CN103239712A - Hiv杀微生物剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HIV杀微生物剂,该杀微生物剂含有西夫韦肽和另外一种预防或治疗艾滋病的药物,可以为逆转录酶抑制剂。本发明还涉及预防HIV-1感染的方法,所述方法包括通过哺乳动物粘膜给予有效量的权利要求1中所述的HIV杀微生物剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种HIV杀微生物剂,以及经阴道或直肠给药来预防HIV感染的方法。
背景技术
1.艾滋病的流行趋势
自1981年发现首例艾滋病感染者以来,艾滋病因其传播快、病死率高和无法治愈,成为全球性的健康难题。虽然鸡尾酒疗法的推广大大地降低了艾滋病的发病率和死亡率,但其危害性依然不可小视。截至2009年,全球已有3000万人因艾滋病引起的相关疾病死亡,现存活的人免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病人超过3340万,而且每天有约7000人被发现新感染了HIV病毒(www.unaids.org)。在我国,截至2011年10月底,全国累计报告HIV感染者和病人43.4万例,其中病人16.6万例;死亡8.8万例。
全球大约70%-80%的HIV感染者是通过性接触感染上的(Downs AM等,1996,艾滋病与人逆转录病毒学杂志(J Acquir Immune Defic SyndrHum Retrovirol)11(4):388-95)。发生一次无保护性交,在男性同性恋中传染HIV的概率约为0.5%-3%;而在异性性接触中,男传女的概率是0.1%-0.2%,女传男的概率是0.03%-0.1%(Wiley JA等,1989,医学统计(Stat Med)8:93-102)。2009年中国卫生部公布的最新数据显示,性传播已经成为我国艾滋病传播的主要途径,其中,同性性行为所引起的艾滋病传播已经占到传播总数的32%,异性性行为导致的艾滋病传播达到40%,超过血液传播和母婴传播,成为最主要的传播途径。2008年中国61个城市的同性恋群体调查显示,现平均有4.8%的同性恋者患有艾滋病,其中最高的一个城市高达18%。资料显示,2009年我国有70万(55-85万)的HIV感染者中,男性同性恋者约为7.7万人,占总评估人数的11%(侯建星等,2010,上海预防医学杂志22(2):83-85)。
男同性恋者之间艾滋病传染的几率高于异性性行为。该人群主要的性行为之一是肛交。与异性性行为相比,直肠弹性不及阴道,而且直肠比较脆弱,直肠黏膜较薄,更容易破损。在直肠破损时,精液里含有的大量HIV就很容易进入人体。此外,男性同性恋者经常交换性伙伴,安全套使用率低,更增加了HIV感染的机会。
2.人免疫缺陷病毒(HIV)的生命周期
HIV的繁殖周期包括以下重要步骤。首先,病毒外包膜的糖蛋白gp120与淋巴细胞表面的CD4分子发生特异性的结合,吸附于细胞膜上。在一组趋化因子受体的协助下,病毒包膜与宿主细胞膜融合(Berger,E.A.等,1999,免疫学年度综述(Annu Rev Immunol)17:657-700)。融合后,包装在核衣壳里的HIV毒粒进入细胞,脱去衣壳,裸露出病毒核酸。病毒逆转录酶催化由HIV单股RNA转录成单股DNA,再在细胞聚合酶的催化下成为双股DNA。HIV的双股DNA可以以自由形式存在于胞浆中,也可在病毒整合酶的催化下,以双股DNA前病毒的形式整合于宿主染色体DNA内,从而形成HIV的潜伏感染(Roe,T.等,1997,病毒学杂志(J Virol)71(2):1334-40)。前病毒在宿主染色体中是稳定的,不会被切除。前病毒能随染色体的复制而遗传。在HIV的mRNA翻译出大的聚蛋白后,病毒蛋白酶切断并加工聚蛋白,形成成熟的病毒结构蛋白(Xiang,Y等,1997,病毒学杂志(J Virol)71(3):2083-91)。最后,HIV核酸和这些结构蛋白结合,装配出新的病毒颗粒,并以出芽的方式释放到细胞外(Kiss-Lazozlo等,1996,微生物学趋势(Trends Microbiol)4(12):480-5)。
