CN103180462A - 确定生物通路活性的方法 - Google Patents

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Abstract

用于确定正遭受病状的患者的生物样品中生物通路的活性水平的方法，所述方法包括以下步骤：建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且建立阳性参考，测量所述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，并且如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性。

Description

确定生物通路活性的方法
本发明涉及一种确定生物通路活性的方法，所述生物通路与疾病相关联的。更精确地说，该方法包括基于基因表达图谱，评估所述通路在患者中的活性水平，所述患者患有所述疾病。本发明还涉及该方法在定向性治疗中的应用。
已逐步形成了广泛的微阵列数据分析方法，范围包括从简单的倍数变化方法，到许多复杂的有计算要求的技术。通过微阵列技术的基因表达图谱已成为在研究许多复杂疾病的分子机制时被广泛使用的策略。然而，通过对大多数疾病遇到的生物异质性所进行的分析更加复杂。
基因表达分析中一个常见的现象是，许多基因表现出类似的表达模式（1），其可以分享共同调节控制下的生物学功能。此外，在实验条件（2）的子集中，这些共表达的基因根据它们的表达模式经常组成簇。因此，基因共表达，而不是差异表达，也可能提供信息。
然而，在文献通常使用的方法中不考虑生物识别标志（biologicalsignature）的激活状态，这可以产生一些错误分类（3-7）。
因此，本发明人已经开发了一种用于确定患有一种疾病的患者的生物通路的活性水平的方法，提供了一个所述生物通路的活性或非活性的响应指示，其避免了错误分类。
本发明的方法允许确定真正的活性生物学网络，所述网络只与高水平的生物识别标志成分的相关性相关联。事实上，考虑到生物网络解释的这种新的相关方面，应允许在细胞水平上捕获实际的激活机制。
生物识别标志是指共享一个或多个生物过程的一组基因或它们的产物。当基因在各种生物条件下被共调控或共激活时，相应的表达图谱可能会显示出相对的相似性，或者共表达。
以下关于本发明方法的发展，关注，和说明显示出与类风湿关节炎（RA）有关。当然，本发明并不限于RA，其延伸至与其中至少一个生物通路相关联的任何病状之中。作为进一步的例子，所述病状可能是系统性红斑狼疮（SLE），多发性硬化症（MS），干燥综合征，I型糖尿病，皮肌炎等……。
本发明的用于确定生物样品生物通路的活性水平的方法包括以下步骤，所述生物样品来源于正遭受病状的患者：
为建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
为建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性。
根据本发明，短语“对照个体”包括任何个体，其中所述病状并未进行诊断，特别是包括健康个体，患有所述病状之外的任何其它病状的患者，患有所述病状的无症状患者。
本发明还涉及一种通过确定生物通路的活性水平体外建立预测健康个体发生病状的方法，所述方法包括以下步骤：
提供健康个体的样品，
为建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
为建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述健康个体的样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述健康个体的样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述对照个体中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述健康个体的样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述对照个体中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，健康个体不可能发生病状，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，健康个体可能发生病状。
在另一实施例中，本发明还涉及一种通过确定生物通路的活性水平体外建立患者病状诊断的方法，所述方法包括以下步骤：
提供患者的样品，
为建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
