的例子包括3-碘-L-酪氨酸、叠氮基丙氨酸、叠氮基高丙氨酸和正亮氨酸。
众所周知,肽的稳定性可以通过所谓的封端,即N-和C-末端氨基酸的化学修饰而得以改善。典型的封端包括C-末端的酰胺化和N-末端的乙酰化或脱氨基。因此,在一些实施方案中,本说明书中公开的肽具有经修饰的C-末端和/或经修饰的N-末端,优选为酰胺化的C-末端和/或乙酰化的或脱氨基的N-末端。
L-构型为优选的,因此优选地,所述肽的所有的氨基酸均为L-构型,但所述肽可以包括一个或多个D-构型的氨基酸。可选地,多于一半或所有的氨基酸为D-构型。可选地,所述核心序列仅包括L-氨基酸,而侧翼序列包括一个或多个D-氨基酸,或反之亦然。
可选地,所述核心和/或侧翼序列的一个或多个氨基酸可以被糖基化。可选地,所述核心和/或侧翼序列的一个或多个氨基酸可以被磷酸化。
组成所述肽的氨基酸代表性地将通过肽键,优选α-肽键连接。这些是一种酰胺键。然而,一个或多个氨基酸可以通过非肽键连接。
优选地,所述肽为直链,但其可选地为环形或支链。
在本说明书中为方便而使用的术语“FSY/FTY肽”指的是上文中限定的肽,即由序列FSY/FTY组成或包括序列FSY/FTY的肽,其可选地包括在本说明书中谈论到的一种或多种修饰。
FSY肽具有ACE抑制活性。如在实施例1中示出的,发明人提供的FSY肽对于ACE抑制方面的IC50大约为4μM(多次测量的平均值)。采用Dragnes等的方法进行的标准测量显示,对于ACE抑制方面的IC50大约为2.2μM。Vermeirssen的方法测量的对于ACE抑制方面的IC50大约为7.7μM。
FTY肽也具有ACE抑制活性。如在实施例2中示出的,发明人提供的FTY肽对于ACE抑制方面的IC50大约为59μM(采用Dragnes等的方法)。Vermeirssen的方法测量的对于ACE抑制方面的IC50大约为274μM。
因此,对于ACE抑制方面,所述肽的IC50优选少于400、300、200、190、180、170、100、80、60、40、30或20μM,最优选少于18、16、14、12、10、8、7、6、5、4、3或2μM,例如大约4μM,优选大约3、2、1.7或1μM。例如,所述肽的IC50可以为大约1-20、1-10、1-6、1-4或1-2μM。
ACE-抑制具有如下文所讨论的多种治疗应用。在本说明书中包括的所有治疗应用中,FSY/FTY均抑制ACE活性。FSY/FTY肽因此可被用于治疗以ACE活性异常为特征的任何状况。“异常的”ACE活性指的是ACE活性太高,即高于健康受试者中的ACE活性。这些状况的例子为高血压前期和高血压。或者认为,FSY/FTY肽可被用于治疗任何能够受益于ACE抑制的患者,例如患有高血压前期或高血压,或者处在发展出高血压前期或高血压风险下的患者。
应该理解,在本说明书中公开的治疗应用中,FSY/FTY肽以ACE-抑制有效量使用。
因此,在另一方面,本发明提供了一种包含FSY/FTY肽以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一方面,本发明提供了一种FSY/FTY肽用于治疗,优选用于降低血压和/或预防或减少高血压前期或高血压的发展或演进。
本发明还提供了一种用于抑制ACE活性的方法,包括向有需要的患者施用ACE抑制有效量的在本说明书中公开的FSY/FTY肽。
本发明还提供了一种治疗或预防高血压前期或高血压的发展或演进的方法,包括向有需要的患者施用药学有效量的在本说明书中公开的FSY/FTY肽。
可以采用已知的方法,例如基于由Cushman和Cheung(1971)的方法,通过测量ACE(Sigma A6778)和底物HHL(Sigma H1635)之间的酶促反应的终产物马尿酸(HA)而对ACE抑制活性进行检测(CUSHMAN,D.W.&CHEUNG,H.S.(1971).Concentrations of Angiotensin-Converting Enzyme inTissues of Rat.Biochimica Et Biophysica Acta250(1),261-265和Dragnes等.J Food Composition and Analysis2009;22:714-17)。Vermeirssen等(2002),J.Biochem Biophys.Methods51(2002),第75-87页中公开了一种不同的合适的检测方法,所述内容通过引用的方式结合至本说明书。简要地说,这是一种光谱光度测量方法,其中采用底物呋喃丙烯酰基-Phe-Gly-Gly和兔肺丙酮提取物作为ACE源对ACE抑制情况进行测量。可以测量IC50。IC50被定义为将活性抑制50%的浓度。