3.HIV感染的防治
从HIV的复制周期可以看出:HIV复制的关键阶段是1)病毒吸附并通过融合进入细胞;2)逆转录与整合;3)蛋白翻译与加工;4)病毒的装配和释放。目前已有32种治疗艾滋病的药物上市,针对上述不同的关键阶段,包括逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂以及整合酶抑制剂。这些药物对艾滋病疫情的控制起了巨大的作用,但艾滋病仍无法治愈,一旦感染,将终生服药。全球每年都需要为此投入巨资。此外艾滋病药物的毒副作用较大,严重影响了患者的生活质量。因此,艾滋病防治的关键在于预防。
虽然近些年,许多科学家致力于艾滋病疫苗的研制,但由于HIV复杂的变异性,尚没有一个疫苗被证明是有效的。在短期不可能找出有效的、适用于人类的艾滋病疫苗。严峻的形势迫使人们寻找其它能防治HIV的新的手段和方法。在这样的情况下,用于阴道和直肠的杀微生物剂成为有希望预防艾滋病,特别是保护女性和男同性恋人群免于HIV感染的另一重要策略。
4.杀微生物剂
杀微生物剂是人们对这一类局部预防药物习惯性的称呼。其实很多杀微生物剂并不都具有杀死微生物的作用。以抗HIV的杀微生物剂为例,针对HIV入侵粘膜、感染细胞、复制等不同的阶段和环节,杀微生物剂也分为了几类:有些可以破坏HIV的包膜,有些用来阻断HIV gp120和宿主细胞CD4或CCR5的结合,有些抑制gp41的膜融合作用,有些抑制逆转录酶的活性,而有些则只是起到维持阴道酸性环境,保护正常菌群的作用(表1)。截至2008年底,全球共开展了118项抗HIV的杀微生物剂的研究,其中73项处于临床前研究阶段,45项已经进入了临床试验阶段(李亮助等,2010,中国艾滋病性病16(1):84-87)。
表1抗HIV杀微生物剂分类与作用机制
第一个进入III期临床试验的HIV杀微生物剂是已经作为杀精子剂上市销售多年的N-9,遗憾的是临床研究结果显示,N-9并没有象预期的那样阻断或降低HIV感染,反而在一定程度上增加了HIV感染的机率(HillierSL等,2005,艾滋病与人逆转录病毒学杂志(J Acquir Immune DeficSyndr)39(1):1-8)。至今世界上还没有任何一个HIV杀微生物剂上市。
发明内容
本发明公开了一种HIV杀微生物剂,该杀微生物剂含有有效量的膜融合抑制剂西夫韦肽。本发明所述的HIV杀微生物剂还含有另外一种预防或治疗艾滋病的药物——逆转录酶抑制剂。在一个实施方案中,杀微生物剂中的所含的逆转录酶抑制剂为替诺福韦(tenofovir,TFV)。
本发明还涉及预防HIV-1感染的方法,所述方法包括通过哺乳动物粘膜给予有效量的权利要求1中所述的HIV杀微生物剂。可以通过制备不同剂型通过阴道或直肠给予本发明所述的杀微生物剂。
膜融合抑制剂是一类可以干扰病毒包膜与宿主细胞膜融合的化合物,阻止病毒遗传物质进入到宿主细胞,因而无法复制。西夫韦肽(Sifuvirtide,SFT)是一种由36个氨基酸残基组成的膜融合抑制剂,通过与HIV gp41 C末端肽(C肽)竞争结合N末端肽(N肽),抑制天然的HIV gp41 C肽与N肽形成6螺旋束,从而阻止HIV进入宿主细胞。如已经上市的T20及处在临床阶段的西夫韦肽。西夫韦肽的序列已在中国专利
ZL200780021805.2中公开:
CH3CO-SWETWEREIENYTRQIYRILEESQEQQDRNERDLLE-NH2(SEQ ID NO:1)。临床试验结果显示,连续2周皮下注射20mg西夫韦肽,可以使病毒载量<10,000copies/ml的患者体内的病毒载量降低1.2log拷贝/毫升(www.fusogen.com)。至今未见膜融合抑制剂西夫韦肽作为杀微生物剂的报道。