为建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，患者不遭受与生物通路活性相关的病状，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，患者正遭受与生物通路活性相关的病状。
正如上文所述，本发明还涉及使用上述方法进行定向性/个性化治疗。
因此，本发明还涉及一种评估表现病状的患者是否确实需要给药的方法，所述药物直接或间接地与生物通路相互作用，所述方法确定生物通路的生物活性，并且所述生物活性与所述病状相关联，所述方法包括以下步骤：
提供患者的样品，
为建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
为建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与负参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，患者需要给药，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，患者不需要给药。
本发明的再一主题涉及一种监测给药患者的治疗反应的方法，所述药物直接或间接地与生物通路相互作用，所述方法确定生物通路的生物活性，并且所述生物活性与所述病状相关联，所述方法包括以下步骤：
提供患者的样品，
为建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
为建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、个体或患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，患者对药物具有不良的反应，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，患者对药物具有良好的反应。
下面公开根据本发明方法的优选实施例，所述实施例单独或组合使用。
因此，根据优选的实施例，通过分析所述样品中核酸或蛋白质的表达水平确定所述至少三个基因的活性水平。所述核酸包括RNAs或由所述RNAs获得的cDNAs，RNAs包括长和短RNAs，如mRNA，miRNA。
来自患者的生物样品可以是组织样品或流体样品，例如血液，血浆，血清，尿，滑液和脑脊液样品。
在他们的研究中，本发明人选择干扰素（IFN）诱导基因识别标志作为例子来研究构成该识别标志的基因之间的相关性水平。
因此，如上所述优选的方法涉及I型干扰素（type I IFN）的生物通路。
事实上，已经报道在不同的疾病中干扰素调节基因均增加，如类风湿关节炎（RA），系统性红斑狼疮（SLE）（4），全身性硬化症（8），多发性硬化（9）和来自干燥综合征患者的组织中（10），I型糖尿病（11-13）和皮肌炎（12）。但是，为表征IFN识别标志，采用普通的方法来计算IFN“得分”，即基于组成该识别标志的基因的平均表达，为每一个患者和对照计算IFN“得分”。然而，正如上面所解释的，这种方法不考虑这些干扰素诱导基因的共调节。事实上，具有类似功能的基因通常是仅在特定的实验条件下才共表达。
根据本发明提供了一种替代的方法，依据该方法可以通过整体相关性水平，而不仅仅是表达水平，对IFN的识别标志进行表征。事实上，我们基于IFN相关基因平均表达的分析结果，表明HC和RA患者在分类上的不一致性（9％，图6）。可以采用不同的因素对IFN识别标志中基因表达与相关性水平之间的这些差异进行解释。研究表明，可以通过IFN信号传输上几个独立的途径对IFN相关基因进行调节[14，15]。也可以通过主要组成这些基因启动子区域的多态性序列进行控制[16，17]。这些不同的因素可以解释这些基因表达中个别异质性的存在，以及由此带来的两种方法之间所观察到的差异。
下面的实验部分，通过示例的方式，而不是通过限制的方式，阐示了本发明方法的开发，其中所述生物通路涉及人I型干扰素（IFN）的表达以及类风湿关节炎（RA）的病状，所述方法涉及与所述通路相关联的35个基因。
附图
图1：IFN识别标志的基因表达图谱。
35个干扰素诱导基因的非监督层次聚类（unsupervisedhierarchical clustering），所述基因用于从RA患者IFN低（树图②）中区别类风湿关节炎（RA）患者IFN高（树图①）。每一行代表一个基因；每一列显示每一患者表达的35个IFN诱导基因的表达。深灰色表示以较高水平表达的基因，浅灰色表示以较低水平表达的基因。
图2：来自类风湿关节炎（RA）患者亚组的相关性图谱。
