CN1031320C - 用于处理生物液体的不对称半透膜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种不对称半透膜和该膜的制造方法。该膜基于至少一种疏水性聚合物和至少一种共聚物，后者基于丙烯腈，至少一种磺酸型单体(必要时以盐形式存在)和必要时至少一种非离子和可非离子化的烯属不饱和单体。本发明的膜被用于处理生物液体如血浆或血液，特别是利用血浆除去法或借助于人工肾脏利用血液透析和/或超滤进行。

Description

用于处理生物液体的不对称半透膜
本发明涉及一种由至少一种疏水性聚合物和至少一种丙烯腈共聚物组成的不对称半透膜，其适于处理欲借助于人工肾脏利用血液透析和/或超滤，或采用血浆除去法归还到人或动物体内的生物液体，如血浆或血液。
本发明的另一个主题是制造这种膜的方法。
基于丙烯腈共聚物的用于血液处理的半透膜是已知的。在法国专利2,529,464中述及了最适用的半透膜。所涉及的半透膜是对称型且具有均匀的中孔结构的半透空心纤维，其整个厚度基本相同。这些纤维由丙烯腈共聚物和带有磺基的烯属不饱和共聚单体所组成，后者可以盐形式存在。
其制备方法是降低离开模具的聚合物溶液的温度直到获得均匀的凝胶结构，随后进行洗涤和拉伸。用这一方法制成的空心纤维具有极适于透析和超滤的渗透特点并显示出极好的生物相容性。
但这些膜有一些缺点。即，它们必须以潮湿状态保存或用低蒸汽压收湿物质，例如甘油浸渍，不然它们会不可逆地丧失其渗透性和机械性能，结果会造成血液透析异常。
不对称半透膜是医学领域中已知的，其由一种疏水性聚合物和一种亲水性聚合物组成，被用于血液处理。
例如，欧洲专利168,783描述了一种基于疏水性聚合物和可溶于水并用于形成孔的亲水性聚合物的微孔膜，实际上，亲水性聚合物绝大部分被模具出口处沉淀液提取。剩余的亲水性聚合物也可被含水介质提取，这是医用上所不需要的。
在另一技术领域，即工业超滤和/或微量过滤领域中，美国专利4,810,384公开了一种基于聚偏氟乙烯(PVDF)和亲水性聚合物的亲水可干燥半透膜。作为亲水性聚合物的实例，该专利述及了丙烯腈和含有磺基的单体的共聚物，特别是丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物，需要的话可加入甲基丙烯酸甲酯。按照该专利，这种膜可由PVDF和亲水性聚合物的均匀溶液经成型后凝固而制得。所得到的膜是半渗透性，亲水性和可干燥的(在不丧失其特性的情况下)。
本发明的目的是提供一种适于处理欲归还到人或动物体内的生物液体的半透膜，其比上述现有技术的膜有明显改进。
更确切地说，本发明的目的是提供一种其工作特性(特别是渗透性和生物相容性)非常接近，甚至相当或优于法国专利2,529,464所述的半透膜的工作特性并且没有后者的缺点的半透膜。
也就是说，所寻求的是一种在下述性能上比上述现有技术的膜更令人满意的半透膜：
－良好的水渗透性，
－对按照设想的医学应用，血浆除去法或血液透析法所确定大小的分子的选择性渗透性。例如，对于血液透析法，膜必须可渗透代谢物(如尿，肌酸酐)，“平均分子”和分子量较高的溶质，而保持其分子量高于或等于白蛋白分了量的血液蛋白不可渗透，
－良好的生物相容性，
－足够的机械性能，特别是良好的刚性和良好的尺寸稳定性(当膜从干燥状态变为湿润状态时)。
术语生物相容性是指一种几乎不引起或根本不引起生物学参数改变的生物相容的膜。更确切地讲，如果一种膜对机体的两个主要防御机制，即止血和免疫表现出惰性，则它是生物相容的。
止血为机体提供保护以防血液丧失，这主要是由于当血液与形成血栓的表面接触时所引起的凝血现象。在目前的研究中，凝血激活的早期标志将被用于说明膜的血栓形成性，即：
－血小板激活，一般通过生物学物质，特别是β-血球蛋白(βTG)的释放或生成表现出来，和
－凝血激活的指示剂，如血浆的血纤维蛋白肽A(FPA)，是以获得血纤维蛋白凝块的方式由血纤维蛋白原的裂解产生的第一种肽。