逆转录酶抑制剂是通过抑制HIV DNA的合成来抑制病毒复制,分为核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。替诺福韦属于核苷类逆转录酶抑制剂,已经批准用于治疗HIV-1感染。连续21天,每天一次口服300mg替诺福韦,血浆平均病毒载量下降大于1.5log拷贝/毫升(Louie M等,2003,艾滋病(AIDS)17(8):1151-6)。科学家正在研究将1%的替诺福韦凝胶作为阴道用杀微生物剂,试验结果显示使用替诺福韦凝胶的HIV-1的感染率可以降低39%(Abdool K.Q.等,2010,科学(Science)329:1168-1174)。另外一个试验结果显示,男性同性恋服用替诺福韦和恩曲他滨可以将感染率降低44%(Grant RM等,2010,新英格兰医学杂志(N Engl J Med)363:2587-2599)。
在本发明中,“有效量”是指给予动物或人体后,能阻止或抑制HIV复制,达到预防HIV感染的药物的用量,本领域技术人员能够理解该剂量取决于很多因素,如年龄、性别、身高、体重以及身体状态等。一般在体内的血药浓度需达到药物体外试验的半数有效浓度(IC50)。
本发明所述HIV杀微生物剂可以通过粘膜给予哺乳动物(包括人类),以预防HIV感染。可以应用到人体内表面,如阴道或直肠。进行性交前或在亲密接触前将本发明的杀微生物剂涂抹在腔道内、皮肤或粘膜上,如生殖器、阴道、外阴、宫颈、直肠、口、手、下腹或大腿上部,尤其是阴道、外阴、宫颈和肛门直肠黏膜。
本发明所述杀微生物剂可以制成快速释放的剂型或缓控释剂型。
本发明所述杀微生物剂可以制成凝胶剂、胶冻剂、乳膏剂、糊剂、霜剂、乳剂、分散剂、软膏剂、膜剂、贴剂、海绵剂、泡沫剂、气雾剂、散剂、栓剂、片剂、针剂、水剂、植入剂或阴道环、宫颈帽等剂型。
可以根据常规技术来制备本发明中的杀微生物剂,将作为有效成分的有效量的膜融合抑制剂和其他治疗艾滋病的药物与药学可接受的辅料混合,然后按照常规的制剂工艺进行操作。
本发明的杀微生物剂可以制成凝胶剂,该凝胶剂中包含:活性成分、凝胶化合物、缓冲剂、稀释剂、优选水、润湿剂和防腐剂等辅料。上述凝胶化合物包括:多糖和壳聚糖,所述多糖包括纤维素衍生物、糖胺聚糖、树胶、淀粉;羧基乙烯及衍生物、乙烯及聚合物、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇;聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺聚合物、陶土、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或聚环氧乙烷共聚物;蛋白质、胶态二氧化硅、肥皂、硅氧烷等。凝胶剂可以制备成容易分散的固体剂型,如散剂、片剂等。所述固体剂型可以在需要是时通过于水性液体或阴道内液体作用而转变成所需的凝胶浓度。
本发明的杀微生物剂还可以制成栓剂,包括活性成分、基质、吸收促进剂和/或抗氧剂。首先熔化基质,通过搅拌均匀分散活性成分,可添加吸收促进剂、抗氧剂,然后将熔化均匀的混合物倒入模具中,使其冷却成型。上述基质可为半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、乌桕酯、硬酯、SUPPOCIRE系列、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧(40)酯、明胶、聚乙二醇以及本领域常用的其他材料。上述吸收促进剂可为氮铜、二甲亚砜、冰片中的任意一种;所述抗氧剂可为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的任意一种。
本发明的杀微生物剂还可以通过将活性成分与羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、“PHARMABURST”、“CARBOPOL 947P”聚合物和“CARBOPHIL”混合,制备具有粘膜粘附性的能够立即分散的片剂。
本发明的杀微生物剂还可以可以通过将活性成分掺入到水可分散膜剂(类似于广泛使用的“breath control”)中。
