CN103228208B - 监视或预测系统及监视或预测方法 - Google Patents

Abstract

用于检测神经性发作发生的监视或预测系统包括：神经电输入，即以数字形式表示神经派生信号的输入；转换器，用于将数字信号转换为数字型数据串；波形分析器，用于识别以数字型数据串显示的循环波形；监视器，用于监测波形参数，其中监视器的输出值根据波形参数提示神经元活动的发生和时机。

Description

监视或预测系统及监视或预测方法

技术领域

本发明与监视或预测系统以及监视或预测神经电信号的方法有关。

背景技术

长期以来，人们做出许多努力以监视和预测癫痫发作。大多数预测方法使用位于头皮层中、外围、头皮下或大脑深处的电极传感器分析大脑中代表神经元活动的电信号。

脑电图(EEG)是记录大脑内神经元放电产生的脑电活动的系统。其电极可在头皮周围摆放多个，或者也可让电极直接与大脑接触，或植入脑内。EEG信号由波频在4Hz以下至100Hz以上的不同波型组成。此外，还有其他方法可检测和记录神经元活动，譬如脑皮层电图(ECoG)，其信号直接来自大脑皮层或功能性磁共振成像(FMRI)。

癫痫只是潜在神经性发作的例证之一。

为方便理解本发明，现参照附图，举例介绍本发明的实施例：

图1显示了使用包含本发明的设备或系统时，电板的一组摆放位置；

图2显示了使用包含本发明的设备或系统时，电板的另一组摆放位置；

图3以图表形式反映发作风险与神经元活动信号异常之间的关系；

图4采用框图说明包含本发明的监视或预测设备；

图5为工作原理图，显示包含本发明的系统，用于收集并分析包含本发明的神经元活动信号；

图6为采用图5所示系统获得的异常结果数据表；

图7显示了发作前期与发作期波形计数的示例，而发作期以被屏蔽；

图8以图表形式反映随时间变化的波形计数示例；

图9为图形用户界面，旨在根据本发明的实施例分析神经元活动数据信号；

图10以框图形式展现包含本发明的监视或预测设备；

表I显示了10位半字节波形矩阵；

表II显示了9位半字节波形矩阵第一部分的一个示例；

表III显示了8位半字节波形矩阵第一部分的一个示例；

表IV显示了7位半字节波形矩阵第一部分的一个示例；

表V显示了6位半字节波形矩阵第一部分的一个示例；

表VI显示了区分发作前期与发作期的一些初始结果；

表VII显示了分析全数据集时与波形计数变化相关的历史结果；

图11是从一位患者获取的超过12000个电子读数的快照，其中粗迹线反映正常状态，较模糊的迹线表示该患者发作时获取的读数；

图12详细反映图11中范围在4000～5200的电子读数；

图13详细反映图11中范围在4800～5040的电子读数；

图14为包含不同患者的可用数据的病例表；

图15显示了病例7的原始数据和过程数据；

图16列出了在发作条件下识别的10位半字节波形的波形计数–运行13及异常百分比的统计值；

图17列出了与图16所示波形计数相同的信息，但运行14的信息来自正常状态下的同一患者。

图18显示了另一图形用户界面，旨在根据本发明的实施例分析神经元活动数据信号。

本发明的一种实施方式为神经信号监视或预测设备。该设备从一个或多个传感器接收输入信号，而这些传感器适于采集反映大脑神经元活动的信号。

电极或电触点是检测大脑神经元活动的首选传感器，即，神经元活动传感器。为方便起见，本规范将神经元活动传感器称为电极或电触点，但检测或获取神经元活动的非电气传感器也是电气传感器的可选替代品或等效物。电触点除了用作输入端以外也可设置为输出端，以向大脑的一部分或多个部分发出神经元刺激。

鉴于EEG电极的定位和安装已形成准则（参见图1和图2），本文不再对此进行讨论。

脑电信号包括节律性波形与异常信号。就异常而言，我们指的是自然状态下随机且与节律性信号波形不一致的电信号。本发明的前提之一是随着电信号中异常信号与节律性波形比例的增加，神经性发作（如癫痫发作）的可能性也随之增加。图3以图表形式显示了这种关系。