在体内抑制ACE通常会有抗高血压的效果,因此FSY肽的体内作用可通过使用自发性高血压大鼠(SHR)进行检测。SHR是一种被广泛认可的用于高血压的动物模型,合适的品系被商业繁殖。SHR在年轻时血压正常,但随着它们变老,它们会发展出自发且持久的高血压,特别是收缩压超过150mmHg。可以在这些大鼠中检测FSY/FTY肽抑制高血压的能力。这种抑制可以是完全的,即防止了任何高血压的发展,或者是部分的,即,使得经FSY/FTY肽处理过的大鼠与未经处理的大鼠相比高血压不那么严重。FSY/FTY肽的体内抗高血压效果也可在其他动物,例如使用患有高血压的受验物中进行检测,或者通过测试FSY/FTY肽对抵消一种或多种血压升高试剂的高血压作用的能力来进行检测。
血压通常以“毫米汞柱”(mmHg)度量,并以收缩压和舒张压的形式表示。收缩压是动脉的峰值压力,其发生在心动周期的近末端,此时心室正在收缩。舒张压是动脉的最小压力,其发生在心动周期的近开始期,此时心室中充满血液。对于静止、健康的成人来说,正常的测量值的例子为90-120mmHg收缩压以及60-80mmHg舒张压,例如110mmHg收缩压和70mmHg舒张压(写作110/70mmHg)。
对于人类,“高血压”通常被定义为基本上每次测量时均为140/90mmHg或更高的血压。即,其“持续”为140/90mmHg或更高。然而,“高血压”也包括高的收缩压结合正常的舒张压,或高的舒张压结合正常的收缩压。因此,本说明书中使用的“高血压”或“高血压症”指的是收缩压为140mmHg或更高和/或舒张压为90mmHg或更高。因此患有高血压症的患者可以具有的收缩压至少为140、145、150、155、160、165或170mmHg和/或舒张压至少为90、95、100、105、110、115或120mmHg。
血压在120/80和139/89之间的在本说明书中被称为“高血压前期”,这表示人类受试者发生高血压的风险增加。
其他动物的正常或高血压的值在本领域中是已知的。
FSY/FTY肽或含有FSY/FTY肽的组合物可被用于治疗或预防高血压前期或高血压。因此,其对于治疗或预防选自如下的紊乱可能是特别有用的:冠状动脉病(CAD)或冠心病(CHD),如心绞痛、高血压症、动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、脑梗死和血管成形术后再狭窄、心律失常、快速心律失常、充血性心力衰竭(CHF)、主动脉瓣反流;血脂异常;异常脂蛋白血症;与糖尿病有关的血管疾病,如糖尿病肾病、糖尿病神经病变、微白蛋白病(microalbumia)和糖尿病视网膜病;肾脏病,特别是急性和慢性肾衰竭。如上所述,在所有这些治疗应用中,FSY/FTY肽被用于抑制ACE活性。
FSY/FTY肽在施用至少1、2、3、4、5、6、7、10、14、21或28天,优选在大约7天后优选能够降低收缩压和/或舒张压至少大约1、2、3或4mmHg,更优选至少大约5、6、7或8mmHg,优选至少大约9、10、11、12、13、14或15mmHg,例如大约1-20、2-15、3-10或5-10mmHg。
在一些实施方案中,FSY/FTY肽抑制了收缩压和/或舒张压使其不再增加。这种抑制可以是完全的,使得收缩压和/或舒张压保持稳定,或者可以是部分的,减慢了收缩压和/或舒张压的任何增加。这种抑制可例如通过将在施用FSY/FTY肽之前的一段时期中收缩压和/或舒张压的任何变化与在施用FSY/FTY肽期间内的变化进行比较而评定。也可通过将接受FSY/FTY肽的受试者与接受安慰剂或未接受治疗的对照受试者的收缩压和/或舒张压的任何变化进行比较而评定。