免疫为机体提供防御以抵抗任何外来物质，在此是抵抗膜。同时是最灵敏的和熟知的用于表征免疫反应的激发的参数是：
－补体系统通过补体的活化C3蛋白(C3a)的确定而激活，
－由白细胞释放的化学介体－蛋白酶(弹性蛋白酶)。
目前已知的最为生物相容的血液透析膜是构成法国专利2,529,464主题的膜。本发明的目的是提供一种具有改善的机械性能的半透膜，其生物相容性接近，甚至优于法国专利2,529,464所述的膜的生物相容性。
本发明的另一个目的是提供一种与法国专利2,529,464所述的膜形成对照，当不经任何特殊的物理或化学处理而保存的情况下，从干燥状态变为湿润状态或从湿润状态变为干燥状态时可保持其特性的半透膜。
本发明的另一个目的是提供一种没有任何毒性，特别是没有可被含水介质如生物液体(血液，血浆等)或透析液提取的物质的半透膜。
本发明的另一个目的是提出制备这种半透膜的简单方法，反应条件是温和的，不涉及化学反应，也不需要能够在处理过程中被提取的特殊添加剂的存在，由此可获得没有反应残余物痕迹的膜。
为了达到这些不同的目的，本发明提供一种包括支持层和至少一层中孔或微孔或紧密的称为分离层的表层且适于处理欲归还到人或动物体内的生物液体如血液或血浆的半透膜，这种膜的特征在于：
－它是基于至少一种疏水性聚合物和至少一种不溶于水的共聚物，所述的共聚物(下文简称为共聚物)是基于丙烯腈，至少一种磺酸型单体(必要时以盐形式存在)，和若需要，至少一种非离子和可非离子化的烯属不饱和第三单体，
－共聚物在分离层中的表面浓度高于膜中的平均共聚物浓度，
－这种膜在干燥状态下可用水润湿，和
－调整共聚物和疏水性聚合物各自的比例以便当无支持膜在40℃下从干燥状态变为湿润状态时其尺寸变化不超过+3％。
可用水润湿的半透膜是指在无应力如压力情况下可自然透水的膜。
干燥状态是指在大气压下膜的吸湿稳定性状态。在该状态下，由在40℃通风炉中处理膜24小时导致的膜重量的减轻低于0.5％。
按照本发明的优选实施方案，调整共聚物和疏水性聚合物各自的比例以便当无支持膜在40℃下从干燥状态变为湿润状态时其尺寸变化不超过+2％。此外，在这些条件下不出现皱缩现象。
根据本发明，“不对称半透膜”一词意指小尺寸孔内一(或二)表面层不同于膜中其它层的任何半透膜，这尤其包括具有所谓的孔梯度结构的膜。表面层中孔经可根据最终用途而改变。
在血液透析过程中，孔径一般为几百个埃左右或更小。孔径低于10埃时，据说表面层比较致密。若孔径在10埃和几百个埃之间，该层就称之为中孔性的。在血浆除去过程中，孔径为一微米十分之几左右，则表面层被称为微孔性的。这样的表面层构成活性分离层，旨在大部分选择性排斥规定尺寸以上的分子。可有效地将其与待处理生物液体接触。在本说明书的其它地方，表面层称之为分离层，膜中其它层称之为支持层。
本发明中平均孔径根据膜厚的变化可为完全连续的：该结构称之为具有孔梯度。
本发明中平均孔径根据膜厚的变化也可以是不连续的：即分离层中为小孔，而支持层中为明显大尺寸孔。例如，支持层具有指型结构和/或牙槽结构，其中有或没有空泡。
已惊人地发现，本发明膜尽管是由聚合物，特别是含一定量共聚物的混合物组成，含共聚物的目的是达到良好的尺寸稳定性，但本发明膜可达到目标。膜中共聚物最大允许量与所用疏水性聚合物的化学性质有关。膜中共聚物含量宜不超过40％(重量)(以聚合物总量计)。共聚物含量不超过3 0％(重量)的膜性能最好。
还已发现，本发明膜的特性与分离层中共聚物的表面富集程度有关。该富集状态赋予本发明膜良好的生物相容性，因此可将其归入现有最好的膜之内。而且，本发明膜亲水性足以保证达到高透水性，即使处于干态，也是如此。分离层中最外面(下称“表面层”)聚合物的表面浓度优选至少30％(重量)。事实上，正是具有这样的表面浓度才使本发明膜达到最好的特性。
应注意到，US4,810,384所述膜中没有共聚物的任何表面富集。
本发明半透膜表现出以下综合性能：
中等至高水力对流渗透性，可根据最终用途调整；