对于提供有用信息来预测或监视神经活动（如癫痫发作）的可能性，特别识别个别异常（如信号）则没有必要。但某些特殊异常就是神经活动发生的标志。

采用信号处理技术检测各种波形，同时为确定表示正常状态的各波形之间的阈值，创建波形比率，再使用上述波形来区分发作状态。除此之外，还可以使用其他观测技术来区分信号波形的不同类别。

接收从EEG发出的电信号，作为浮点数据。再根据由用户预置或控制的预定特性，对浮点数据进行数字化并赋予权重。图11显示了根据浮点数据绘制的加权图。图11中，电子读数以每秒256个波形的速度获取。图11中，较粗的线条表示正常状态下从患者获取的、经过数字化和加权的浮点数据。较模糊的迹线表示在发作前和发作期间从同一患者获取的电子读数。本图采用了完全相同的缩放和加权处理浮点数据。由图11可见，正常状态下电子读数似乎具有一定节律性。而在发作状态下，电子读数却明显不规则。观察此数据可得出：节律性电子读数是正常状态的特征，而近似伪随机的电子读数则为发作状态的特征。经电子处理/信号处理产生的上述特征可用于确定患者处于正常状态或处于发作状态的几率。据此，可观测电子读数特性从近似节律性波形衰变的时间点，以此作为触发信号，发起警报，提醒患者正由正常状态转为发作状态。

本发明的实施例可采用多种不同的方法制定阈值决策，下面讨论上述方法中的几种。本发明制定决策的依据为包含阈值的波形参数，或影响特定波形参数特征的波形参数。因此，若波形参数超过或低于预定或已知的阈值，则可根据上述阈值和既定指标制定决策。同样，可采用图表描述波形参数，以便在参数出现衰变之类的特定趋势时，根据上述参数和既定指标制定决策。波形参数是指通过观察或操控数字型数据串获取的参数，从而反映在该数字型数据串中产生的一个或多个波形的信息。波形参数包括但不限于：数据运行中识别的波形数量；一定长度的波形与数据总负载之比；以及上述参数的综合、包含波形参数特征或信号的参数，例如，监视特定波形参数的变动率。

波形参数的阈值或特征可通过监视或预测系统了解，而且可根据被监视用户的个别特性发生变化。通过监视器获取波形参数需利用已往的经验知识、神经网络和人工智能技术。

信号采集与分析系统的基本实施例为以数字形式提取神经元活动信号，或将神经元活动信号从模拟量转为数字，再将该信号表示为字符串。字符串可采用二进制、十六进制或其他进制。另外，字符串最好选择字符0…9；A…F补进十六进制字符集。重要的是上述字符可提供一种字符波形。

在数据串上放置一个预定长度或半字节长度的滑动窗口，并将该窗口内的数据字符视为一个波形。当上述窗口滑到整个数据串上时，记录上述波形及其后续出现的次数。窗口在数据串上的滑动可采用逐位式、一步多位式乃至伪随机式（若可能）。基本而言，系统会计算每个波形出现的次数，并根据波形计数创建数据的各种参数或特征。上文已说明波形计数的变化可反映大脑是处于发作前期还是发作期。根据波形计数派生的参数或波形计数的特征，该系统还包括了表示发作状态出现的输出值。

监视或预测系统的最基本实施例采用波形计数与神经元活动中各变化的关系（波形计数的变动提示神经元活动发生了变化，进而提示癫痫发作等情况）提供监视或预测系统，以便根据确定波形计数是否存在变动的分析向用户发出警告。。该分析可依据内部存储的波形计数历史比率，也可由在运监视或预测设备进行处理，再与为传入数据和用户给定的不同参数的预定阈值进行比较。

监视或预测系统的输出可采用有线输出、无线输出、Bluetooth^TM输出、光输出或可提醒用户注意或为用户提供报告的任何其他方法。特别首选的方法是使用交通信号灯连续发出警报。指示灯的状态从绿色（提示未进入发作期）到黄色（提示有进入发作期的潜在风险），再到红色（提示即将进入或已进入发作期）。

