CN103228306B - 具有自动的贮存器接合的含药模块 - Google Patents

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Abstract

公开了用于共同递送至少两种药剂的注射系统的含药模块，其中包含主药剂的主递送装置接收包含单剂量的次药剂的含药模块并且其中两种药剂均通过中空的针头（3）递送。含药模块并不需要用户手动接合包含次药剂的贮存器（22）。相反，偏压构件在针护罩退回时自动地致动贮存器。在注射之前以及之后，针护罩（42）阻止针头的不慎穿刺，并且在剂量递送之后锁定。

Description

具有自动的贮存器接合的含药模块
技术领域
本发明涉及使用具有仅单个剂量设定机构和单个配给接口的装置从分开的贮存器递送至少两种药物制剂的医疗装置和方法。由用户填装的单个递送程序使得用户不可设置剂量的第二药物制剂和可变设定剂量的第一药物制剂被递送到患者。药物制剂可以在两个或更多个容器、贮藏器或者包装中得到，每个均容纳有独立的(单个药物成分)或者预混合(共同配制的多种药物化合物)药物制剂。具体地，我们的发明涉及这样的含药模块，其中用户不必手动选择或者设定模块以配给第二药物制剂。针护罩的致动自动地使得次药剂的贮存器与配给管道接合，以允许注射设定剂量的主药剂和单个固定剂量的次药剂。在其中通过治疗方案的控制和限定，能够优化对于具体目标患者群的治疗响应的情况中，我们的发明是特别有益的。
背景技术
某些疾病状态要求使用一种或更多种不同的药剂进行治疗。一些药物化合物彼此间必须以具体的关系来递送，以递送最佳的治疗剂量。在需要组合治疗，但由于诸如但不局限于稳定性、受影响的治疗效果和毒理学的原因而不可能以单个配方进行的情况中，本发明是特别有益的。
例如，在一些情况中，用长效胰岛素并且用从高血糖素原基因的转录产品衍生的高血糖素类缩氨酸-1(GLP-1)治疗糖尿病可能是有益的。GLP-1在身体内发现，并且由肠内L细胞分泌为胃肠激素。GLP-1具有多种生理特性，这些生理特性使得它(及其类似物)成为作为糖尿病的可能治疗方法的密集研究的主题。
当同时递送两个药剂或者活性制剂时，存在许多潜在的问题。在制剂的长期、货架期存储期间，两种活性制剂可彼此影响。因此，单独地储存活性成分并且仅在要递送时诸如在注射、无针注射、泵送或者吸服时将它们组合是有利的。然而，组合这两个制剂的过程需要简单且方便，以便用户可靠地、反复地且安全地进行。
进一步的问题在于，组成组合治疗的每个活性制剂的量和/或比例可能需要对于每个用户或者在他们治疗的不同阶段变化。例如，一个或更多个活性制剂可能要求滴定时段以渐进地引入患者直到“维持”剂量。另一示例将是如果一个活性制剂要求不可调节的固定剂量，而另一活性制剂响应于患者的症状或身体状态是变化的。该问题意味着多个活性制剂的该预混合制剂可能是不合适的，因为这些预混合的制剂将具有活性组分的固定比率，该固定比率不能由医护人员或用户变化。
在需要多药物化合物治疗的情况中出现另外的问题，因为许多用户不能应对必需使用多于一个的药物递送系统或者进行所需剂量组合的必要的准确计算。对于具有灵活性或计算方面困难的用户，情况尤其如此。在一些情况中，还需要在配给药剂之前执行装置和/或针头套管的填装(priming)程序。同样地，在一些情况下，可能需要旁路一个药物化合物并且仅配给来自单独的贮存器的单个药剂。
发明内容
因此，存在对于用户易于执行的在单个注射或者递送步骤中顺序地递送两个或更多个药剂的装置和方法的强烈需要。我们的发明以如下方式了克服了上述问题：为两个或更多个活性药物制剂提供分开的贮存容器，然后仅在单个递送程序期间组合和/或递送该两个或者更多个活性药物制剂。设定一种药剂的剂量自动地固定或确定第二药剂的剂量(即，使用者不可设置)。我们的发明同样提供了变化一个或者两个药剂的量的机会。例如，一个流体量能够通过改变注射装置的特性来改变(例如，调拨用户可变剂量或者改变装置的“固定”剂量)。第二流体量能够通过以下方式改变：制造各种次药物容纳包装，其中每种变型容纳有不同体积和/或浓度的第二活性制剂。用户或者医护人员然后将选择最合适的次包装或者不同包装的序列或序列组合，以用于具体的治疗方案。
我们的发明还提供了一种含药模块，其在针护罩致动时自动地使次药剂的贮存器与主药剂流体连通。这使得不需要用户在执行填装步骤之后手动地设定或者调整含药模块。
这些和其它的优点根据下面本发明的更详细说明将变得明显。
我们的发明允许多个药物化合物在单个药物递送系统内的复杂组合。本发明允许用户通过单个剂量设定机构和单个配给接口设定和配给多药物化合物。该单剂量设定器控制装置的机构使得在药剂之一的单个剂量被设定并且通过单个配给接口配给时，个体的药物化合物的预定组合被递送。
通过限定个体药物化合物之间的治疗关系，我们的递送装置将有助于确保患者/用户从多药物化合物装置接收最佳治疗组合剂量，而无与其中用户在每次他们使用装置时必需计算和设定正确的剂量组合的多输入相关联的固有风险。药剂能够是流体，这里定义为液体或者粉末，其能够在受到旨在改变其形状的力的作用时以稳定的速率流动并改变其形状。替代地，药剂之一可以是通过另一流体药剂载运、溶解或者另外地配给的固体。