对依据最终医用规定了尺寸的分子具有扩散渗透性和选择性；
无毒性，尤其是因为不存在可提取的物质；此外，本发明膜保存前无需任何特殊处理，如覆盖吸湿物质。同样，本发明膜在DIN标准58,361，第4部分所述试验条件下会引起溶血；而且，本发明膜无细胞毒性；
无论是从止血角度看，还是从免疫角度看，均具有良好的生物相容性；
具有令人满意的机械性能，特别是从干态变为湿态或相反时，本发明膜具有良好的尺寸稳定性和刚性；所谓刚性，是指本发明膜构成空心纤维时，不必在处理装置内以任何特殊方式形成纤维束结构来达到纤维内液体的良好循环。
如上所述，本发明半透膜呈平面膜或空心纤维状。制成空心纤维时，其外径大约1,000微米或更小，优选小于500微米，而壁厚一般为10－200微米，优选20－80微米。
若制成空心纤维，分离层可有效地置于纤维内壁上。当然，必要时也可在外壁上包括分离层。
若制成平面膜，则本发明膜厚一般为10－500微米，优选20－300微米。
本发明中，“疏水聚合物”意指几乎无含水介质亲和性并且从干态变为湿态时具有良好的尺寸稳定性的聚合物。所选疏水聚合物优选应使制成的半透膜从干态变为湿态时厚度或长度变化不超过0.5％。此外，所选用的疏水性聚合物很显然应无毒，特别是必须不含有可提取的物质。
本发明适用的疏水聚合物例子可举出聚芳基砜，聚偏二氟乙烯(PVDF)和聚氯乙烯。而本发明适用的聚芳基砜中，可特地举出含以下单元的聚芳基砜：
Figure C9011015100141
或
Figure C9011015100142
单元a)的聚芳基砜常称为聚砜或PSF，而单元b)的聚芳基砜称为聚醚砜或PES。
所选共聚物优选是水不溶性的，因此要求砜单体，必要时成盐的比例达到1－50％(以数目计)并优选为3－15％。
共聚物的制法为已知，可有效地采用法国专利2,076,854中所述共聚方法。
本发明适用砜单体可举出乙烯基磺酸，烯丙基磺酸，甲代烯丙基磺酸，烯丙氧-和甲代烯丙氧乙基磺酸，苯乙烯磺酸，乙烯氧苯磺酸，烯丙氧-和甲代烯丙氧苯磺酸，以及这些酸的盐，优选为其碱金属盐。
本发明适用的非离子和可非离子化的烯属不饱和单体可举出烯烃，如丁二烯和苯乙烯，氯乙烯和偏二氯乙烯，乙烯基醚，不饱和酮，如丁烯酮，苯基乙烯基酮和甲基异丙烯基酮，羧酸乙烯基酯，如甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯和苯甲酸酯，单或多羧基不饱和脂肪酸烷基，环烷基或芳基酯，如丙烯酸，甲基丙烯酸，马来酸，富马酸，柠康酸，中康酸，衣康酸和乌头酸的甲基，乙基，丙基，丁基或β-羟乙基酯。
这些共聚物是已知的并可详见US4,749,619和法国专利2,105,502。
可有效地采用以丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠为基础制成的共聚物，如市售商品名为AN69的共聚物，由Hospal公司制造，用该共聚物可达到最好的特性。
为制成本发明膜，所用疏水性聚合物和共聚物的各自用量必须根据其化学性质而进行调节。
因此，若膜以PVDF和共聚物为基础，则建议PVDF/共聚物总体质量比超过70/30以获得具有良好尺寸稳定性的膜。此外，为了在分离层外表面达到足够有利的富集程度，可选择不超过99/1的总体PVDF/共聚物质量比。而且，在此精确的情况下，总体PVDF/共聚物质量比优选为95/5至80/20。
另一方面，若膜以聚芳基砜和共聚物为基础，则本发明膜可以高于前述情况下的共聚物总体比制得。总体聚芳基砜/共聚物质量比优选至少60/40，更优选至少70/30。
但是，如下所述，疏水聚合物和共聚物的各自用量上限和下限值还取决于制造这些膜的方法。
本发明另一主题是制取本发明膜的第一方法，其特征是其中包括以下步骤：
a)制备一种组成如下的溶液，
至少一种疏水聚合物，
至少一种不溶于含水介质的共聚物，以丙烯腈，至少一种磺酸型单体，必要时成盐，以及必要时的至少一种非离子和可非离子化的第三种烯属不饱和单体为基础制成，
