CN103169689A - 用于治疗肝硬化或肝纤维化的卡维地洛(络德)透皮控释制剂 - Google Patents
用于治疗肝硬化或肝纤维化的卡维地洛(络德)透皮控释制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于治疗肝硬化或肝纤维化的卡维地洛透皮控释制剂的制备方法,配方,药物释放特征,和药理活性。卡维地洛的透皮控释制剂可用来治疗肝硬化或肝纤维化相关的疾病。本发明涉及制备各种半固体和液体透皮控释制剂或剂型,如贴片剂,乳膏,凝胶,油膏剂,或其它半固体制剂;混悬剂,乳剂,或其它液体制剂。本发明利用卡维地洛透皮制剂的控释或缓释特征用来治疗,改善和预防肝硬化或肝纤维化,以及与肝硬化或肝纤维化相关的疾病,可单独或与其它用于肝硬化或肝纤维化的药物联合使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗,改善和预防肝硬化或肝纤维化的半固体和液体制剂,属医药技术领域。
背景技术
肝硬化和肝纤维化
肝硬化(hepatic cirrhosis)是临床常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。肝硬化从发病机理上分为肝炎后肝硬化,少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。病理组织学上,肝硬化由广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬引起。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状,后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现,并有多系统受累,晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。
肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。正常肝组织间质的胶原(I和III型)主要分布在门管区和中央静脉周围。肝硬化时I型和III型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积,内皮细胞窗孔明显减少,使肝窦逐渐演变为毛细血管,导致血液与肝细胞间物质交换障碍。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙(Disse腔)的贮脂细胞(Ito细胞),该细胞增生活跃,可转化成纤维母细胞样细胞。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时,称为肝纤维化。如果继续进展,小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接,使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。
肝硬化分代偿期(一般属Child-Pugh A级)和失代偿期(一般属Child-Pugh B、C级)。肝硬化的并发症包括:1)感染:以原发性腹膜炎最常见。2)上消化道出血:食道胃底静脉曲张破裂出血及肝源性胃肠道黏膜溃疡出血。3)肝性脑病:在肝硬化基础上,病人摄入蛋白过量、消化道出血、感染、电解质紊乱均可诱发肝性脑病。4)肝肾综合征:表现为少尿、无尿、氮质血症、低钠、高钾、肝昏迷、低血压休克。
肝硬化的治疗方法包括:1、支持治疗:静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量,输液中可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等。2、肝炎活动的患者可给予保肝、降酶、退黄等治疗。如肝泰乐、维生素C。必要时静脉输液治疗,如促肝细胞生长素80~120mg/天,还原型谷胱甘肽1.2g/天,甘草酸类制剂等。3、口服降低门脉压力的药物:心得安:国内常用量每次10~20mg,每日3次或每次40mg,每日2次。应从小量开始,递增给药。硝酸酯类:如消心痛每次5~10mg,每日2~3次,极量每次20mg。钙通道阻滞剂:如心痛定每次10~20mg,每日3次,急症给药可舌下含服。4、补充B族维生素和消化酶。如维康福2片,每日1次。达吉2粒,每日3次等。5、脾功能亢进的治疗:可服用升白细胞和血小板的药物,如利血生20mg,每日3次。鲨肝醇50mg,每日3次。氨肽素1g,每日3次。必要时可行脾切除术或脾动脉栓塞术治疗。6、门静脉高压症的外科治疗:适应症为食管、胃底静脉曲张破裂出血,经非手术治疗无效;巨脾伴脾功能亢进;食管静脉曲张出血高危患者。包括:门-腔静脉分流术,门-奇静脉分流术和脾切除术等。术后并发症为肝性脑病及术后再出血等。
卡维地洛