根据一个具体方面，本发明对于具有灵活性和计算障碍的用户是特别有益的，因为单输入及相关联的预定治疗方案使得不需要他们每次在使用装置时计算他们的规定剂量，并且单输入使得组合的化合物的设定和配给明显地更为容易。
在优选的实施例中，包含在多剂量的、用户可选装置内的主要或主药物化合物，诸如胰岛素能够通过包含单剂量的次药剂的单次使用的、用户可替换的模块并通过单个配给接口使用。当连接到主装置时，次化合物在配给主化合物时被致动/递送。虽然我们的发明具体地提及胰岛素、胰岛素类似物或者胰岛素衍生物以及GLP-1或者GLP-1类似物作为两种可能的药物组合，本发明还能够使用其它的药物或者药物组合，诸如止痛剂、激素、β-激动剂或者皮质类固醇，或者是上述药物中的任意药物的组合。
为了我们的发明目的，术语“胰岛素”将指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或者其混合物，包括人类胰岛素或者人类胰岛素类似物或者衍生物。胰岛素类似物的示例是但非限制性地是Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)人类胰岛素；Lys(B3),Glu(B29)人类胰岛素：Lys(B28),Pro(B29)人类胰岛素；Asp(B28)人类胰岛素；人类胰岛素，其中位置B28中的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或者Ala代替，并且其中在位置B29中，Lys可由Pro；Ala(B26)人类胰岛素；Des(B28-B30)人类胰岛素；Des(B27)人类胰岛素或者Des(B30)人类胰岛素代替。胰岛素衍生物的示例是但非限制性地是B29-N-肉豆寇酰-Des(B30)人类胰岛素；B29-N-软酯酰-Des(B30)人类胰岛素；B29-N-肉豆寇酰人类胰岛素；B29-N-软酯酰人类胰岛素；B28-N-肉豆寇酰LysB28ProB29人类胰岛素；B28-N-软酯酰-LysB28ProB29人类胰岛素；B30-N-肉豆寇酰-ThrB29LysB30人类胰岛素；B30-N-软酯酰-ThrB29LysB30人类胰岛素；B29-N-(N-软酯酰-Υ-谷酰基)-Des(B30)人类胰岛素；B29-N-(N-lithocholyl-Υ谷酰基)-Des(B30)人类胰岛素；B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-Des(B30)人类胰岛素和B29-29-N-人类胰岛素。
如本文使用的，术语“GLP-1”将表示GLP-1、GLP-1类似物或者它们的混合物，包括但不限于exenatide(Exendin-4(1-39)，一种缩氨酸，其序列为
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)、Exendin-3、Liraglutide或者AVE0010(H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2)。
Β拮抗剂的示例是但不局限于柳丁氨醇、levosalbutamol、间羟叔丁肾上腺素、吡布特罗、异丙喹喘宁、二羟苯基异丙氨基乙醇、芬忒醇、比托特罗甲磺酸盐、salmeterol、formoterol、bambuterol、克喘素、indacaterol。
激素例如是脑垂体激素或者下丘脑激素或者受控制的活性肽和它们的拮抗剂，诸如Gonadotropine(促卵泡激素、促黄体激素、Choriongonadotropin、Menotropin)、Somatropine(生长激素)、Desmopressin、Terlipressin、促性腺激素释放因子、Triptorelin、Leuprorelin、Buserelin、Nafarelin、性激素素阻滞药。
在我们的发明的一个实施例中，提供了附接到药物递送装置的含药模块，该含药模块包括：外壳体，具有内表面、近端和远端，其中近端具有保持第一双端针头套管的上部毂和构造用于连接到药物递送装置的连接器。旁路壳体位于外壳体内侧，外壳体内侧具有一个或者更多个非线性槽口，非线性槽口可旋转地并且可滑动地接合锁定盘上和下部毂上的径向凸起或者支柱(standoff)。旁路壳体内存在包括有单剂量的药剂的贮存器。我们的发明的含药模块组件包含针护罩，该针护罩能够降低使用前后针头的不慎穿刺的风险，降低关于用户感受到针头恐惧的以及阻止用户在另外的药剂已被排出时再次使用装置的困扰。
内壁具有与旋转柱体(cylinder)的外侧表面上的非线性轨道接合的径向销或支柱。柱体的内侧表面上的径向凸起接合锁定盘和下部毂上的径向凸起。还存在接合在护罩和下部毂之间的偏压构件。
针护罩优选地在其远端处构造有实体平面，该实体平面提供了大的表面面积，从而降低了施加在患者皮肤上的压力，这使得用户体验到施加在皮肤上的力的明显减小。优选地，该平面覆盖护罩的除小的针头通孔之外的整个远端，其中所述针头通孔在轴向上与针头对准。该通孔的直径优选地不大于针头套管的外径的10倍。例如，对于0.34mm的针头外径，通孔直径D能够在从约3至大约4mm的范围内。优选地，通孔尺寸应该足够大，使得用户能够看到装置被填装(即，一滴或更多的药剂)，而又不大得仍可以用手指到达针头的端部(即，在使用之前或之后的针头刺伤)。孔尺寸和套管直径之间的该差异考虑到到公差，以允许用户在填装之后看到套管端部上的液滴(不管是否使用透明或不透明的护罩)，同时将该尺寸保持为足够小以阻止针头不慎刺穿。