对共聚物和疏水聚合物的各自用量比例进行调整以使无支持膜于40℃从干态变为湿态时的尺寸变化不超过+3％，
至少一种疏水聚合物和共聚物的有机溶剂，其沸点高于溶液加工温度，
至少一种可与有机溶剂相混溶的疏水聚合物的非溶剂，必要时一种共聚物的非溶剂，
对疏水聚合物，共聚物，有机溶剂和非溶剂的各自用量比例进行调节以达到：
溶液热力学不稳定并且混浊，但肉眼看是均匀的，而且在加工温度下不会引起分层，
溶液温度降低可导致溶液向凝胶状态的自发性转变，
b)这样得到的溶液通过模具挤出，
c)从模具中挤出后，立即将部分或全部挤出产物与凝固液接触而实现凝固操作，所用凝固液对疏水聚合物和共聚物是化学惰性的，其中：
疏水聚合物对该凝固液几乎或完全没有亲和性，
共聚物对该凝固液有亲和性，但不能溶于其中，
该凝固操作应持续足够长的时间以使挤出产物固化成膜，
d)然后洗涤所得膜，
e)最后，必要时干燥所得膜。
根据本发明的优选实施方案，共聚物和疏水聚合物各自用量比例应加以调节以使无支持膜在40℃从干态变为湿态时的尺寸变化不超过+2％。
待挤出溶液要小心地置于接近于不稳定的状态下。事实上，已注意到，若操作按上述方法进行，则只有这类溶液才可能达到表面富集共聚物。
接近于不稳定的状态意指接近于分层的状态，此外，还可能仅在冷却的同时转变成胶态。肉眼看来，这种状态是不清晰的，也就是说溶液为混浊态，其外观色彩可能在带蓝色至乳白色的范围。这是由于疏水聚合物和共聚物的不相容性引起的，另一个原因是溶液中存在非溶剂。
表面富集外观可按下述方法予以识别：
分离层的表面组成用光电子光谱法确定(ESCA，化学分析用光电子光谱)。在该技术常用条件下，分析深度为50－100埃左右。这种分析表明被分析层中共聚物的表面浓度高于膜中共聚物的平均浓度。
此外，这样确定的共聚物表面浓度值看起来是材料最外表面有效浓度的补偿值。
事实上，虽然被分析深度很小，但在被分析深度上仍存在浓度梯度，这意味着共聚物浓度沿着向最外表面的方向逐渐增大。
在称之为角分布的特殊条件下进行ESCA分析即可表明这一事实。在X射线冲击下表面层发出的光电子接收角减小就可能分析从大致100埃至大致10埃逐渐变小的深度范围。
还已发现，共聚物浓度随着分析深度的减小而增大，而且这还明确表明，从最深分析层至构成膜最外表面的实际表面层确实存在浓度梯度。
这种浓度梯度至少在50－100埃左右的深度范围上存在，这对应于所用常规分析条件。
测定水可湿性也可表示表面层中的共聚物浓度。事实上，正是膜最外层的这种表面组成在给定表面构型情况下确定了水可湿程度。
构成本发明主题的膜是以稍微具有或完全没有水可湿性的疏水聚合物和上述可湿性共聚物的混合物为基础制成的。因此，这种膜具有中等程度的可湿性，而且随着表面共聚物浓度的升高而逐渐按比例增大。
还已发现，本发明膜的水可湿程度高于其预计值，这里要记住ESCA分析确定的表面共聚物浓度。这都是由于最外表面层中的有效共聚物浓度高于ESCA分析确定的值，原因如上所述，而且这还可经过试验来表明。
由此看来，水可湿程度可用来评估表面共聚物浓度。在本发明膜和按本发明第一方法用5－30％(重量)共聚物(以所用聚合物总量计)制成的膜情况下，其水可湿特性一般对应于表面层中的共聚物浓度，这一般高于30％(重量)。
为了制成步骤a)的溶液，溶液中所用聚合物含量(“聚合物”一词意指疏水聚合物和共聚物)一般为10－30％(重量)，优选为20－28％(重量)。在聚合物含量比较低的情况下，10％左右，所制成的膜机械强度为中等。在这种情况下，建议将其做成平面膜并优选加载体，例如可用无纺材料。若聚合物含量高，则还可将溶液做成平面膜和空心纤维。
而且，聚合物含量低，一般至少含10％(重量)聚合物的溶液可促进大直径孔的形成并可有效地用来制取去血浆膜。聚合物含量高，一般含20－30％(重量)左右聚合物的溶液可制成小孔膜，还可有效地用来制造血液透析膜。但是，高聚合物含量膜也可用来制造去血浆膜，这可在一定条件下进行操作(例如进行拉伸)，其中形成直径为一微米的十分之几左右的孔。