本发明的杀微生物剂也可以通过将活性成分掺入到再局部施用后会转化成凝胶的水可分散海绵剂中(Neurath等,2003,BMC传染病杂志(BMCInfectious Disease)3:27;美国专利6572875和6596297)。
本发明的杀微生物剂也可以含有其他活性成分,如杀精子剂、抗微生物药物、防腐剂或其他抗病毒药物。也可以含有添加剂,如防腐剂、调味剂和香料。这些添加剂可以以任何需要的浓度存在,浓度将决定于所需的性能、所要释放的药物、功效、添加量以及溶解时间等。
附图说明
可从说明书、附图以及所附的权利要求中详实理解本发明的上述特点以及发明本身。附图供理解本发明原理提供,因此未对附图进行测量或强调。
图1西夫韦肽凝胶细胞水平抗HIV-1假病毒活性。(a)西夫韦肽(SFT)体外的抗HIV-1C亚型假病毒的活性比替诺福韦(TFV)更高。(b)SFT溶于PBS或0.0015%HEC胶中,抑制HIV-1假病毒活性比较。左上为CRF07_BC,右上为CRF01_AE,左下为B型,右下为C型。图中数据为三次试验数据的平均值±SD。用Student’s t-test检验两组数据是否有显著性差异(p<0.05)。
图2西夫韦肽凝胶体外的安全性评价。(a)MTT法测定西夫韦肽的细胞毒性。所用细胞系为Caco-2直肠上皮细胞(左)和巨噬细胞系RAW264.7(右)。西夫韦肽(SFT)分别溶解在磷酸缓冲液(PBS)和0.015%的HEC凝胶中,浓度分别为3nM,30nM and 300nM。(b)将上述SFT溶液和凝胶与细胞温浴12小时,用流式微球分析(Cytometric 221 Bead Array,CBA)方法测定巨噬细胞系RAW264.7所产生的IL-6(左)和TNF-α(右)。图中数据为三次试验数据的平均值±SD。用Student’s t-test检验PBS空白组和杀微生物剂候选化合物组或阳性对照脂多糖(LPS)组的数据是否有显著性差异(*p<0.05)。
图3施用西夫韦肽凝胶和其他杀微生物剂候选化合物后的小鼠阴道组织病理学检查。将甲醛固定的阴道离体组织植入石蜡,横切成片。切片用苏木精伊红染色,对上皮细胞破碎和炎症应答进行盲评。图中所示分别为施用过(a)1.5%HEC凝胶(安慰剂组),(b)0.03mM SFT凝胶,(c)0.3mMSFT凝胶,(d)3mM SFT凝胶,(e)1%TFV凝胶,(f)3%carrageenan凝胶,(g)6%CS凝胶,(h)1%N-9凝胶的生殖道组织的切片。采用苏木精伊红染色,放大倍数为×100。
图4施用过西夫韦肽凝胶和其他杀微生物剂候选化合物后生殖道阴道灌洗液中的炎性细胞因子检测。定量分析所用试剂盒为小鼠Th1/Th2/Th17细胞因子CBA kit(BD Biosciences),用FACSAria流式细胞仪(BD Biosciences)分析。所测定的炎性细胞因子包括(a)白介素IL-6,(b)肿瘤坏死因子TNF-α,(c)干扰素IFN-γ,(d)白介素IL-10和(e)白介素IL-17A。图中的X轴表示杀微生物剂候选化合物,Y轴表示相应的炎性细胞因子的含量。数据为每组5只大鼠的平均值±SD。用Student’s t-test检验安慰剂组和用药组是否有显著性差异(*p<0.05)。
具体实施方式
理想的杀微生物剂是在有效杀微生物剂的浓度下,要阻止HIV进入宿主细胞或直接杀死HIV,但又不能杀死身体本身存在的有益菌,还不能对粘膜或表皮细胞有刺激作用,不会激发机体的免疫反应,否则反而会加快艾滋病毒感染。另一方面,理想的杀微生物剂还应该足以耐受变化的温度,并在变化的pH值范围内发挥作用。本发明的HIV杀微生物剂可以通过如下的实施例来证明其安全和有效。
实施例1-西夫韦肽凝胶细胞水平抗HIV-1假病毒活性试验
西夫韦肽溶于无菌PBS溶液(pH=7.4)中,或溶于0.0015%的羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose,HEC)凝胶中。四种HIV-1 Env-假病毒是在293T细胞中通过不同亚型的HIV env表达质粒分别与HIV-1骨架质粒pNL4-3Δenv(包括除Env以外的所有HIV-1基因组)的共转染生产的,其中四种不同亚型的HIV env表达质粒分别是编码HIV-1 SVPB16(B亚型),SVPC12(C亚型),32-72(CRF07_BC)和SH188.6(CRF01_AE)病毒株包膜蛋白的。收集假病毒,滴定后在-80℃储存。