任何哺乳动物都可应用,例如人类和任何家畜、家养或实验动物。具体实例包括小鼠、大鼠、猪、猫、狗、绵羊、兔、母牛和猴。然而,优选的,哺乳动物为人。
本说明书使用的术语“治疗”或“处理”包括预防性治疗,其可以防止疾病的发生,以及对已经发生的紊乱的治疗处理。术语“治疗”和“处理”包括与疾病斗争或治疗疾病,但同样包括控制、减少或缓和疾病或一种到多种与此有关的症状。
在本说明书中使用的“有效量”可以指根据治疗特性的治疗有效量或预防有效量。治疗有效量可被认为是(以合适的剂量和给药方案)实现所希望的治疗结果所必需的量。预防有效量可被认为是(以合适的剂量和给药方案)实现所希望的预防疾病的结果所必需的量。可以根据患者的体重、年龄和性别以及疾病的严重程度而变化所述量。有利地,以ACE抑制有效量使用FSY/FTY肽,其优选对在本说明书中列出的任何状况的预防和/或治疗处理是有效的。
在另一方面,本发明提供了一种包含FSY/FTY肽和可选地其他成分的营养制品组合物。本说明书中使用的术语“营养制品”表示除营养作用外还可提供保健作用的产品。本发明的营养制品具有ACE抑制活性。因此,所述营养制品可以优选地降低血压和/或预防或减少高血压的发展或演进。可选地或另外地,它可以刺激免疫反应和/或刺激生长,特别是在作为动物饲料施用到动物时。
所述营养制品组合物可被配制成补充剂,例如其可以为固体制剂如胶囊、片剂或粉末,或者为液体制剂,例如溶液或悬浮液。它也可通过结合或加入一种或多种其他可食用的物质而被配制成人的食物,或是非人的动物的饲料。所述可食用的物质可以是液体或固体。
可被配制成包含本发明的肽或营养制品组合物的食品包括但不局限于速溶粉末产品、压成块的加工食品例如糖块或蛋白质棒、肉和人造肉制品、鱼和人造鱼制品、早餐谷物、植物油脂食物、蛋黄酱、乳制品、大豆乳制品、意式面食、面条、焙烤食品例如面包、点心、蛋糕和饼干、即食餐点、婴儿配方奶粉和婴儿食品。
乳制品的合适的例子包括黄油、乳酪、冰淇淋、酸乳酪、鲜奶油、酸奶油和白软干酪。肉制品的例子包括但不局限于经加工的肉例如动物肝酱、火腿、罐头肉、香肠和全肌肉。人造肉可以是在结构上类似于肉类的组织化的植物、真菌或乳制品蛋白,例如阔恩或豆腐。
可被配制为包括本发明的肽或营养制品组合物的蛋白强化的液体饮料的非限制性例子包括碳酸强化的软饮料、啤酒、果汁、水果调味饮料、蔬菜饮料、运动饮料、豆奶饮料、米粥饮料、婴儿配方奶粉、牛奶、经调味的牛奶饮料、山羊奶、液态酸奶、酪乳或其组合。
可被配制为包括本发明的肽或营养制品组合物的饲料可以是任何动物饲料,包括宠物食品。饲料可以是干燥或潮湿的形式。
除FSY/FTY肽之外,食物、饲料或营养制品组合物的典型组分可以包括粗蛋白质、粗脂肪、碳水化合物、多糖、淀粉、粗纤维、灰烬、矿物质、微量元素、维生素、脂肪酸、蛋白质、肽(除FSY/FTY肽外)、氨基酸、草药、脂质、抗氧化剂、类葫萝卜素、生育酚、生育三烯酚类、植物甾醇、多酚、生物类黄酮和/或饮食纤维。因此,这些是可被用于制备营养制品组合物的合适的可食用物质的所有例子。
动物饲料,以及大多数食物,通常会包括一种或多种选自如下的组分:含碳水化合物的物质、含蛋白质的物质以及含脂质的物质,因此本发明的饲料可以包括一种或多种这些组分,优选地包括所有这些组分的组合。
合适的含淀粉饲料/食物组分可以例如源自谷物,例如选自玉米、大豆、小麦、高梁、大麦、燕麦及其混合物。合适的含淀粉物质的例子包括但不局限于玉米粉、碾碎的玉米、大豆粉、小麦面粉、碾碎的燕麦粉、次粉、豆粕、玉米渣及其混合物。
可以使用含粗蛋白质的物质,例如鱼粉、干燥乳清粉、豆粕及其混合物。其他合适的含蛋白质的物质包括但不局限于大豆蛋白浓缩物、大豆粉、血粉、血浆蛋白、脱脂乳粉、乳清蛋白浓缩物、油菜籽粕、玉米面筋粉、小麦面筋粉、酵母、葵子饼粉及其混合物。
合适的含脂肪物质包括但不局限于猪油、牛脂、豆油、卵磷脂、椰子油、乳清-脂肪混合物及其混合物。
本发明的FSY/FTY肽也可被配制成用于微生物的培养基或添加物。
本发明的营养制品组合物可以包括足以给受试者施用合适(即有效)剂量的FSY/FTY肽的量的FSY/FTY肽,合适的剂量在上文中药物组合物部分已经谈及过。