另外，针护罩或者屏蔽件构造成当被压靠注射部位或从注射部位移除时，在远端和近端方向上轴向地移动。当针头组件从患者移除或退回时，护罩返回到使用后的伸展位置。在注射完成时，护罩、旋转柱体或者二者的组合上的锁定机构能够用以牢固地将护罩锁定以阻止明显的进一步轴向移动。锁定机构还能够用以进一步锁定含药模块，以防止任何进一步使用并且阻止针头。同样地，还能够存在额外的锁定机构以阻止药舱即使在护罩被保持在轴向锁定状态下时也能够在系统中大致移动。对于“大致”移动，我们并不是指系统中的一般量的“游隙”，而是指护罩和/或远端针头在其锁定时不在轴向上移动使得套管的远端暴露的一段距离。
我们的发明的一个目标是使得用户不需要手动地操作含药模块以将模块的状态从填装状态变化到组合剂量递送状态。有时手动地操作的装置并不那么直观，它们可以成为或者引起不慎错用的风险。我们的发明利用旋转的柱体解决这一问题，柱体由针护罩的缩回移动，由此致动从填装剂量到组合剂量的状态变化。该机构的目的在于使该致动对于用户觉察不到，由此使得用户对于模块的体验非常类似于对标准市售的且所接受的针头或者安全针头的体验(即，取出模块，附接到药物递送装置，填装药物递送装置，将设定剂量随同模块中的单剂量注入)。由此，模块机构目的在于：降低不慎错用的风险，并且通过仿照针对类似注射方法的已被接受的实践提高可用性。
因为模块机构并不需要用户使用模块上的外部构造用于致动的目的，所以能够减少/优化部件数量及由此形成的模块尺寸。这些因素使得该机构用于单次使用的、大规模制造的且可抛弃型的装置应用是理想的。替代地，由于通过单个动作驱动致动，所以系统本身设有可重设的致动机构。以下说明的优选实施例是单次使用(不可重设)类型。旋转的柱体与优选地来自压缩弹簧的偏压力一起导致下部毂旋转，然后随着针护罩退回而轴向移动。针护罩相对于外壳体在旋转上受限，但在外壳体内在轴向上在限定的约束之间自由移动。
用户将针护罩的远端面压靠于皮肤导致针护罩在近端方向上的轴向运动。通过护罩上的面向内的传动齿在其在位于柱体的外表面上的具有非线性路径的传动轨道中行进时的的接合和动作，护罩的轴向运动导致柱体的旋转。在针护罩的足够轴向行进之后，柱体的旋转导致柱体内侧的支柱旋转下部毂。同样地，锁定盘同样在位于旁路壳体上的凹部或者槽口内旋转。支柱在凹部中的旋转使得锁定盘解锁并使得贮存器在近端方向上移动。随着旋转柱体的旋转，优选地包含双端针头套管的下部毂同样旋转并且轴向移动。正是下部毂的该轴向移动导致位于外主体和下部毂中的双端针头刺破贮存器密封件，将其从填装状态移动到组合剂量递送状态。
需要针护罩的进一步轴向和近端方向上的移动以刺穿皮肤，该移动压缩偏压构件，从而形成作用在下部毂上的力而导致贮存器在近端方向上的轴向移动。在正常使用中，一旦已经配给药物并且针头从皮肤离开，则针护罩可以在偏压构件随着其释放其储存的能量而放松的情况下在轴向上沿远端方向回位。在沿其返回行程的一些位置处，锁定机构被触发，从而将针护罩锁定，防止其被进一步使用或者暴露针头。如果用户将装置从皮肤移除而不配给流体，但已经经过“完成”点后，则针护罩将返回到延伸位置并且被锁定，如先前所述的。
在我们的发明的一个实施例中，提供了如此处说明的能够附接到药物递送装置的含药模块组件，优选地是笔形注射装置，其中含药模块组件包括外壳体，外壳体具有近端和远端，其中近端具有保持第一双端针头套管的上部毂和构造用于附接到药物递送装置的连接器。所述毂可以是从壳体分开的部件或者整体式部件，例如被模制为壳体的一部分。连接器可以是任意的连接器设计，诸如螺纹、按扣配合、卡口、鲁尔(luer)锁或者这些设计的组合。
优选地，使用两个针头套管，远端套管和近端套管，其中两个套管优选地是双端套管用于刺破隔片或者密封件和用于刺破皮肤。远端针头安装在外壳体的下部毂中，近端针头安装在外壳体的上部毂中，每个使用本领域技术人员已知的任何技术进行，诸如焊接、胶粘、摩擦配合、包覆模制(over-molding)等等。含药模块组件同样包含偏压构件，优选地是压缩弹簧。偏压构件优选地处于预压缩状态，并且定位在针护罩的近端内面和下部毂的远端面之间。虽然优选的偏压构件是弹簧，但产生偏压力的任意类型的构件同样适用。
我们的发明的含药模块组件一旦被触发，则自动地从(1)使用前或填装状态改变到(2)准备使用或者组合剂量状态，并且最后变化到(3)锁定状态，所述使用前或填装状态中少量的主药剂在包含单剂量的次药剂的贮存器周围的旁路中流动；准备使用或者组合剂量状态中上部和下部套管两者均与模块内的固定剂量的次药剂流体接合，并且其中设定剂量的主药剂能够与贮存器中的非设定的单剂量次药剂一起被注射；锁定状态中阻止针护罩在近端方向上的明显移动。外壳体优选地具有窗口或者指示器，其示出模块的各种状态。指示器能够是报时声(pip)、把手、按钮等等，其穿过针护罩的近端的外表面伸出并且以可视方式向用户示出模块是否处于使用前状态或者准备使用状态。其还可以是可视指示器，例如示出颜色或符号，或者是触觉或者听觉指示器。优选地，用户可注意到的标记标示使用前填装位置和含药模块组件已被用以执行注射之后的护罩锁定位置。