将监视或预测设备配置为电子硬件，使其具备连接至一个或多个神经元活动传感器（如EEG电极）的输入连接，这些传感器可以是形成颅盖的电极，也可以是位于头骨上或附到头骨上的一组电极。该设备最好位于头盔上或附在头骨上，以尽量缩短头骨或每个传感器到监视或预测设备的线路或距离。设备最好有内部电源，但也可将其连接到外部电源。

图4展现了本发明的一种实施例，其中监视或预测设备1包括许多按其功能定义的模块。在各种实施例中，模块：既可全部保存在监视或预测设备的常用外壳内；也可将某些模块置于远离头骨或体表监视或预测设备的位置，通过有线或无线连接与设备连接。

监视或预测设备1由四个基本模块构成：信号源模块2，接收来自传感器的表示神经元活动的输入信号；预处理模块3，提取样本信号并创建数据串；波形搜索模块4，分析数据串并显示反复出现的波形；以及波形监视模块5，分析波形并根据分析的波形生成监视和/或预测输出。

图14显示了各种条件下（通常是在正常或异常状态下，异常表示发作前或发作状态）从患者获取的EEG可用历史数据病例表。

在设备的另一实施例（如图4所示）中，神经刺激器向大脑的一部分或多个部分提供电子或其他刺激。为回应设备的监视和/或预测输出，首选发出神经刺激。

图15显示的是病例7的原始数据和过程数据。原始数据包括在对其进行数字化和赋予权重之前源自EEG的原始浮点数据。过程数据显示十六进制字符，表示可从其获得波形的数字化和加权数据。

图16显示了在运行13的病例7中识别的在发作期被捕获数据的波形。文件的大小为40732位。对于10位半字节波形，识别4156个波形，其中36576个异常，异常密度或比率为89.8%。

图17显示了病例7的运行14的结果，即当病例7的同一患者处于正常状态时捕获的数据。同样，文件大小为40732位，但已识别的波形数为39090，其中仅1642个异常，异常密度或比率为4.03%。这就阐释了波形/异常密度或比率之间的直接区别，从而提示在正常状态或发作状态下被捕获数据信号的直接特征。发作状态下的异常百分比远远大于正常状态下的异常百分比。阈值可由监视或预测设备确定乃至了解，监视或预测设备可实时连续监视10秒读数（以此为例），再判断波形比率或波形阈值是否衰减或过高，从而提供警报或预测，以对监视此波形参数做出反应。我们可以使用常规波形分析和波形派生机制获得、识别、计算和监视波形。

图5显示了监视或预测设备1的模块2、3、4和5。在更大更精密的网络中，相关设施通过上述模块流化活动数据或运行已存数据。

参考图4，信号源模块2配备了放大器100或前置放大器，以优先接收来自EEG电极的神经元活动输入信号（模拟信号）。放大器的下游有一个或多个模数转换器105（或多路复用模数转换器），这些转换器以采样频率fs运行，来自电极10的EEG放大信号作为其输入信号。

模数转换器110的采样输出是二进制字符串，但最好通过HEX转换器115将其转换为十六进制。为了获得被监视信号中各波形的直观了解，采用十六进制尤其有用。

对于EEG，模数转换器宜采用典型采样频率(fs)128-512Hz，而对于EcoG，单个神经元和局域场电位(LFP)信号则为10-30KHz。该转换可根据应用情况产生8-16位数据。为软件（和微控制器硬件）存储信息时，采用二进制按最低级别表示信息，或者采用十六进制(HEX)按高抽象级别表示信息。因此已可获得字母数字格式下的数据。

六角输出被传送到波形搜索模块4，在本例中，本模块配置为n-gram模型。

另外，通过将数据（N位数）除以2^D（其中D为整数），我们可调整该数据表示的损耗程度，以得出更小的数据格式－例如，通过除以2⁸(D=8)，将16位数减小到8位。

波形搜索模块4中，n-gram过程可提取信号中的任何波形。一旦提取波形，则会对有效波形进行计数。有效波形是指已出现2次以上的波形，但可选择其他阈值范围，而且波形阈值可能因不同波形大小出现有效变化。波形越大（即，字符串长度），波形重复的次数就会越少。