本发明的营养制品组合物可以作为食物或对任何动物(包括陆生和水生动物)的饲料而提供。所述动物可以为哺乳动物、鱼、鸟、脊椎动物或无脊椎动物,例如海鲜、家畜、宠物和人。
在另一方面,本发明提供了一种制备包含FSY/FTY肽的营养制品组合物的方法。所述方法可以包括将FSY/FTY肽与可食用的物质结合。合适的可食用的物质在上文中谈及过。
在另一方面,本发明提供了一种制备由FSY/FTY肽强化的食物、饮料或饲料的方法。所述方法可以包括将FSY/FTY肽与可食用的物质结合或将FSY/FTY肽加入到食物、饮料或饲料中。合适的食物、饮料和饲料在上文中谈及过。
在另一方面,本发明提供了一种编码在本说明书中公开的FSY/FTY肽的核酸分子。本发明还提供了这种核酸分子的补体(complement)。优选地,所述核酸分子包括可操作地连接至编码在本说明书中公开的肽的序列上的启动子序列和/或转录起始位点和/或可操作地连接至编码在本说明书中公开的肽的序列上的转录或翻译终止序列。
本发明的核酸分子包括至少9个核苷酸以及优选地不多于800个核苷酸,更优选不多于500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、45、40、35、30、25、20或15个核苷酸。核酸分子优选为分离的分子。它可以为单链分子,或为包含编码FSY/FTY肽及其补体的核酸链的双链分子。
转录的起始密码子通常总是被翻译成甲硫氨酸(Met,M),因此核酸通常会编码从甲硫氨酸开始的肽。因此,它可以编码由序列MFSY或MFTY组成的肽,而包含这些序列或由这些序列组成的肽是本发明的其它方面。优选地,起始的甲硫氨酸属于可分解的信号序列的一部分,使得肽可以分解以释放由序列FSY或FTY组成的肽。
另一个方面涉及包含在本说明书中限定的核酸分子的载体。所述载体也可包括通常会在载体上发现的其他元件,例如复制起点,可选择的标记物例如抗生素耐性标记物,和/或多克隆位点。所述载体可进一步为表达载体,并且可以包括其他元件,例如用于核酸分子表达的转录和/或翻译控制或调控元件。这些控制元件,例如启动子、核糖体结合位点、增强子、终止子等等均是本领域公知的且被充分描述过的。
载体可以例如为质粒或病毒,优选其选自逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒。
所述核酸可被用于替换在本说明书中公开的任何方面的FSY/FTY肽或与其共同使用。因此在另一方面,本发明提供了一种包含在本说明书中限定的核酸分子和/或在本说明书中限定的载体以及药理学(或药学)上可接受的赋形剂的药物组合物。所述核酸的用途,特别是医学用途是本发明的其它方面。
在另一方面,本发明提供了一种含有如上所述的核酸分子和/或载体的重组宿主细胞。所述宿主细胞可以是任何原核或真核细胞,优选地是细菌和酵母细胞,例如大肠杆菌。
肽是一种由通常通过酰胺键,也称为肽键连接至少两个氨基酸所形成的分子。因此,肽包括至少2个氨基酸或由至少2个氨基酸组成。由两个氨基酸组成的肽称为二肽,由三个氨基酸组成的肽称为三肽等等。由2-20个氨基酸组成的肽可被称为寡肽,而具有不到大约50个氨基酸的肽通常被称为多肽。术语“蛋白质”通常被用于指的是大的多肽或多肽的复合物。
应该理解,在本说明书中对FSY/FTY“肽”的任何提及均指的是以肽的形式存在的分子并且不包括含所列出的序列的蛋白质。“以肽的形式存在”指的是所述分子具有肽,即2-50个氨基酸的大小,并且不是更大的实体如蛋白质的一个完整部分。因此,所述肽可被称之为“游离”或“分离”的形式。因此,含FSY/FTY肽的组合物是一种其中FSY/FTY肽以肽的形式存在的组合物。
本发明的FSY/FTY肽和核酸分子通常为“分离”或“纯化”的分子使得它们区别于任何可能存在于活体例如动物、植物、真菌或原核生物或源自有机体的样品内原位处的这些组分。然而,这些序列可以与在有机体中发现的序列相对应或大体上同源。因此,对于本说明书中所使用的关于核酸分子或序列和肽,术语“分离的”或“纯化的”指的是从天然环境中分离或纯化得到或基本上摆脱了它们的天然环境的这类分子,如,从有机体中分离的或纯化的,或者指的是通过一个技术过程制备的一类分子,也就是,包括重组和合成而制备的分子。