在旁路壳体内内里，设置包含贮存器或者药舱的空腔，贮存器或者药舱包括有单剂量的药剂。随着针护罩在注射期间退回，药舱在空腔内侧在近端方向上移动，由此减小空腔容积。药舱的轴向移动引起的容积减小允许在药舱的顶部和底部处由针头套管刺破药舱的密封，从而药剂能够在剂量递送期间从贮存器排出。当连接到包含第一药剂的药物递送装置且在刺破贮存器的密封件之前的时候，针头套管仅与第一药剂和旁路药舱的流体流路流体连通。优选地，药舱的外侧上的或者替代地旁路壳体的内侧表面上的沟道是该流体流路的一部分，并且用在药物递送装置的填装功能中。
如提及的，旋转的柱体优选地具有位于外侧表面上的一个或者更多个非线性轨道。在针护罩的近端的内表面上，设有一个或者更多个径向凸起或者传动齿。由于护罩首先开始退回，所以这些凸起首先线性地在旋转的柱体上的轨道中行进，然后非线性地行进以使柱体旋转，接着最后线性地行进，此时柱体不旋转。护罩的旋转由外壳体约束，优选地使用护罩的外表面中的一个或者更多个肋或者尖头(pip)构造与位于外壳体的内表面上的一个或者更多个键或槽协作来进行约束。
本发明的另一方面涉及从分开的贮存器配给固定剂量的一种药剂和可变剂量的主药剂的方法，该方法包括首先将含药模块附接到设置在使用前或者仅限填装状态下的递送装置。用户能够仅使用主药剂并且旁路第二药剂来填装剂量递送设备。在填装之后，用户开始注射并且针护罩开始退回并且模块自动地改变到第二状态以允许两个药剂的组合递送。在完成递送程序并且针头从注射部位缩回时，针护罩的伸展自动地将模块改变到第三状态。
在配给期间，大致全部量的第二药剂以及所选择或调拨剂量的第一药剂已通过单个配给接口被排出。贮存器优选地包含流分配器，以保证在注射期间通过主药剂将大致全部的单剂量的次药剂从药舱排出。流分配器可以是单独的独立插入件或销。替代地，流分配器和药舱一起能够被制成或组装成单件的部件，其中流分配器与贮存器或者药舱一体。这种一体式构造能够利用例如设计原理来实现，例如形状配合、力配合或者材料配合，诸如焊接、胶粘等等，或者它们的任意组合。单件零部件可以包括一个或者更多个药剂流动沟道，优选地一个流动沟道。药舱和/或流分配器能够由与主药剂和次药剂相容的任何材料构造成。优选地，药舱和/或流分配器能够由相容的构造材料制成，其包括但不限于，COC(基于乙烯和降冰片烯的非结晶聚合物，也称为环烯烃共聚物、乙烯共聚物、环烯烃聚合物或者乙烯-降冰片烯共聚物)；LCP(具有芳纶化学结构的液晶聚合物，其包括由酰胺基联接的线性替代芳香环，并且还能够包括基于p-羟苯酸的部分地晶态的芳香聚合物和相关单体以及另外高度芳香的聚合物)；PBT(聚对苯二甲酸丁二酯热塑性晶态聚合物或者聚酯)；COP(基于降冰片烯或者降冰片烯衍生物的开环聚合的环烯烃聚合物)；HDPE(高密度聚乙烯)；和SMMA(基于甲基丙烯酸和苯乙烯的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)。优选的材料是在多剂量药剂药筒中发现的通常用以制造隔片或者活塞(桶塞)的材料，但是，能够使用任意与相容的其它材料，例如，玻璃、塑料或者指定的聚合物，例如，TPE(热塑性弹性体)；LSR(液体硅酮橡胶)；LDPE(低密度聚乙烯)；和/或任意类型医疗等级的橡胶，天然的或者合成的。
对于“大致全部”，我们是指次药剂的至少大约80％从药物递送装置排出，优选地至少大约90％被排出。在第三状态下，优选地模块通过锁定机构被锁定以阻止二次递送或者插入。
作为分离单元或作为混合单元的化合物的组合经由整体式(integral)针头递送到身体。这将提供组合药物注射系统，从用户角度讲，这将以与使用标准针头的目前可用注射装置非常严格地匹配的方式实现。
本发明的含药模块可以被设计用于具有任何适合的可相容的接口的任何药物递送装置。然而，可能优选的是：通过采用专用的/编码的/排他的特征以阻止不适当的含药模块被附接到不匹配装置，将模块设计成将其用途限制于一种专有的主药物递送装置(或者装置族)。在一些情况下，可以有利地确保含药模块专用于一个药物递送装置，同时还允许标准的药物配给接口附接到装置。这将在模块被附接时允许用户递送组合的治疗配方，但还将允许通过标准药物配给接口独立地递送主化合物，诸如但不限于如下的情况，主化合物的剂量分割或者加满(top-up)。
我们的发明的一项特别的益处在于，含药模块使得可以根据需要，尤其是在具体药物需要滴定期的情况下，调整剂量规制(regime)。含药模块能够以多种滴定水平来提供，这通过明显差异的构造来实现，诸如但不限于构造或图像、读数的美学设计，从而患者能够被指令以规定次序使用供给的含药模块以帮助滴定。替代地，开药的医生可为患者提供若干“水平一”滴定含药模块，然后当这些完成时，医生则能够开药下一水平。这一滴定程序的关键益处在于，主装置在整个期间保持恒定。