相关性指数被定义为每个IFN识别标志基因作为其与其余基因的相关性的中位数。因此，使用35个计算出的相关性索引来代表不同组的相关性图谱，RA IFN低（虚线）和RA IFN高（连续线）。从不同组获得的相关性索引的中位数值分别为0.33和0.63。
图3：根据IFN识别标志的个体分层（Stratification ofindividuals）。
每一个点代表了一个具有决定变量的单个个体，所述决定变量基于生物识别标志（CABS），从分类算法计算而来。阴影框表示根据CABS规则的正常范围：如果D高_低≥1“高识别标志”，并且如果D高_低<1“低识别标志”，已知D高_低=COR高/COR低。
图4：来自于不同组的相关性图谱。
相关性指数被定义为每个IFN识别标志基因作为其与其余基因的相关性的中位数。因此，使用来自IFN识别标志基因的35个计算出的相关性索引来代表不同组的相关性图谱：健康对照组（HC）IFN低（③），HC IFN高（④），类风湿关节炎患者（RA）IFN低（①）和RA IFN高（②），以及系统性红斑狼疮患者（SLE）IFN高（⑤）。从不同组获得的相关性索引的中位数值分别为0.27，0.44，0.33，0.63和0.68。
图5：采用抗-TNF治疗的类风湿关节炎（RA）患者中后续的IFN识别标志。
每一个点代表了一个具有决定变量的单个个体，所述决定变量基于生物识别标志（CABS），从分类算法计算而来。阴影框表示根据CABS规则的正常范围：如果D高_低≥1“高识别标志”，并且如果D高_低<1“低识别标志”，已知D高_低=COR高/COR低。威尔科克森符号秩次检验（Wilcoxonsigned rank test）用来评估抗-TNF治疗前和治疗后A）（*P=0.0186）B）（**P=0.002）。结果表明，经抗-TNF治疗后，高IFN识别标志被保留（图5A），而治疗后的6个月，RA IFN低中观察到显著的增加（图5B）。
图6：IFN识别标志的表征方法的比较分析。
每一个点代表一个单个个体。y轴代表由CABS计算出的IFN识别标志的决定变量。灰色的虚线表示根据CABS规则的阈值：如果D高_低≥1，识别标志被定义为“高识别标志”，并且如果D高_低<1，识别标志被定义为“低识别标志”，已知D高_低=COR高/COR低。x轴代表识别标志的基因表达的平均值。固体灰色线表示IFN反应的阈值，通过计算HC（正常值，定义为35个IFN-相关基因的平均（SD）表达，±1.96SD）的95％限制而来。如果平均基因表达≥9.68，识别标志被定义为“高识别标志”，并且如果平均基因表达比率<9.68，识别标志被定义为“低识别标志”。阴影框显示这两种方法之间观察到分歧。黑色三角形代表了具有基因表达高平均值和低决定变量的个体。黑色的正方形代表了具有基因表达低平均值和高决定变量的个体。
举例说明本发明。
方法
患者和对照
102例符合经修订的美国风湿性学会1987年风湿病标准的患者进行了登记。其临床特征示于表1。作为IFN阳性对照组（IFN高），对10例符合美国风湿性学会系统性红斑狼疮标准的系统性红斑狼疮患者（SLE）进行了研究。此外，还招募了100名年龄和性别匹配的无任何RA、自身免疫性疾病和合并用药家族史的健康对照组（HC）。所有受试者签署了知情同意书，并且这项研究得到了当地临床研究伦理委员会的批准。表1描述了患者和健康对照组的人口统计学和临床特征。
表1：患者和健康对照组的人口统计学和临床特征
a中数（Q1-Q3）b DAS28：疾病活动评分
c SLEDAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数
ESR：红细胞沉降率;MTX：氨甲喋呤
样品的采集，处理和微阵列杂交
将外周血标本收集在PAXgeneTM的血液RNA管（PreAnalytix，Hilden，德国）中，以稳定mRNA（22）。室温下孵育血样2小时，然后储存在-20℃下，直到根据制造商的说明提取RNA。简要地说，使用PAXgeneTM血液RNA试剂盒（PreAnalytix）进行RNA分离。细胞裂解后，沉淀核酸，用含有蛋白酶K的缓冲液处理。用无RNA酶的DNA酶（Qiagen公司，瓦伦西亚，加利福尼亚州，美国）消化后，随后用PAXgeneTM离心柱进行RNA纯化，并且洗脱在80μl的洗脱液中。根据制造商的说明，使用RNA6000纳米芯片和Agilent2100生物分析仪（Agilent科技公司，Waldbronn，德国）进行RNA完整性评估。从RNA样品的全电泳示踪（entire electrophoretic trace），获得RNA完整性号码（RIN）。利用WT-OvationTM系统（NuGEN，圣卡洛斯，加利福尼亚州，美国），由Ribo-SPIATM技术供电，从50纳克的总RNA合成cDNA。