波形计数受监视，而且在波形计数低于过去获取的存储于波形监视器中的阈值时，波形监视器就会输出状态变化。有效波形的计数通过以下两种方式进行：(1)根据有效波形的数目，对各有效波形出现的总次数进行计数，(2)对百分比较大时，发现的波形进行计数。采用前者得出的结果见下文，而后者量化了类似的结果，因此本文不再赘述。再根据内部发作状态（发作是指发作期间的状态）下当前分析窗口与以往窗口之比确定上述波形计数的数量。

然后对十六进制输出值进行采样，并对波形进行识别和计数。

图6显示了四组结果：6A、6B、6C和6D。“NC”列是指在神经活动之前（发作前）提取的数据。“ANC2”列是指在发作开始与活动（发作）期提取的数据–另请参见图6中表格下方的计时图。

6A列出了原始结果。6B识别出某些波形出现非常频繁，尤其是那些对于空信号（在十六进制中相当于“00”或“FF”）来说代表饱和信号的波形。因此，将这些波形从波形列表中剔除。6C剔除了波形列表中所有重复波形。重复波形是指在较大波形的波形列表中出现的波形子集。

其他附图为同一数据串提取的9位、8位、7位和6位半字节提供了类似的波形矩阵。表I至V显示了波形的首页以及6到10位半字节下，五个波形出现的频率。

最好从用于十六进制数据输出字符串的滑动窗口，以6位、7位、8位、9位或10位半字节形式对数据采样，同时记录不同半字节波形出现的情况。表I中所示10位半字节波形中，“NC”数据采集期间的两个最常出现的10位半字节波形是020100FFFE和20100FFFEF，这两个波形在“NC”数据采集期间都出现了5次。许多其他10位半字节波形出现在“NC”期间。

信号源模块从以常规方式（附着和/或阵列之一）附着于头骨的一个或多个EEG传感器10（参见图1和2）接收表示神经元活动的输入信号S1-S7。本例中的输入信号为直接来自EEG10的电信号S1-S7。而在其他实施例中，输入信号可能是以远程方式通过活动传送或记录的数据集输入。

在首选实施例中，将NC中重复波形的数量与ANC2中重复波形的数量进行比较。通常，实际发作期间内NC中重复波形数远远多于ANC2。因此，发作期间内可识别的波形减少，这意味着发作期间还会出现更多异常。故本发明的前提是异常与重复波形之比增加是癫痫发作等神经活动发生的标志或预示。

重复波形数的相对增加直接标志着神经性发作的发生，从而让设备执行发作预测功能。神经性发作发生的可能性随着重复波形数的增加而增加。

本发明在各方面都考虑到癫痫样发作的一个瓶颈问题。其中之一是允许利用经过详尽注解且载入数据库的一致性数据，为将来的工作建立框架，并将结果存储于同一框架中。图5所示系统提供了上述框架。

图5显示了数据采集、用户界面和数据处理块。从理论上讲，可将上述各组件置入不同的技术实施中。例如，将采集作为可移植的神经监视或预测设备，将用户界面置于手机或个人电脑，同时将处理单元作为网络访问云（如亚马逊弹性计算云(AmazonElasticComputeCloud)）。上述元件的分布将视信号处理要求（计算复杂性）和应用空间而有所不同。

对历史数据的波形分析会产生几组与波形相关的参数。预测或确定神经活动是否发生，可通过相对或绝对地实时波形与存储的参数、预定的波形和阈值进行比较后做出。监视或预测设备提供了表明神经活动不可能、可能还是即将发生的输出值，这与交通信号灯输出非常相似：红色、黄色和绿色。

用于检测大脑神经元活动的电极或电触点是监视或预测设备的输入端。而这些输入端可反过来提供刺激输出。本发明还包括向大脑的一个或多个部分提供神经刺激。

提供刺激是为了响应通过监视或预测设备检测或监视的任何参数，例如，波形计数的变动提示神经元活动的变化：发作、癫痫等现象。因此，设备的交通信号灯输出值可用于触发神经刺激（也许是有目标的刺激），从而努力改善、补偿、延迟或完全避免神经性发作，如癫痫发作。神经刺激通过神经刺激生成器21提供，该生成器可为设备的一部分或以无线或有线方式连接到设备输出端。