在我们的发明的优选实施例中，主药物递送装置被使用不止一次，且因此是多次使用型装置；但是，药物递送装置也可以是单次使用的可抛弃型装置。这种装置可以或不可以具有主药物化合物的可替换贮存器，但我们的发明等同地适用于两种情况。还可以提供一套用于多种状态的不同含药模块，这些不同的含药模块能够作为一次性(one-off)的额外药剂被开药给已经使用标准的药物递送装置的患者。如果患者试图重新使用先前用过的含药模块，则我们的发明包括锁定针护罩，该锁定针护罩在针护罩的第一预定行程/缩回/针头的插入之后被致动。锁定针护罩将警示患者知悉该情形以及不能使用该模块用于二次使用。另外，能够使用可视警告(例如，一旦已经发生插入和/或流体流动，则在模块上的指示窗口中发生颜色和/或警告文字/标记的变化)。此外，同样能够使用触觉反馈(随着使用，在模块毂的外表面上存在或不存在触觉构造)。
我们的发明的另一构造在于两种药剂经由一个注射针头并且在一个注射步骤中被递送。与给送两个分开的注射相比，这就减少了用户步骤而言对用户提供了便利的益处。该便利的益处同样可致使改进对所规定的治疗的顺应性，对于认为注射不愉快或者具有计算或者灵活性障碍的用户尤其如此。
我们的发明同样涵盖递送贮存在单独的主封装中的两个药剂的方法。药剂可以均为液体，或者替代地一个或者更多个药剂可以是粉末、悬浮剂或者膏剂。在一个实施例中，含药模块能够被填充粉末药剂，其在通过含药模块注射时被溶解在或者夹带在主药剂中。
通过阅读下面的详细描述并适当地参考附图，本发明的各方面的这些以及其它的优点对于本领域技术人员将变得明显。
附图说明
本文参考附图说明示例性实施例，其中：
图1示出了能够用于本发明的一个可能的药物递送装置；
图2示出了本发明的含药模块的一个实施例，其中含药模块从药物递送装置的可附接的药筒保持件分开；
图3示出了我们的发明的含药模块的一个可能实施例的透明图；
图4示出了图3中所示的含药模块的所选部件的截面图；
图5是图3的实施例的外壳体和旁路腔的截面图；
图6示出了图3的实施例的针护罩的透明透视图；
图7示出了图3的实施例的旋转的柱体的透明透视图；
图8是图3中所示的含药模块的实施例的锁定盘的近距透视图；
图9是图3中所示的含药模块的实施例的下部毂的近距透视图；
图10是图3的实施例中的包含第二药剂的药舱的分解图；
图11是图3的实施例的贮存器的透视图，示出了旁路的部分；和
图12是示出流分配器的贮存器的另一透视图。
具体实施方式
本发明通过单个输出或者药物配给接口给送固定的预定剂量的次药物化合物(药剂)和可变剂量的主或者第一药物化合物。用户对于主药剂的剂量的设定自动地确定第二药剂的固定剂量，其优选地是包含在具有整体式流分配器的药舱或者贮存器中的单剂量。在优选的实施例中，药物配给接口是针头套管(中空针头)。图1示出了药物递送装置7的一个例子，其中我们的发明的含药模块4(见图2或7)能够附接到远端32的位于药筒保持件50上的附接装置9。每个含药模块优选地是整装式(self-contained)的，并且被提供作为具有与装置7的远端32的附接装置9相容的附接装置的密封且无菌的可抛弃型模块。虽然未示出，含药模块能够由制造商以保护型且无菌的容器形式供给，其中用户将剥去或者撕开密封或者容器本身，以接触到无菌含药模块。在一些示例中，可能需要为含药模块的每个端部提供两个或更多的密封。
任何已知的附接装置8能够用以将含药模块连接到所选的药物递送装置，包括所有类型的永久或可拆除连接装置，诸如螺纹、按扣锁定、按扣配合、鲁尔(luer)锁定、卡口、按扣环、键槽，以及这些连接的组合。图1和2分别将附接装置9图示为螺纹连接以及还作为被具体地键接到含药模块4上的相应连接的唯一连接。
图4示出了带有与毂51关联的相应螺旋螺纹8的含药模块。图4中所示的实施例具有第二药剂作为单剂量被完全包含在药舱31内、具体地被包含在贮存器22中的益处，由此使得第二药剂和含药模块4的构造所用材料之间的材料不相容性的风险最小化，所述含药模块4的构造具体地是壳体10、内壳体52，或者含药模块的构造中使用的任何其它部件。
为使得由再循环和/或停滞区引起的、可能在配给操作结束时残留在药舱31中的第二药剂的残余量最小化，优选地是将流分配器23作为贮存器22的整体中的一部分(见图10和12)。包含单剂量的次药剂的贮存器22能够通过隔片6a和6b密封，隔片6a和6b使用保持件或者栓塞20a和20b固定到药舱。优选地，保持件具有与针头3和5及与旁路46流体连通的流体沟道，旁路46优选地是旁路壳体52的内侧表面的一部分。该流路一同允许在注射之前药物递送装置的填装。优选地，贮存器、流分配器、保持件及旁路能够由与主药剂相容的材料制成。构造的相容性材料的示例包括但不限于，COC(基于乙烯和降冰片烯的非结晶聚合物，也称为环烯烃共聚物、乙烯共聚物、环烯烃聚合物或者乙烯-降冰片烯共聚物)；LCP(具有芳纶化学结构的液晶聚合物，其包括由酰胺基联接的线性替代芳香环，并且还能够包括基于p-羟苯酸的部分地晶态的芳香聚合物和相关单体以及高度芳香的聚合物)；PBT(聚对苯二甲酸丁二酯热塑性晶态聚合物或者聚酯)；COP(基于降冰片烯或者降冰片烯衍生物的开环聚合的环烯烃聚合物)；HDPE(高密度聚乙烯)；和SMMA(基于甲基丙烯酸和苯乙烯的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)。用于药舱和主药剂药筒两者的针头可刺破的隔片、桶塞和/或密封件能够使用如下材料制成，TPE(热塑性弹性体)：LSR(液体硅酮橡胶)：LDPE(低密度聚乙烯)；和/或任意类型的医疗级橡胶，天然的或合成的。