使用末端转移酶（罗氏诊断，曼海姆，德国），采用结合生物素的核苷酸类似物（DLR-1a，Affymetrix，圣克拉拉，加利福尼亚州，美国），对片段化的cDNA末端进行标记。在含有7％DMSO的杂交液中，片段化的、标记的cDNA在50℃下杂交18小时。使用GeneChip人类基因组U133Plus2.0阵列（Affymetrix），进行杂交，所述阵列含54,675探针组，对应于38,500鉴定基因。清洗后，根据Affymetri公司的EukGE-WS2v4操作手册，使用Fluidic FS450工作站，采用链霉亲和素-藻红蛋白对芯片进行染色。采用GeneChip Scanner3000（Affymetrix）读取微阵列。使用Affymetrix GeneChip OperatingSoftware version1.4（GCOS）管理Affymetrix GeneChip阵列数据以及对GeneChip射流工作站和扫描仪进行自动控制。
数据分析
数据处理
使用在Bioconductor微阵列分析环境AFFY包中（http://www.bioconductor.org）执行的Robust MultiarrayAverage（RMA）方法（19），产生表达数据。RMA方法由三个步骤组成：背景调整，分位数正常化（20）和应用中位数抛光程序（medianpolishing procedure）对探针组的对数归一化数据（log-normalizeddata）进行总结。在进行随后的患者分层之前，通过微阵列显示非常低表达水平和低可变性的非信息性基因被排除在外。
生物分簇和功能富集分析
采用EXPANDER4.0.3（EXPression ANalyzer和DisplayER）中执行的SAMBA算法（生物簇分析的统计计算方法）进行生物分簇（21）。该算法使用数据的概率建模和理论图形技术，以确定跨患者亚组之间的行为相似的亚组基因（22）。
采用EXPANDER4.0.3中执行的TANGO算法（GO富集分析工具）确定这些生物簇的生物学意义（21）。
基于生物识别标志的分类算法（CABS）
开发了一种分类算法来识别具有或不具有I型IFN基因生物识别标志的个体。应用于IFN诱导基因时，CABS分为三个步骤。
第1步原型构建：从代表35个IFN诱导基因的层次聚类（hierarchical clustering）中确定两组RA患者（IFN高；IFN低），所述基因具有IFN识别标志的特征（图1）。从这两个组中进行原型定义。在这两组中进行中值表达值的计算。从组i定义原型Pi；向量（Gi1，...，GiM）代表了原型Pi的表达，其中i为高或低，Gij为组i中基因j的中间表达，M为IFN识别标志的大小。
步骤2决策变量计算：对于一个既定的个体，提取了对应于35个基因大小向量的IFN基因表达图。采用原型以及定义为COR高和COR低对与IFN识别标志关联基因相关的人进行评价。通过这两者之间相关性的比例，给出决策变量计算：D高_低=COR高/COR低。
第3步决策：应用下面的规则对个体进行分类。如果D高_低≥1，确定为高识别标志。相反，如果D高_低<1，确定为低识别标志。
结果
采用生物分簇的方法的异质性分析
采用生物分簇方法进行生物数据异质性研究。该种使用SAMBA算法的方法同时执行对基因和条件的分簇，以便识别基因亚组，所述亚组显示出跨特异性患者亚组之间的相似表达模式，反之亦然。经数据过滤后，从选定的9856个探针组中鉴定出121个生物簇。为了清晰地绘制出这些共表达基因组的面画，采用TANGO算法进行GO功能富集分析。15个功能生物过程代表了所识别的生物簇（表2）。
表2：从102例RA患者获得的121个生物簇的本体论分析
生物过程 校正p值
免疫反应a 0.001
对病毒的反应a 0.001
前体代谢物和能量的产生 0.001
氧化磷酸化 0.001
细胞防御反应 0.001
生物合成过程 0.001
细胞溶解 0.001
对生物刺激信号的反应 0.001
信号转导 0.001
对伤害的反应 0.001
与信号转导关联的细胞表面受体 0.007
细胞通讯 0.013
B细胞活化 0.037
细胞粘附 0.048
校正p值<0.05的过程被认为是显着的（21）。
a由95％的IFN介导的免疫基因组成的生物学术语。
为了集中在干扰素识别标记，选择了代表广泛复合家族的“免疫反应”和“对病毒的反应”的本体组。有趣的是，在这个亚组中，已知IFN可以诱导37个基因中的95％。这35个基因的列表呈现在图1中的右列。
RA患者的一个亚组中IFN途径的活化
为了呈现所有RA患者中35个IFN反应基因的表达图谱，并且探讨它们之间的相互作用，采用Spotfire Decision Site8.2.1进行分层聚类。此聚类将样品分为两组，一组为该组IFN诱导基因（IFN高）具有高表达（图1，树图①）的RA患者组（n=26/102，25.5％），另一组（n=76/102，74.5％）具有低表达（图1，树状图②）（IFN低）。