因此,当用于核酸分子时,这些术语可以指代大体上不含有与其天然地联系在一起的物质的核酸,这类物质如其他核酸/基因或多肽。这些术语也可指代一类核酸,当通过重组DNA技术制备时,该类核酸大体上不含有细胞物质或培养基,或者当通过化学合成时,该类核酸大体上不含有化学前体或其他化学物质。分离的或纯化的核酸也可以大体上不含有天然位于所述核酸所起源的核酸的侧翼的序列(也就是,位于该起源核酸5’和3’端的序列),或者不含有通过例如基因工程方法制作的位于所述核酸的侧翼的序列(如,标签序列或其他没有治疗作用的序列)。
因此,在用于与肽相关时,术语“分离的”或“纯化的”通常指的是基本上不含有来自获得所述肽的来源的细胞物质或其他蛋白的肽。在有些实施方案中,特别是在对人类或动物施用所述肽的实施方案中,这些分离的或纯化的肽基本上不含有培养基(此时通过重组技术制备所述肽),或者化学前体或其他化学物质(此时通过化学合成制备所述肽)。这些分离的或纯化的肽也可以不含如上面关于分离的核酸分子所述的侧翼序列。术语“游离肽”可被用于方便地表示不构成蛋白质的一部分的肽。
本发明的药物组合物可以按照本领域已知并且在文献中进行过充分描述的任何常规方法进行配制。因此,可以将FSY/FTY肽,可选地与其他活性物质一起(活性物质的例子如下所述)加入到适合于组合物的具体用途的一种或多种常规的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂中,从而生成适合于或能够使得适合于施用的常规制剂。它们可被制备成液体、半固体或固体,例如液体溶液、分散液、悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、囊剂、胶囊剂、酏剂、乳剂、糖浆等等。它可以以例如胃液耐受的制剂和/或以持续作用的形式提供。它可以是适于口服、肠胃外、表皮、直肠、生殖器、皮下、经尿道、透皮、鼻内、腹膜内、肌肉和/或静脉给药和/或通过吸入施用的形式。优选的形式取决于所计划的施用方式及治疗应用。
在一个代表性的实施方案中,所述药物组合物是一种适于脂质体给药的方式,因此优选地提供了包含药物组合物的脂质体。当使用脂质体时,可以不必要包括其他赋形剂,因此也提供了包含在本说明书中限定的FSY/FTY肽、核酸分子和/或在本说明书中限定的载体的脂质体。
优选的施用方式为口服。任何生理上相容的载体、赋形剂、稀释剂、缓冲液或稳定剂均可被用在本发明的组合物中。合适的载体、赋形剂、稀释剂、缓冲液和稳定剂的例子包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等等中的一种或多种,以及它们的组合。在有些情况下,等渗试剂,例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠可被包括在内。所述组合物可另外包括润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂、增香剂等等。本发明的组合物可被配制成以使得在通过利用本领域公知的方法施用到受试者后有效成分被迅速、持续或延迟的释放。可选地可以使用肠溶衣。
除FSY/FTY肽外,所述组合物可进一步包括一种或多种其他的有效成分,例如对治疗(前)高血压有用的其他试剂,其例子包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)药物、β阻断剂、利尿剂、钙通道阻断剂、α-阻断剂以及末梢血管扩张剂。优选地,其他有效成分为其他的ACE-抑制剂,优选为肽。因此,本发明提供了一种包括FSY/FTY肽联合一种或多种其他ACE-抑制肽的药物或营养制品组合物。其他ACE-抑制肽可以例如包括选自如下的序列或由选自如下的序列组成:LF、FL、LY、LVK、NPK、NVY、KLP、LYK、LNA、LVAK、LVAH、LLTK、ALPH、LLLK、LNPK和VLAH。优选地,含有选自该列表的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种肽。