参照图6，数据从德国弗莱堡大学医院癫痫中心(UniversityHospitalofFreiburgEpilepsyCentre)获得。所使用的数据以256Hz进行预采样，并采用128信道16位数据采集进行量化。根据该数据集，共使用了21名患者的首次发作数据。多数情况下，发作前期长达1小时，发作持续时间从15到170秒不等。发作呈现出多种类型，包括：简单部分发作、复杂发作和一般强直阵挛性发作。

使用常规波形分析技术。本发明与分析技术无关，但在识别过程中，波形以及经过数字化并进行采样的数据的波形比率是正常、发作前和发作状态下患者的特征。

有两组测试采用了该数据。第一组测试的目标是：对比内部发作期和发作前期，定量分析发作/猝发区域之间是否存在波形差异。为此，采集了大小与发作期相等的发作前期。计算发作前期的平均波形计数（按10份划分，各数据平均值），再比较该平均值与发作波形计数。对于此项分析，我们采用D=8，并对数据进行12和14的n-gram大小分析，其中一个标志是指以1字节或2HEX字符表示的一个电子读数。上述结果（如表VI所示）表明：多数情况下，与发作计数(S)相比，波形计数(P)显著不同；21个病例中有18个显示的比率表明波形计数存在大于25%的变化。上述结果旨在区分发作前期和发作期。

第二组测试分析利用了整个发作前期，并将其分为5秒和10秒两个窗口。我们采用D=8，n-gram大小为10和14分析数据。图7列出了在该等数据集中发现的典型波形计数。表VII列出了共21名患者的结果。表VII显示了在分析全数据集时（与波形计数变化相关的）的启发性结果；上述描述表明相对于发作前期，所出现的变化为可见变化。

显而易见，波形的存在乃至某些波形的变化或存在仅采用n-gram形式，而没有其他形式。有趣的是，波形曾出现增高后几分钟缓慢减低的现象–图8中可见60分钟时波形的急剧增高。根据上述结果可得出21名患者中有18位可使用图6中列出的功能进行检测。表VII列出了n-gram大小不同的波形。使用不同大小的n-gram时，波形是一样的，因此要确保不将n-gram为12的波形叠在n-gram大小为10的波形上，即确保波形是唯一性，且不是该数据中较大波形的子集。另外，还需要识别数据参数（例如，发作类型）来确定某些波形与患者特定的信息有关。

为了进一步收集历史数据并确立图形参数和阈值，我们提出了一个模块化分析框架（如图5所示）。

图5所示系统是一个开放式在线和/或实时分析工具(www.winam.net)，上面附有SQL数据库，用于检测多个病例和数据集的运行状况，并以网页形式显示（如图9所示）。与图5一样，图9中的结构表明：可通过RSS传送或离线数据源完成数据输入。数据处理(n-gram)通过独立的处理集群实施，以便高效执行多个并行的数据处理。由于该系统呈开放式，其允许用户自由访问和执行本文中描述的算法技术。数据库结构本身旨在允许用户输入多个患者病例，并为每个病例运行特定的数据集（EEG、EcoG、ECG等……）或这些依据集的几个部分。

图18显示了另一图形用户界面，该界面旨在根据本发明的实施例分析神经活动数据信号。本界面用于实时或离线设置逻辑模块4和/或下游分析模块的参数。

在图18中，可实时（不只是事后分析）监视和/或调整多项参数，并将其应用于数据。所列参数并不具有独占性，而其他参数或子参数也可被修改。

“weighting”参数是指EEG信号的修整。例如，先以5Hz的频率采集EEG信号，再将样本数除以128来清除噪音－对结果进行有效“放大”。之后则需要修整信号，因为5Hz采样频率除以128就不会得出整数样本数。在更可取的实施例中，信号都会进行取舍。

“interval”参数是用户希望在上面处理圆的窗口的长度。在单个实施例中，间隔长度可以是1分钟。

“frequency”参数是画面频率，而且与要处理的画面数有关。例如，如果用户有1小时的数据，而且对第11至第20分钟感兴趣，用户就可以跳到第11分钟，并选择将读取的多个画面–例如，间隔为30秒时20个画面。