流分配器23的设计应该保证至少大约80％的第二药剂通过针头3的远端从贮存器22排出。最优选地，至少大约90％应被排出。理想地，第一药剂在包含在药筒保持件50中的主贮存器(未示出)中以及通过药舱31的排出将使得存储在贮存器22中的单剂量的第二药剂排出，而无两个药剂的实质混合。
含药模块4到多次使用型装置7的附接导致近端针头5刺入隔片(未示出)，隔片密封定位多次使用型装置7的药筒保持件50中的主药剂的药筒的远端。一旦针头5已经穿过药筒的隔片，在第一药剂和针头5之间形成流体连接。此时，系统能够通过用剂量调拨套筒62调拨出少量的单元(或者在只能够选择单剂量的情况下启动(cock)装置)来进行填装。一旦填装装置7，则针护罩42的致动允许经由装置7上的剂量按钮13的致动通过皮下注射药剂来配给药剂。我们的发明的剂量按钮能够是任何触发机构，其使得通过剂量调拨套筒62设定的第一药剂的剂量朝向装置的远端32移动。在优选实施例中，剂量按钮可操作地连接到心轴，心轴接合第一药剂的主贮存器中的活塞。在另外的实施例中，心轴是包括两个不同螺纹的可旋转活塞杆。
在图2、3和4中示出了我们的发明的含药模块4的一个实施例。在这些实施例中，含药模块4包含药舱31，药舱31包括贮存器22、两个保持件20a和20b、和两个密封件6a和6b。贮存器22包含固定的单剂量的次药剂。在一些示例中，这一次药剂可以是与药物递送装置7中的主药物化合物相同或不同的两个或者更多药物制剂的混合物。优选地，药舱被永久地固定在含药模块内，但是，在一些情况下，将模块设计成使得药舱能够在排空时被拆除并且用新的药舱替换可能是优选的。
在图4和10中所示的实施例中，药舱31具有用可刺穿的膜或者隔片6a和6b密封的端部，其提供了用于第二药剂的气密密封的且无菌的贮存器22。主或者近端接合针头5能够固定在毂51中，毂51连接到模块的壳体10的近端，并且针头5构造成在注射期间在针护罩在近端方向上移动的某些预定轴向行程处接合药舱31。出口或者远端针头3优选地安装在下部毂53中并且初始地突入到下部保持件20b(为清楚起见，在图4中未示出)中。在注射期间，随着针护罩42退回预定距离进入外壳体10，针头3的近端因偏压构件48在近端方向上推动下部毂而刺破下部隔片6b。
当首先附接到递送装置时，含药模块4被设置成处于使用前(pre-use)或者开始位置。优选地，指示器41通过窗口54显示以提醒用户关于含药模块的使用前状态。指示器优选地是通过外主体中的孔54可见的在护罩42的近端的外表面上的有色条纹或者条带(未示出)。针护罩42通过外壳体的内侧表面上的沟道2和肋1的接合而可滑动地接合外壳体10的内表面。当然，肋和沟道能够颠倒，如图2所示，其中沟道27位于针护罩42的外侧表面上。优选地，保持按扣(未示出)阻止护罩在其完全伸展位置处脱离外壳体。壳体10部分地限定包含有药舱31的旁路壳体52。壳体10的近端的一部分限定保持针头5的上部毂51。可选地，如图4所示，肩冠(shouldercap)25可以添加到外壳体10的近端外表面。该肩冠能够构造成用作标记，以向用户确认包含在模块中的药剂的类型/强度。该标记能够是触觉的、文字的、颜色的、味觉的或者嗅觉的。
图4示出了被设定在其中针头3和5未刺破隔片6a和6b的使用前或者开始状态下的含药模块的剖切或者横截面示意图。在该位置中，下部毂53、药舱31和锁定盘24处于延伸最远(或者布置在最远端的)位置，并且针头3和5未与药舱31中包含的药剂流体连通。药舱由下部毂53支撑。在药舱31的该中间或悬置状态下，来自装置7的药筒保持件50中的药筒的主药剂能够流过针头5进入保持件20a、流过旁路46并进入保持件20b，并且最终通过针头3流出。该流动构造允许用户通过用药物递送装置7上的剂量调拨套筒62和剂量按钮13设定小剂量的主药剂来执行填装步骤或者程序。
压缩弹簧48定位在下部毂53的远端和护罩42的内部近端面之间，以将护罩42偏置到伸展(防护)位置中，如图3和4中所示。在装配时，弹簧48的近端靠着下部毂53定位，锁定盘24阻止下部毂53在近端方向上轴向移动。径向凸起(28)与旁路壳体中的槽口的接合阻止下部毂轴向移动。锁定盘阻止药舱向上移动到近端针头中。如图8所示，锁定盘24具有与旁路壳体52中的槽口30(见图5)接合的一个或者更多个径向凸起29。因为槽口30是“L”形，锁定盘不能在近端方向上移动，直到径向凸起29被旋转成与槽口30的轴向截面对准。
同样地，下部毂53具有以与锁定盘24的径向凸起29同样的方式与旁路壳体52中的槽口34接合的径向凸起28。这些径向凸起和槽口的组合阻止锁定盘和下部毂在近端方向上移动，并且由此阻止针头刺入药舱的中央，直到装置被触发，如先前所述。