如上文中所给出的,所述FSY/FTY肽包括核心序列,但其也可以含有一种或多种侧翼序列和/或包括修饰。因此,在另一方面,本发明提供了一种包括至少两种不同的FSY/FTY肽或由至少两种不同的FSY/FTY肽组成的组合物。如上文所谈及的,也可以含有一种或多种其他ACE-抑制肽。这些FSY/FTY肽的核心序列、侧翼序列和/或在修饰上可能彼此不同。因此,在本说明书中公开的任何方面的实施方案中,可以含有两种或更多种不同的FSY/FTY肽。含有FSY肽联合FTY肽的组合物是特别优选的。
可以很容易地测定合适的每日剂量,但例如大约1-5,如大约3mg每天可能是合适的。通常的每日剂量可取决于受试者的体重。本领域技术人员应该明白,合适的剂量可通过施用单剂量单位每天,或者通过施用两种或多种更低剂量单位每天而实现。
本发明的药物组合物会因此包括合适量的FSY/FTY肽每固体剂量单位,例如大约3mg每片,或对应剂量的液体制剂。
在另一方面,本发明提供了一种制备包含FSY/FTY肽的药物组合物的方法。所述方法可以包括将FSY/FTY肽与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂结合以生成适合于或能够使得适合于施用的药物组合物。合适的载体、稀释剂和赋形剂在上文中谈及过。
在另一方面,本发明提供了一种抑制ACE活性的体外方法,所述方法包括使用FSY/FTY肽。具体地,所述FSY/FTY肽可被用于调节细胞裂解液、细胞或组织样品中的ACE的活性。这可为ACE和ACE-抑制的作用提供其他的视角。
表1示出了多种不同的肽的ACE抑制活性的比较分析结果。
本发明现在会在下列非限制性的实施例中进行更详细地描述。
具体实施方式
实施例1
通过酶活性分析对FSY肽进行分析,其中ACE从底物马尿酰-组氨酰-亮氨酸(HHL)生成马尿酸(HA)。HA的浓度由定量HPLC分析测定,下降的浓度与抑制效果相关。基于由Cushman和Cheung(1971)报道的方法,通过测量ACE(Sigma A6778)和底物HHL(Sigma H1635)之间的酶促反应的终产物马尿酸(HA)而对ACE抑制活性进行测定,基本上如在Dragnes等,J Food Composition and Analysis2009;22:714-17中的描述。将100μl的含有2mM HHL的100mM的硼酸钠缓冲液(pH8.3)在37℃下与25μl抑制剂(FSY肽稀释于硼酸钠缓冲液中)预孵育30分钟。然后通过加入50μl ACE(10mU)而开始该试验。通过加入215μl的1M HCl而终止该酶促反应。
定量HPLC分析在岛津(日本岛津公司)上进行,使用对称-盾(Symmetry-Shield)反相C-18智能高速柱。在环境温度下洗脱HA,使用的流动相由0.05%的水性三氟乙酸和HPLC-级乙腈组成。使用了2分钟线性梯度,在0.5分钟等度洗脱后以5%乙腈开始并以90%乙腈结束。流速维持在2ml/min,在228nm处测量UV吸收情况。抑制50%的ACE活性所需要的ACE抑制剂的浓度被定义为IC50。所测定的FSY肽的IC50平均大约4μM,其中有些测量的IC50低至1.7μM,通常的测量大约为2.2μM。
当使用Vermeirssen等(如上)的方法测量IC50时,测得的值大约为7.7μM。
实施例2
使用实施例1中描述的方法检测具有序列FTY的FSY肽的变异体的ACE抑制活性。采用Dragnes等(如上)的方法所测得的FTY肽的IC50大约为59μM,采用Vermeirssen等(如上)的方法所测得的IC50大约为274μM。
实施例3
IC50值的测定取决于精确的试验条件,这使得难以将在各个单独的试验中所测得的IC50值进行有意义的比较。因此进行比较分析,以将FSY肽的ACE抑制活性与已知的ACE抑制肽的ACE抑制活性进行比较。采用在实施例1中描述的Dragnes等的方法对ACE抑制活性进行分析。结果在表1中示出。
表1
肽 | IC50(μg/ml) | IC50(μM) |
FSY | 0.9 | 2.20 |
IPP | 1.04 | 3.20 |
VPP | 1.40 | 4.50 |