卡维地洛为上市心脏病药物,用于:1、原发性高血压:可单独用药,也可和其它降压药合用,尤其是噻嗪类利尿剂。2、心功能不全:轻度或中度心功能不全(NYHA分级II或III级),合并应用洋地黄类药物、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。也可用于ACEI不耐受和使用或不使用洋地黄类药物、肼屈嗪或硝酸酯类药物治疗的心功能不全者。
卡维地洛口服后易于吸收,有明显的首过效应,绝对生物利用度(F)约为25%,消除相半衰期(t1/2)约为7~10小时。与食物一起服用时,其吸收减慢,但对生物利用度没有明显影响,且可减少引起体位 性低血压的危险性。卡维地洛为碱性亲脂化合物,与血浆蛋白结合率大于98%。其稳态分布容积大约为1.5L,血浆清除率为500~700ml/min。卡维地洛代谢完全,其代谢产物先经胆汁再通过粪便排出,不到2%以原形随尿液排出。8名健康受试者单次服用本品30mg,进行药代动力学测定,血药浓度峰(Cmax)为89.89ng/ml,消除相半衰期(t1/2)为2.01小时,曲线下面积(AUC)为233.1(ng·h)/ml。卡维地洛血浆蛋白结合率约98%。大约在1小时可达到最大血清浓度。表观分布容积稳定,约为115L。终末消除T1/27~10小时。本品口服后经过立体选择性首过代谢,健康受试者体内卡维地洛右旋体的血浆水平是左旋体的2~3倍,右旋体终末消除T1/2为5~9h,左旋体为7~11h。药物在肝脏广泛代谢,主要参加的P450酶是CYP2D6和CYP2C9,其它有CYP3A4、2C19、1A2和2E1。其苯环的去甲基化和羟基化产生3种具有β受体阻滞活性的代谢产物,但扩张血管活性微弱,血浆浓度约是卡维地洛的1/10,药代动力学与原药相似。卡维地洛<2%以原型经尿排出,血浆清除率为500~700ml/min,代谢产物主要通过胆汁排入粪便。心功能不全患者的稳态血药浓度随剂量的增加而成比例的增加,平均AUC和Cmax增高,终末消除T1/2与健康者相似。肝肾功能不全的患者,卡维地洛的血浆浓度增加。老年人卡维地洛的血浆水平比年轻人大约高50%。
现在上市的卡维地洛药品有卡维地洛片(络德)(6.25mg;10mg;12.5mg;20mg),卡维地洛缓释片(3.125mg;6.25mg;12.5mg;25mg)和磷酸卡维地洛缓释胶囊(10mg,20mg,40mg,80mg)。
卡维地洛治疗肝硬化立题依据
肝脏血流动力学的研究使我们能够间接地估计肝硬化患者的门静脉高压症程度。临床上显着的门静脉高压症被定义为肝静脉压力梯度(HVPG)大于10毫米汞柱。据估计,在HVPG的最高水平10毫米汞柱以上,每增加1毫米汞柱,临床失代偿的风险可能增加11%。肝硬化的临床过程,通常分为补偿和失代偿期,最近根据其预后特征分为四个阶段。第1阶段,其特征在于没有食管静脉曲张破裂出血,腹水,年死亡率为1%;第2阶段的特点是外观食管静脉曲张破裂无腹水,年死亡率为3.4%;第三阶段有腹水伴随或不伴随食管静脉曲张破裂出血,有20%的年死亡率;最后,第4阶段的特点是食管静脉曲张破裂出血,有或无腹水,年死亡率为57%。
由于食管静脉曲张破裂出血伴随显着的死亡率,多数肝硬化患者有胃底静脉曲张问题,降低门静脉压力十分重要。非选择性的β-受体阻滞剂,通过阻断β1和β2受体发挥作用。β1受体位于心肌,拮抗β1受体可以减少在心肌收缩力和心力输出。另一方面,拮抗β2受体引起血管收缩,减少门静脉血液流入。肝内血管阻力是发展和肝硬化门静脉高压症的进程中的另一个重要组成部分。肝内血管阻力增加由微循环架构形态变化引起。据估计,高达40%的肝内血管阻力增加在功能上是可逆的。这种可逆的部分是位于肝血管床的收缩元件。药理调节这些原件可以改善门脉高压症。
α1肾上腺素能受体分布在全身和内脏的血管平滑肌细胞。药理拮抗作用α1肾上腺素能受体能导致在肝内血管张力减少。因此,有拮抗α1受体活性的非选择性的β-受体阻滞剂可以减小门静脉压力,对肝硬化起到治疗作用。
卡维地洛在治疗剂量范围内,兼有α1和非选择性β受体阻滞作用,无内在拟交感活性。本品阻滞突触后膜α1受体,从而扩张血管、降低外周血管阻力;阻滞β受体,抑制肾脏分泌肾素,阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统,产生降压作用。卡维地洛降压迅速,可长时间维持降压作用。对左室射血分数、心功能、肾功能、肾血流灌注、外周血流量、血浆电解质和血脂水平没有影响,不影响心率或使其稍微减慢,极少产生水钠潴留。
介于卡维地洛兼有α1和非选择性β受体阻滞作用,应用卡维地洛有希望能降低门静脉压力,治疗肝硬化。但是卡维地洛的绝对生物利用度低,吸收受食物影响大,血药浓度难以控制在治疗窗内,临床剂量难以调节和控制。如进行临床试验,需要滴定剂量以避免副作用和不良反应,增加病人的适从性。