护罩42的近端内侧表面具有在旋转的柱体12的外表面中形成的一个或者更多个轨道43或者导向槽(guideway)中行进的一个或者更多个向内凸起的构造、传动齿尖头等结构40。如图3所示，轨道43能够描述为三个路径43a、43b和43c，其具有具体的几何形状以使得轨道43非线性。随着针护罩42推靠注射部位，其在近端方向上向上退回进入外壳体10，但肋1与沟道2的接合防止其旋转。因为尖头40接合在轨道43中并且针护罩不能旋转，所以使得柱体12在尖头40进入轨道43的路径43b时旋转。随着柱体12旋转，其通过位于柱体12的内表面上的径向凸起35和44(见图7)分别与径向凸起29和28的接合而导致锁定盘24和下部毂53二者旋转。一旦尖头40退出路径43b并且进入路径43c，则完成锁定盘和下部毂的旋转并且凸起29和28分别进入槽口30和34的轴向部分。针护罩42继续在近端方向上移动，其中尖头40在轨道路径43c中继续行进，并且弹簧48在下部毂53的远端上施力使得下部毂53、贮存器31和锁定盘24也在近端方向上移动。贮存器31与下部毂53和锁定盘24的接合和构造被选择成允许下部毂比贮存器在近端方向上移动更大距离，以允许针头3的近端与第二药剂流体连通。
我们的含药模块组件的一个可能特征在于包括用户反馈，该用户反馈在组件使用时给出。具体地，组件能够发出听觉和/或触觉的“卡嗒”以向用户标明它们已经首先触发了装置并且其次到达“完成(commit)”点，从而在完成注射/从注射部位移去针护罩时针护罩将安全地锁定。
如提及的，护罩42的远端具有平面33，在我们的针头组件注射期间，这提供了添加的安全措施并且降低了护罩施加在注射部位上的压力。因为平面33大致覆盖针头3a的出入口，从而在组件处于锁定位置之后，阻止用户接触针头的远端顶部。优选地，从平面中的针头通孔21的直径D不大于针头套管3的外径的10倍。
针护罩42的近端外表面优选地具有标记(未示出)，该标记优选地是至少两个不同的有色条纹或条带，其中每个顺次地通过外壳体10中的开口或者窗口54可见。一种颜色能够指定模块的使用前或者填装状态，而其它颜色将标明模块处于完成或者锁定状态，另一颜色能够用以指示用户在触发点之后但在“完成”点之前停止注射的情况下的通过触发器或者“完成”点的过渡。例如，绿色能够指使用前位置，红色的条带能够用以标明模块已被使用并且被锁定，而橙色能够标明装置已被触发但未被锁定。替代地，能够使用图形、符号或者文字代替颜色来提供该可见信息/反馈。替代地，这些颜色能够通过旁路腔的旋转来显示，并且被打印在或者嵌入旁路壳体上。通过确保针护罩以透明材料制成，它们能够通过孔可见。
在我们的发明的上述实施例中的任一者中，第二药剂可以呈粉末状固态、包含在次贮存器或者药舱内的任意流体状态或者被涂布到药物配给接口的内侧表面。相比具有较低浓度的液体，更大浓度的固态形式的药剂具有占据更小容积的益处。这又降低了含药模块的缺量。另一益处在于，固态形式的第二药剂比液态形式的药剂可更简单地被密封在次贮存器中。所述装置将以相同方式用作优选实施例，其中在配给期间，第一药剂溶解第二药剂。
在药剂的配给期间，为使得包含在含药模块内的药舱中的次药剂向主药剂中的扩散最小化，贮存器22具有整体式的流分配器23。该流分配器还确保第二药剂从系统的有效排出并且大大地使得残余体积最小化。图12中示出了贮存器22和流分配器23的一个可能实施例。优选地，贮存器和流分配器被制作为由与次药剂相容的材料制成的单个部件，最优选地制成为单个模制件。优选的材料将是在多剂量药剂药筒中发现的通常用以制造隔片或者活塞(桶塞)的材料，但在长期间存储期间与药剂相容的任意材料将同等地适用，例如象COP的材料。
流分配器23构造且定位在贮存器22中，从而次药剂填充由贮存器内侧的一个或者更多个沟道(未示出)的形状和位置限定的流动沟道。通过变化流分配器和/或沟道的尺寸，流动沟道的形状能够针对药剂的栓塞流(plugflow)进行优化。在流分配器和贮存器的壁之间形成的环状部的横截面面积应保持为相对地小。可用以存储次药剂的容积将等于贮存器的内部容积减去流分配器的体积。因此，如果流分配器的体积略微地小于药舱的内部容积，则仅留出小的体积供次药剂占据。因此，药舱和流分配器两者在存储小体积的药剂的情况下，其尺寸可以较大。因此，对于小体积(例如，50微升)次的药剂，贮存器能够具有对操作、运动、制造、填充和组装可接受的尺寸。
优选地，含药模块由药物制造商提供为被密封以保持无菌的独立式且单独的装置。模块的无菌密封优选地设计成：当用户使含药模块进送或者附接到药物递送装置时，模块通过切割、撕裂或者剥去而自动地打开。注射装置的端部上的特征诸如成角度表面、或者模块内侧的特征可以有助于密封的此打开。
我们的发明的含药模块应设计成与多次使用注射装置，优选地与笔式多剂量注射装置结合操作，类似于图1中所示。注射装置能够是可再次使用型装置或者可抛弃型装置。对于可抛弃型装置，是指从制造商获得的预先装有药剂的注射装置，其在起始药剂排出之后不能被重新加载新的药剂。该装置可以是固定剂量的或者可设定剂量的并且优选地是多剂量的装置，然而在一些示例中，使用单剂量的可抛弃型装置可以是有益的。
典型的注射装置包含主药剂的药筒或者其它贮存器。该药筒通常具有筒状形状，并且通常以玻璃制成。药筒在一端用橡胶塞密封，而在另一端用橡胶隔片密封。该注射装置设计成递送多次注射。递送机构通常由用户的手动动作提供动力，但是，注射机构还可以通过其它手段提供动力，诸如弹簧、压缩空气或者电能。在优选的实施例中，递送机构包括与贮存器中的活塞接合的心轴。在另外的实施例中，心轴是包括两个不同螺纹的可旋转活塞杆。