具体方法如下,在96孔板上按每孔约1×104个TZM-bl细胞铺板,并在含有10%牛胎蛋白和青霉素-链霉素的DMEM(Dulbecco′s Modified EagleMedium)培养基中于37℃条件下培养一天。将假病毒(每孔100TCID50)和SFT或TFV的PBS溶液或0.0015%的HEC凝胶溶液混合,配置成所需浓度,然后将混合液加入孔中,37℃,5%CO2条件下培养48小时。用Bright-Glo(Promega)酶解细胞,然后使用Victor 3发光计(PerkinElmer)测量相对发光值,计算IC50值。
如图1所示,TFV的PBS溶液和SFT的PBS溶液对C亚型HIV-1C亚型假病毒的半数有效浓度IC50分别为5.2μM和25.6nM,SFT的活性是TFV的200倍以上(图1a)。SFT的PBS溶液对含有四种不同亚型Env基因(CRF07_BC,CRF01_AE,HIV-1亚型B和C亚型)的HIV-1假病毒的IC50值分别为13.3,30.9,5.9和25.6nM,而SFT的0.0015%HEC凝胶的对应的IC50值分别为9.8,22.2,3.4和12.4nM(图1b)。这些数据表明HEC在凝胶中可略微增强SFT的抗HIV-1活性作用。
实施例2-西夫韦肽凝胶体外安全性评价
利用细胞模型进行体外安全性评价。制备三个不同浓度的SFT(3nM,30nM和300nM)的0.015%HEC凝胶和PBS溶液。用MTT比色法检测上述样品对Caco-2直肠上皮细胞或巨噬细胞RAW264.7生存能力的影响。
按照Denizot and Lang的方法操作,简单来说,5×104ml-1的细胞接种于含有不同浓度(3nM,30nM和300nM)的SFT的0.015%HEC凝胶或SFT的PBS溶液中的96孔板中,37℃,增湿5%CO2条件下培养12小时后,收集50μl细胞,储存在-80℃,待进一步测定细胞因子含量。剩余样本继续培养48小时后,将10μl MTT(5mg/ml)加入培养板中,37℃培养4小时。然后,移除培养基,将甲臜(formazan)溶解于酸化的异丙醇(0.4N HCl)中。通过测定490nm处的光密度(optical density,OD)来推算存活细胞的数目。细胞生存率%=(用药组OD/空白组OD)×100。试验重复3次。
结果如图2a所示,用SFT凝胶或PBS溶液处理48小时后,两种细胞均保持约100%的活力,这表明SFT在HEC凝胶和SFT的PBS溶液中都不会造成显著的细胞死亡。
为了检测SFT凝胶潜在的促炎症作用,用SFT凝胶和SFT的PBS溶液分别刺激RAW264.7细胞12小时,用流式微球分析(Cytometric 221Bead Array,CBA)检测细胞培养上清液中的炎性细胞因子——肿瘤坏死因子TNF-α和白介素IL-6。与PBS对照组相比,SFT凝胶和SFT的PBS溶液均不会额外上调TNF-α和IL-6的表达,而阳性对照脂多糖(LPS)则显著刺激了TNF-α和IL-6的分泌。这些结果表明SFT的凝胶制剂和SFT的PBS溶液对免疫细胞没有促炎作用(图2b)。
实施例3-西夫韦肽在小鼠体内的安全性试验
将6-8周的无病原体的BALB/c雌性小鼠随机分为8组,每组5只,并分别阴道内给予40μl pH 4.5的含有1.5%HEC凝胶(安慰剂对照)、分别含三种浓度SFT(0.03mM、0.3mM、3mM)的1.5%HEC胶、1%TFV、3%carrageenan、6%CS、1%N-9凝胶。连续阴道给药3天,每12小时给药一次。最后一次给药后12小时,用200μl无菌生理盐水冲洗宫颈阴道并收集灌洗液,然后用蛋白酶抑制剂(Complete Protease InhibitorCocktail,Roche)处理灌洗液,4℃,200×g离心10分钟,收集上清并在-80℃储存,为测定细胞因子备用。处死小鼠后,收集阴道组织,为下一步分离单核细胞或组织学检查备用。