介于以上的问题,本发明提出将卡维地洛加载于透皮控释制剂上面,用以治疗肝硬化和肝纤维化。透皮给药系统或经皮吸收制剂,是指在皮肤表面给药,使药物以恒定速率(或接近恒定速率)通过皮肤,进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。透皮给药有以下特点:(1)透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活,药物的吸收不受胃肠道因素的影响,药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响,减少用药的个体差异。(2)维持恒定有效血药浓度或生理效应,避免口服给药引起的血 药浓度峰谷现象,降低毒副反应。(3)减少给药次数,提高治疗效能,延长作用时间,避免多剂量给药,使大多数病人易于接受。(4)使用方便,患者可以自主用药。在有副作用时也可以随时撤除用药。透皮制剂给药灵活,是新发展起来的新型给药系统,适于个性化给药和个体化治疗。因此,卡维地洛透皮控释制剂可以解决应用拮抗α1受体活性的非选择性的β-受体阻滞剂治疗肝硬化的若干问题,目前未被任何文献报道,所以具有前沿的创新性,新颖性和实用性。
发明内容
本发明提供了新的卡维地洛给药方法用于治疗肝硬化和/或肝纤维化,来达到控释和缓释作用,获得更好的疾病治疗效果和病人治疗顺用性。贴片,膏药,乳膏,凝胶,和油膏剂可以将方便的将卡维地洛以透皮的方式将药物传递到体内,避免肝脏首过效应并达到长期治疗效果。如果有不良的药物副作用的话,病人可以非常容易的去除药物制剂,这在口服制剂应用中是不可能达到的。本发明也包括混悬剂,乳剂,或其它控释作用的卡维地洛制剂。
本发明可以制成各种不同的剂型,这些不同的剂型需添加不同药用辅料。具体说明如下:
1.透皮贴剂,主要含卡维地洛,压敏粘合剂和背衬支持层。压敏粘合剂可以是丙烯酸类,硅氧烷压敏粘合剂。聚乙烯比咯烷酮可以和压敏粘合剂混合在一起制作药物储库层。背衬支持层可以用铝箔,据乙烯,无纺布,聚对苯二甲酸二乙酯。保护层可以是聚酯,聚氯乙烯,聚对苯二甲酸二乙酯。
本发明的贴剂中可包括透皮制剂中常用的别的辅料,如透皮渗透促进剂,抗氧化剂。透皮渗透促进剂可以是表面活性剂,有机溶剂,脂肪酸,氮酮,保湿剂,软化剂,薄荷醇类化合物。抗氧剂可以用维生素E,棕榈酸抗坏血酸酯等。
本发明的透皮贴片剂可以制作成不同形状和大小,面积范围为1-100cm2.成品可以是,但不局限为,10mg卡维地洛/4cm2;15mg卡维地洛/9cm2;20mg卡维地洛/16cm2等等。
2.乳膏剂,主要含卡维地洛,高聚物,有机溶剂,乳化剂,防腐剂,透皮渗透促进剂,抗氧化剂。高聚物可以是卡波姆(羧基乙烯共聚物),几丁质衍生物,鲸蜡硅氧烷油脂剂,鲸腊硬酯醇,棕榈酸鲸腊酯乳化剂,高份子胶浓度增强剂。乳化剂可以是聚山梨酯60,聚山梨酯80,矿蜡乳化剂,十六硬脂酸酯乳化剂,胆固醇乳化剂,硅氧烷,甘油硬脂酸酯,异十八醇,多己二稀酸。有机溶剂可以是酒精,丁二醇,异丙醇,甘油,丙二醇。防腐剂可用苯甲酸,氯化苯二甲烃铵,丁酯防腐剂,脱氢醋酸,乙酯防腐剂。
3.凝胶剂,主要含卡维地洛,高聚物,有机溶剂,防腐剂,透皮渗透促进剂,抗氧化剂。高聚物可以用壳聚糖,明胶,果胶,卡波姆,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,交联型聚丙烯酸钠,聚乙二醇。
4.油膏剂,主要含卡维地洛,凡士林,重矿物质油,防腐剂,透皮渗透促进剂,抗氧化剂。
附图说明
1.图1表示在实施例1中Franz透皮渗透仪和Spectra/Por7MWCO1000-38mm薄膜被用来检测药物的透过效率。(n=3)
2.图2表示在实施例2中药物透皮渗透效率结果。
3.图3表示在实施例3中药物透皮渗透效率结果。
具体实施方式
下面通过实施例进一步举例说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将一定量的卡维地洛放置在烧杯中,用适量的二氯甲烷溶解。将适量Bio PSA-7压敏胶放置在另一个烧杯中搅拌。将两个溶液混合在一起至均匀。后将混合液放置在释放层上,并烘干。最后将之放在背衬支持层上,切割制成不同大小的贴片剂,封装室温储存在通风干燥处。
成分组成如下表:
成分 | 1A | 1B | 1C | 1D | 1E |
卡维地洛 | 3% | 3% | 3% | 3% | 3% |
Bio PSA-74502 | 97% | 72% | 47% | 22% | 0 |
Bio PSA-74202 | 0 | 25% | 50% | 75% | 97% |
Franz透皮渗透仪和Spectra/Por7MWCO1000-38mm薄膜被用来检测药物的透过效率。结果见说明书附图1
实施例2
方法同例1,成分组成如下表:
成分 | 2B | 2C | 2D | 2E |
卡维地洛 | 3% | 3% | 3% | 3% |
Bio PSA-74202 | 72% | 47% | 22% | 0 |
Bio PSA-74302 | 25% | 50% | 75% | 97% |