基于关联方法的IFN识别标志的表征
35个IFN应答基因的表达模式被定义为“IFN识别标志”。为了更进一步描述IFN诱导基因，评估了两组中共表达基因之间的相关性水平。有趣的是，分析结果显示了相关性水平之间的不一致。与高IFN表达水平相关联的组表现出比其他组（R中值=0.33）更好的相关性（R中值=0.63），具有显着性差异（p=8.46E-13），显示出这些基因在激活状态下的功能性差异（图2）。基于35个基因表达水平的相关性，采用分类算法获得更好的对IFN识别标志的表征。结果表明，在个体之间，IFN识别标志呈现出大的变化（图3）。对具有决定变量≥1的高识别标志（IFN高）而言，鉴定出15/100HC（15％），22/102RA患者（22％）和10/10SLE患者（100％）。而其余的具有决定变量<1的个体被定义为IFN低。由CABS识别的亚组，相关性图谱的比较显示出不均匀分布（图4）。首先，在分别呈现0.63和0.68的中值相关性的与高IFN识别标志相关的RA和SLE患者之间，观察到相似性；第二，在RA患者与分别呈现0.33和0.27的中值相关性的HC IFN低之间，观察到相似性。然而，尽管具有相似水平的相关性（R中值=0.44），但是，从高RA或SLE患者以及低RA或对照来看，分布曲线的形状（图4，④）是非常不同的。这可能表明在这组对照中，具有非常不均匀的基因活化状态。
TNF在IFN通路活化上的抑制效果
研究了TNF抑制与IFN通路活化的可能改变之间的函数关系。采用CABS对RA患者抗-TNFα治疗前后的相关性水平进行了评估。43名采用抗-TNF治疗的患者的亚组之外，采用DAS28标准，在治疗反应6个月时，对22名RA患者（11名RA IFN高和11名RA IFN低，英夫利昔单抗n=6，依那西普n=10以及阿达木单抗n=6）进行了评估。虽然数值出现了相当的不均匀性，但是在与高IFN识别标志相关联的患者中观察到了相关性水平在统计上的显著性下降（p=0.0186）。（图5A）。与此相反，在具有低IFN识别标志的RA患者中，在治疗前，观察到了相关性水平在统计上的显著性增加（p=0.002）（图5B）。虽然呈现出显著性增加，但是绝大多数这些RA患者的IFN低并没有达到阳性的阈值。在RA患者（IFN高/IFN低）的分子分层与表1中呈现的临床特征或6个月时的治疗反应之间，没有观察到统计上的相关性。
IFN识别标志的表征方法的比较
执行了在相关基础方法（CABS）与经典的基于基因表达平均值的“IFN评分”之间的比较分析（图6）。首先，该图显示了决定变量（相关值）与基因表达平均值（斯皮尔曼（Spearman）相关性测试，r=0.65，p值<0.0001）之间的关联。第二，基于各自的阈值，这样的比较揭示了这两种方法之间的差异（9％）。具有IFN相关基因的高平均表达值的个体（黑色三角形）与较低水平的相关性关联，黑色正方形所代表个体反之亦然。
本发明的方法允许确定真正的活性生物学网络，所述网络仅与高水平的生物识别标志组分的相关性所关联。这种对生物网络解释的新的相关性方面允许在细胞水平上捕获实际的激活机制。
这种相关基础方法可以被有利地应用于调查细胞机制（如对治疗的反应）的进化动力学。作为一个例子，在RA的背景下，本发明人已经应用该方法来监视接受抗-TNF治疗的患者。
同样有趣的是，阐述本发明和使用CABS的方法允许将I型IFN信号精确描述为RA患者分层的工具，甚至开始于收集于PAXgene管中的样品的全血转录组学分析。可以采用类似的分析对其他确定的生物簇进行执行，突出了全血转录组学的明显优势。使用IFN识别标志作为例子，相关性的使用显示了在基因表征中的兴趣，所述基因共享表达模式和生物学功能。在各种疾病的情况下，表达相关性的使用是获得整体性图画的一个更好的方式。
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Claims (11)

1.一种用于确定正遭受病状的患者的生物样品中生物通路的活性水平的方法，所述方法包括以下步骤：
建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
建立阳性参考，测量所述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性。
2.一种通过确定生物通路的活性水平体外建立预测健康个体发生病状的方法，所述方法包括以下步骤：
提供健康个体的样品，
建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