“optimiser”参数确定将决定适当异常比率的最佳波形长度。例如，波形长度为2位时，异常可能极少或没有异常，但波形长度为20位时则可能出现多个异常。优化程序将有效设置异常比率的基准。在更可取的实施例中，优化程序参数确定了每类波形(A、B、C、D)的波形长度（以图17为例，其中波形A的长度为10位半字节，而波形B、C和D为0），从而使异常比率低于10%。优化程序可在用户界面上自动确定每个波形组（显示为GNBP(A-D)）的理想设置。波形组设置可通过分别调整GNBP(A-D)手动改写，也可逐个或整体调整。

“SD”参数控制与结果的阈值标准偏差有关。

其他导入功能与报告文档一样易于实施，实施的目的是进一步可视化、分析结果，并进一步确立神经元监视或预测决策所依据的波形参数。

在本技术规范和权利要求中，术语"comprises"和"comprising"及其变体是指包括指定的功能、步骤或整数。上述术语不可理解为不包含其他功能、步骤或组件。

上文、以下权利要求、或附图中披露的特征采用其特定形式进行表示，或根据执行披露功能的方法、获得披露结果（若其当）的方法或处理方式进行表示。单个或多个上述特征可用于实现多种不同形式下的本发明。

Claims (12)

1.一种用于检测神经性发作发生的监视或预测系统(1)，包括：

神经电输入(2)，以数字形式表示神经派生信号的输入；

转换器(3)，用于将数字信号转换为数字型数据串；

波形分析器(4)，用于识别以数字型数据串表示的循环波形；和

监视器(5)，用于测量根据波形导出的一个参数，所述参数与下述一个或多个量有关：

该数字型数据串中的循环波形的计数；

该数字型数据串中的循环波形的比例；

该数字型数据串中的循环波形的计数的变化率；

该数字型数据串中的循环波形与异常波形的比例的变化率；

其中监视器(5)的输出值根据波形导出的该参数提示神经元活动的发生和时机。

2.根据权利要求1的系统，其中数字型数据串为字符数据串、二进制数据串或十六进制数据串。

3.根据权利要求1的系统，其中该神经电输入(2)由电极(10)提供并且位于帽端；

该系统的其它模块都位于该帽端；或者

其它一个或多个模块远离该帽端并且通过有线或无线连接被连接到该帽端。

4.根据权利要求1的系统，其中该监视或预测系统的输出是有线输出、无线输出、光学输出或者音频输出。

5.一种提示神经元活动的发生和时机的方法，包括：

接收神经电输入，包括以数字形式表示的神经派生信号；

将数字信号转换为数字型数据串；

识别以数字型数据串表示的循环波形；

监视根据波形导出的一个参数，所述参数与下述一个或多个量有关：

该数字型数据串中的循环波形的计数；

该数字型数据串中的循环波形的比例；

该数字型数据串中的循环波形的计数的变化率；

该数字型数据串中的循环波形与异常波形的比例的变化率；及

提供一输出，该输出根据波形导出的该参数提示神经元活动的发生和时机。

6.根据权利要求5的方法，还包括：

将数字信号转换为数字型数据串时，加权该数字信号。

7.根据权利要求5或6的方法，还包括：

对位长为6位、7位、8位、9位或10位的数字型数据串进行采样。

8.根据权利要求5或6的方法，还包括：

用图表描绘该波形参数来确定一趋势。

9.根据权利要求5或6的方法，包括：

计算有效循环波形的数量。

10.根据权利要求5或6的方法，包括：

从有效循环波形计数中排除以数据串表示的、被识别为空信号的波形。

11.根据权利要求5或6的方法，其中依照以下两种方法，表示神经元活动的发生或时机的输出值：

分析内部存储的波形计数的历史比率；或

处理并与预定阈值进行比较。

12.根据权利要求11的方法，其中预定的阈值利用以往经验知识、神经网络和/或人工智能技术从用户配置文件中获悉，也可根据有效波形的数量和/或发现的有效波形的百分比确定。