药物透皮渗透效率结果见说明书附图2:
实施例3
方法同例1,成分组成如下表:
成分 | 3B | 3C | 3D |
卡维地洛 | 3% | 3% | 3% |
Bio PSA-74502 | 72% | 47% | 22% |
Bio PSA-74302 | 25% | 50% | 75% |
药物透皮渗透效率结果见说明书附图3:
实施例4
将100mg的卡维地洛放置在烧杯中,用10ml乙醇溶解。将适量卡波姆(1%)放置在另一个烧杯中和50ml水搅拌。将两个溶液混合在一起,加入2ml聚山梨酯80作为乳化剂并搅拌至均匀,用氢氧化钠溶液调节pH至5,继续用搅拌机搅拌到均匀乳膏,封装室温储存在干燥处。
实施例5
将100mg的卡维地洛放置在烧杯中,用10ml乙醇溶解。将10g羧甲基纤维素钠放置在另一个烧杯中和10ml乙醇搅拌。将两个溶液混合在一起,加入适量乙醇并搅拌至均匀,继续用搅拌机搅拌到形成透明凝胶,封装室温储存在干燥处。
实施例6
将100mg卡维地洛放置在容器中,用2ml乙醇和3ml重矿物质油溶解。将50g凡士林放置在另一个容器中。将溶液加入凡士林中并继续用搅拌机搅拌到形成均匀油膏剂,封装室温储存在干燥处。
实施例7
四氯化碳诱导的慢性肝毒性两个星期后,大鼠开始给予卡维地洛制剂(10毫克/公斤)治疗6星期。研究发现,动物受卡维地洛治疗后,由CCl4诱导的肝脏功能变化及病理组织学病变显著减少。此外,卡维地洛能明显的抵抗脂质过氧化,GSH耗竭和抗氧化酶活性降低,以及CCl4诱导的谷胱甘肽-S-转移酶和过氧化氢酶增加。此外,卡维地洛能改善CCl4诱导的炎症,减少急性期蛋白质标记的α-2-巨球蛋白的血清水平和肝脏表达核
因子-κB(NF-κB)。最后,卡维地洛显着降低肝纤维化指标,包括羟脯氨酸,
胶原蛋白的积累,肝星状细胞(HSC)活化标志物α平滑肌
肌动蛋白的表达。总之,本研究提供证据支持卡维地洛抗肝纤维化和抗肝硬化的作用。
Claims (11)
1.卡维地洛的透皮控释制剂,其特征在于用于治疗,改善和预防肝硬化或肝纤维化;所述的透皮控释制剂可为贴剂,乳膏,混悬剂,乳剂,凝胶,油膏,或其他半固体和液体制剂。
2.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述制剂含有0.01~80重量%的卡维地洛。
3.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述制剂含有20~99.99重量%的药用辅料或其它材料。
4.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释制剂在12小时释放20-70%的药物,在24小时释放30-90%的药物。
5.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释制剂为贴剂。
6.如权利要求5所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释贴剂含卡维地洛,压敏粘合剂和背衬支持层。
7.如权利要求6所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释贴剂的压敏粘合剂可以是丙烯酸类,硅氧烷压敏粘合剂。
8.如权利要求5所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释贴剂中,聚乙烯比咯烷酮可以和压敏粘合剂混合在一起制作药物储库层。背衬支持层可以用铝箔,据乙烯,无纺布,聚对苯二甲酸二乙酯。保护层可以是聚酯,聚氯乙烯,聚对苯二甲酸二乙酯。
9.如权利要求5所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释贴剂中,应用透皮渗透促进剂,透皮渗透促进剂可以是表面活性剂,有机溶剂,脂肪酸,氮酮,保湿剂,软化剂,薄荷醇类化合物。抗氧剂可以用维生素E,棕榈酸抗坏血酸酯等。
10.如权利要求5所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释贴剂含有1-99%的Bio PSA-74502或BioPSA-74202。
11.如权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述的透皮控释制剂为乳膏,凝胶,乳剂,混悬剂,或油膏等其它类透皮制剂。
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刘映川等: ""卡维地洛对肝硬化门静脉高压患者血流动力学的影响"", 《四川医学》, vol. 26, no. 8, 31 August 2005 (2005-08-31), pages 868 - 869 * |
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