建立阳性参考，测量所述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述健康个体的样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述健康个体的样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述对照个体中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述健康个体的样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述对照个体中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，健康个体不可能发生病状，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，健康个体可能发生病状。
3.一种通过确定生物通路的活性水平体外建立患者病状诊断的方法，所述方法包括以下步骤：
提供患者的样品，
建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或正遭受病状的患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，患者不遭受与生物通路活性相关的病状，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，患者正遭受与生物通路活性相关的病状。
4.一种评估表现病状的患者是否确实需要给药的方法，所述药物直接或间接地与生物通路相互作用，所述方法确定生物通路的生物活性，并且所述生物活性与所述病状相关联，所述方法包括以下步骤：
提供患者的样品，
建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，患者需要给药，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，患者不需要给药。
5.一种监测给药患者的治疗反应的方法，所述药物直接或间接地与生物通路相互作用，所述方法确定生物通路的生物活性，并且所述生物活性与病状相关联，所述方法包括以下步骤：
提供患者的样品，
建立阴性参考，测量至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是失活的，所述的至少三个基因与所述的生物通路相关联，并且
建立阳性参考，测量上述至少三个基因的表达水平，所述基因来自于由个体、对照个体或患者所组成的组，该组的生物通路是活性的，并且
测量所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阴性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C-值，其对应于所述阴性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
将所述患者样品中所述至少三个基因的表达水平与阳性参考中所述至少三个基因的表达水平进行比较，并确定C+值，其对应于所述阳性参考中所述至少三个基因的表达水平与所述患者中所述至少三个基因的表达水平之间的相关联水平，并且
建立C+/C-的比率，其给出了相关性得分，其中
如果相关性得分低于1，表明生物通路不具备活性，这意味着，患者对药物具有不良的反应，并且
如果相关性得分高于或等于1，表明生物通路具备活性，这意味着，患者对药物具有良好的反应。
6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中通过分析所述样品中核酸或蛋白质的表达水平确定所述至少三个基因的活性水平。
7.如权利要求1至5中任一项的方法，其中所述核酸包括RNA或由所述RNA获得的cDNA，RNA包括长和短RNA，如mRNA，miRNA。
8.如权利要求1至7中任一项的方法，其中所述生物样品是流体样品或组织样品。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，其中生物样品选自由血液，血浆，血清，尿，滑液和脑脊液组成的组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述生物通路是I型干扰素通路。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述病状选自由类风湿关节炎和系统性红斑狼疮组成的组。
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