VY | 3.6 | 13.00 |
Claims (19)
1.一种3-20个氨基酸的用于治疗或预防以ACE活性异常为特征的状况的肽,所述肽具有ACE抑制活性,并且由序列FSY或FTY组成或包括序列FSY或FTY。
2.根据权利要求1所述的用于根据权利要求1所述的治疗或预防的肽,其特征在于,所述肽由序列FSY或FTY组成。
3.根据权利要求1所述的用于根据权利要求1所述的治疗或预防的肽,其特征在于,所述肽长度为4-9个氨基酸。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于根据权利要求1-3中任一项所述的治疗或预防的肽,其特征在于,所述状况为高血压前期或高血压。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用于根据权利要求1-3中任一项所述的治疗或预防的肽,其特征在于,所述肽被用于抑制ACE活性以治疗选自如下的状况:冠心病心绞痛、动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、脑梗死、血管成形术后再狭窄、心律失常、快速心律失常、充血性心力衰竭(CHF)、主动脉瓣反流、血脂异常、异常脂蛋白血症、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、微白蛋白病和糖尿病视网膜病。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于根据权利要求1-5中任一项所述的治疗或预防的肽,其特征在于,所述肽包括选自如下的一种或多种修饰:
(i)N-末端帽;
(ii)C-末端帽;
(iii)磷酸化;
(iv)糖基化;
(v)D-构型的一种或多种氨基酸;和
(vi)一种或多种非基因编码的氨基酸。
7.一种由序列FSY或FTY组成的分离的肽。
8.一种包括根据权利要求7所述的肽以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
9.一种药物组合物,包括:
(i)3-20个氨基酸的具有ACE抑制活性并由序列FSY或FTY组成或包括序列FSY或FTY的肽;以及
(ii)其他抗高血压药剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述其他抗高血压药剂为具有ACE抑制活性并且包括序列FSY或FTY或由序列FSY或FTY组成的其他肽。
11.一种包括根据权利要求7所述的肽以及赋形剂或载体的营养制品组合物。
12.一种营养制品组合物,包括具有ACE抑制活性并且由序列FSY或FTY组成或包括序列FSY或FTY的3-20个氨基酸的肽,以及一种或多种选自如下的营养制品组分:脂肪、碳水化合物、蛋白质、纤维、灰烬、矿物质和维生素。
13.一种食物或饲料,包括具有ACE抑制活性并且由序列FSY或FTY组成或包括序列FSY或FTY的3-20个氨基酸的肽。
14.根据权利要求13所述的食物或饲料,其特征在于,所述食物或饲料选自速溶粉末产品、压成块的加工食品、肉和人造肉制品、鱼和人造鱼制品、早餐谷物、植物油脂食物、蛋黄酱、乳制品、大豆乳制品、意式面食、面条、焙烤食品、即食餐点、婴儿配方奶粉、婴儿食物、宠物食品、家畜饲料和水产养殖饲料。
15.一种制造根据权利要求13或14所述的食物或饲料产品的方法,包括将具有ACE抑制活性并且由序列FSY或FTY组成或包括序列FSY或FTY的3-20个氨基酸的肽与可食用的物质结合。
16.具有ACE抑制活性并且由序列FSY或FTY组成或包括序列FSY或FTY的3-20个氨基酸的肽在抑制ACE活性的体外方法中的用途。
17.一种编码具有ACE抑制活性并且由序列FSY或FTY组成或包括序列FSY或FTY的3-20个氨基酸的肽的核酸分子。
18.一种载体,包括根据权利要求17所述的核酸分子。
19.一种宿主细胞,包括根据权利要求17所述的核酸分子或根据权利要求18所述的载体。
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