已经说明了本发明的示例性实施例。但是，本领域技术人员将理解，在不偏离由权利要求书限定的本发明的真实范围和精神的情况下，可以对这些实施例作出改变和修改。
附图标记列表
1沟道/键
2肋/凸起
3远端/下部针头
4含药模块
5近端/上部针头
6a顶部隔片/膜/密封件
6b底部隔片/膜/密封件
7药物递送装置
8附接装置/连接器
9连接装置/附接装置
10外壳体
12旋转的柱体
13剂量按钮
20a,20b保持件
21孔
22贮存器
23流分配器
24锁定盘
25肩冠
27沟道
28径向凸起
29径向凸起
30非线性槽口
31药舱
32装置的远端
33平面
34非线性槽口
35径向凸起
40齿/尖头
41指示器
42针护罩
43旋转壳体上的非线性轨道
43a轨道路径
43b轨道路径
43c轨道路径
44径向凸起
46旁路
48弹簧/偏压构件
50药筒保持件
51上部毂
52旁路壳体
53下部毂
54窗
62剂量设定器/剂量调拨套筒

Claims (11)

1.能够附接到药物递送装置(7)的含药模块(4)，包括，
外壳体(10)，所述外壳体(10)具有内表面、近端和远端，其中所述近端具有保持第一双端针头套管(5)的上部毂(51)和被构造用于附接到药物递送装置(7)的连接器(8)；
旁路壳体(52)，所述旁路壳体(52)具有非线性槽口(30,34)，所述槽口可旋转地并且可滑动地接合锁定盘(24)上的和下部毂(53)上的径向凸起(29,28)；
位于所述旁路壳体(52)内的贮存器(22)，所述贮存器(22)包括单剂量的药物，并在轴向上布置在所述上部毂(51)和下部毂(53)之间；
护罩(42)，所述护罩具有内壁和外壁，其中所述内壁具有与旋转柱体(12)的外侧表面上的非线性轨道(43)接合的传动齿(40)，其中所述柱体的内侧表面具有与所述下部毂(53)和锁定盘(24)上的径向凸起接合的径向凸起(35,44)，和
偏压构件(48)，所述偏压构件接合在所述护罩和所述下部毂(53)之间，其中所述下部毂保持第二双端针头套管(3)，
其中所述非线性轨道(43)构造为使得所述护罩的轴向移动导致所述柱体(12)旋转，
其中当所述护罩(42)在近端方向上被移动时，所述柱体(12)的旋转导致所述柱体(12)的内侧表面上的径向凸起(35,44)去旋转所述锁定盘(24)和下部毂(53)，由此所述锁定盘被解锁，允许所述贮存器(22)在近端方向上移动，其中所述偏压构件(48)在所述下部毂(53)上施力，从而导致所述下部毂(53)和所述贮存器(22)在近端方向上移动并且所述贮存器(22)与所述第一和第二双端针头套管(5,3)流体连通。
2.根据权利要求1所述的含药模块，其中所述护罩的外壁上的肋(1)接合所述外壳体的内表面上的沟道(2)，以阻止所述护罩在线性移动期间相对于所述外壳体旋转。
3.根据权利要求1或2所述的含药模块，其中所述偏压构件是压缩弹簧。
4.根据权利要求1或2所述的含药模块，其中所述贮存器(22)是单个模制部件，所述模制部件具有带有整体式流分配器的内腔。
5.根据权利要求1或2所述的含药模块，其中所述贮存器(22)包含液体药剂。
6.根据权利要求1或2所述的含药模块，其中所述贮存器(22)中的药剂包括GLP-1、胰岛素以及胰岛素和GLP-1的预混物中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的含药模块(4)，其中所述第一和第二双端针头套管(3,5)与旁路所述贮存器(22)的流体流路或者旁路(46)流体连通。
8.根据权利要求7所述的含药模块(4)，其中所述旁路壳体(52)包括所述流体流路(46)，其中贮存器(22)用隔片(6a和6b)密封，所述隔片(6a和6b)使用保持件(20a和20b)固定，其中所述保持件(20a,20b)具有与第一和第二双端针头套管(3,5)以及与所述流体流路(46)流体连通的流体沟道。
9.根据权利要求1或2所述的含药模块(4)，其中所述含药模块(4)构造成从
(1)使用前或者填装状态，其中小量的主药剂在包含单剂量的第二药剂的贮存器(22)周围的旁路(46)中流动，变化到
(2)准备使用或者组合剂量状态，其中所述第一和第二双端针头套管(5,3)两者均与所述含药模块(4)内的固定剂量的第二药剂流体接合，并且其中设定剂量的主药剂能够随同所述贮存器(22)中的不可设定的单剂量的第二药剂被配给。
10.根据权利要求1或2所述的含药模块(4)，包括锁定状态，其中所述护罩(42)被阻止在近端方向上移动，其中所述护罩(42)的伸展自动地将模块(4)改变到该状态。
11.用以通过单个配给接口递送两种或更多种药剂的药物递送系统，包括，
药剂的主贮存器(50)，包含至少一种药物制剂；
剂量按钮(13)，可操作地连接到药剂的所述主贮存器(50)；
单个配给接口(3)，构造用于与所述主贮存器(50)流体连通；和
权利要求1-10中任一项所述的含药模块(4)。
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