小鼠生殖道组织进行病理组织学检查粘膜组织完整性。结果显示HEC安慰剂凝胶、1%TFV凝胶和3%carrageenan凝胶组小鼠的生殖道组织无损伤及炎症反应(图3a,e,f),与此相似,三个SFT凝胶组也没有观察到明显的上皮损伤或炎症反应(图3b,c,d)。相比之下,6%CS凝胶处理组表现轻微炎症反应(图3g)。1%N-9凝胶组显示出上皮细胞的破坏和严重的炎症反应(图3h)。
生殖道灌洗中炎性细胞因子检测结果显示,与HEC安慰剂凝胶对照组相比,1%TFV和3%carrageenan胶等作为临床上已被证明安全的杀微生物剂候选药物,没有引起上述五种细胞因子的额外分泌;与此相似,0.3mM和0.03mM SFT凝胶组也没有额外上调细胞因子的产生;3mM的SFT凝胶组仅上调了TNF-α的分泌。然而,1%N-9凝胶显著上调TNF-α和IL-6的产生,6%CS凝胶增加了TNF-α、IL-6、IL-10和IFN-γ的分泌(图4)。
实施例4-西夫韦肽与替诺福韦抗病毒活的协同作用
根据不同浓度的药物抑制假病毒感染的实验结果,计算出各种药物相对于特定亚型假病毒的IC90,再将第一种药物的浓度设定为计算出的IC90,第二种则围绕其IC90上下浮动,再计算出第二种药物新的IC90,根据已有的IC90计算出这两种药物之间的协同系数(CI),当CI值小于1时,说明它们之间具有协同作用,CI值越小,则协同作用效果越明显。
表1显示,西夫韦肽(SFT)和替诺福韦(TFV)联用会产生协同作用,针对不同亚型的HIV协同系数CI分别为0.029和0.055。并且,相对于单独使用,两种药物所需浓度都大为降低。
表1西夫韦肽与替诺福韦之间的协同作用
实施例5-西夫韦肽与替诺福韦联合用药时在猕猴体内的保护作用
将20只猕猴分成四组,每组4只,分别直肠给予2.2%HEC、1mM SFT凝胶、35mM TFV凝胶和0.3mM SFT联合12mM TFV的复合凝胶,给药周期为0、9、16、23和30天,每次给药30分钟后使用人猴嵌合病毒SHIV-1157i进行直肠攻毒,并在每次给药攻毒前抽静脉血检测血浆中的病毒载量,检测猴子感染情况,通过未被感染猕猴数量计算保护率。
从表2可以看出,连续4次给药并攻毒,HEC安慰剂对照组和TFV组动物全部感染,西夫韦肽单药组保护率为25%,而SFT+TFV联用组保护率一直维持在75%。
表2西夫韦肽联用替诺福韦对猕猴直肠攻毒的保护率
实施例6-西夫韦肽凝胶的稳定性评价
采用了加速稳定性试验来检测80nM SFT(SFT对HIV-1C亚型的IC90值)在PBS或1.5%HEC凝胶制剂中的稳定性,试验品在不同温度下(4℃,室温,30℃和40℃)保存8周。每周提取样品检测其对HIV-1C亚型的抗病毒活性。如表3,4所示,不同温度下保存的SFT凝胶和PBS溶液的抗病毒活性在长达8周的时间内保持不变。
表3西夫韦肽HEC凝胶的稳定性
表4西夫韦肽PBS溶液的稳定性
Claims (9)
1.一种预防HIV-1感染的HIV杀微生物剂,其中含有膜融合抑制剂西夫韦肽。
2.权利要求1中的杀微生物剂,其中含有膜融合抑制剂西夫韦肽和另外一种具有预防或治疗艾滋病的药物。
3.权利要求2中的杀微生物剂,其中含有膜融合抑制剂西夫韦肽和逆转录酶抑制剂。
4.权利要求3中的杀微生物剂,其中的逆转录酶抑制剂为替诺福韦。
5.一种预防哺乳动物HIV-1感染的方法,包括通过哺乳动物粘膜给予有效量的权利要求1-4中的任何一种杀微生物剂。
6.权利要求5中的方法,其中所述给予是通过阴道给予来进行的。
7.权利要求5中的方法,其中所述给予是通过直肠给予来进行的。
8.权利要求5-7中的任一项用途,其中所述杀微生物剂制成凝胶剂、胶冻剂、乳膏剂、糊剂、霜剂、乳剂、分散剂、软膏剂、膜剂、贴剂、海绵剂、泡沫剂、气雾剂、散剂、栓剂、片剂、针剂、水剂、植入剂或阴道环、宫颈帽。
9.膜融合抑制剂西夫韦肽作为HIV杀微生物剂的用途。
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