溶液中聚合物高于30％(重量)时，所得膜就更加不可渗透，也就是说其渗透性因此而受到不利影响。
根据本发明方法，所选非溶剂为疏水聚合物的不良溶剂或非溶剂。这也可为共聚物的不良溶剂或非溶剂。此外，必须与有机溶剂相混溶并且优选还必须与凝固液相混溶。
溶液中存在非溶剂可加重其与凝固液接触时对凝固液的不稳定性。据称，这可促进疏水聚合物与共聚物的分离，而且共聚物对凝固液的亲和性可使分离表层达到足够的共聚物富集程度。在应用强非溶剂时，可将2－20％(重量)非溶剂引入待挤出溶液，更优选引入2－10％(重量)。强非溶剂意指在用作凝固液而将其与溶液接触时可高度沉淀的非溶剂。
作为非溶剂的例子，可举出：醇，如2-乙氧基乙醇或2-丁氧基乙醇，二醇，如乙二醇，己二醇，二乙二醇和水。非溶剂混合物也可用，优选用强非溶剂，如水和弱非溶剂，如丙三醇的混合物。
适用于制备本发明第一方法的溶液的有机溶剂中，可列举的有N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或这些溶剂的混合物。优选使用NMP和/或DMF等水可混溶的有机溶剂。
在胶凝温度以上温度下，一般是在30－120℃，优选在50－100℃下溶解和混合疏水聚合物和共聚物之后，得到一宏观均匀的混浊溶液。
然后挤出按此制成的溶液，挤出过程包括使该溶液通过一槽模，得到一平面膜，或通过一环形模(带有轴心模孔并基本垂直设置)得到一中空纤维。也可例如在玻璃平板上进行该溶液的浇铸，得到平面膜。
可根据各种已知工艺进行挤出加工。
挤出产物离开模具时，与凝固液部分或全部接触而发生凝固(步骤C)。
一般是将产物浸入凝固液浴或用凝固液展开和喷淋挤出产物的一面或多面壁来进行平面膜式挤出产物的凝固。
当将挤出产物制成中空纤维时，实际上是通过将凝固液通入环形模的轴心模孔来进行中空纤维内表面的凝固。也可使中空纤维经过凝固液浴来完成其外部凝固。还有一种方法，是使中空纤维的内部和外部大致同时在凝固液浴中浸渍处理，并使凝固液通过其轴心导管，或分别及时进行这两种凝固处理，来完成此中空纤维内外部的凝固。
此凝固处理为本发明膜制备过程中的决定性步骤。实际上该处理过程一方面有助于在共聚物中形成分离层，另一方面，有助于此共聚物层的表面富集。
而且，其平均孔径是凝固液的物理化学特性的函数。因此，凝固液凝固越多，其平均孔径相应越小，反之亦然。
因此应对应地选择凝固液，使其适合于具体应用。因此，为了制备除血浆膜，就应选用具有适度沉淀性能并满足步骤C所规定的条件的凝固液。作为例子，可列举的是水与至少一种下列物质的混合物：极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮、丙三醇或醇类如甲醇、乙醇、丙醇类和丁醇类。
为了制备血液透析膜，最好选用具有高沉淀性能并满足步骤(C)的条件的凝固液。在此情况下，上述含有至少50％水和一种或多种上述有机溶剂的混合物是适用的。也可使用水溶性碱金属盐或碱土金属盐等无机盐的水溶液。
使用至少含50％水的混合物作为凝固液较适宜，仅用水更适宜。实际是在这些处理条件下，已获得了共聚物较高程度的富集。
在凝固处理过程中，存在于挤出产物中的液体(溶剂和非溶剂)溶于凝固液中，由此逐渐使凝固液稀释，结果是使其凝固性能越来越差。当凝固液稀释现象是出现在以中空纤维形式挤出的产物的内壁凝固时的内槽中，稀释现象更严重。因此，为了便于尽可能保持凝固液的沉淀性能，以便因此而进一步促进共聚物的表面富集，优选采用高流动速率的凝固液。
另一优选条件是选用较慢的挤出操作，或换言之就是选用较低的溶液流动速度QC。实际已发现，当挤出较慢时，对共聚物分离层的富集也有促进作用。优选采用的溶液挤出速度不超过20米/分钟。挤出意指模具出口速度。
还优选采用较低的挤出速度和较高的凝固液流动速度。当本发明膜固化到足以机械受压而仍保持其外形的状态时，一般是用主要带有一个或多个传动辊的机械装置将其收集起来。
然后如果需要，可拉伸处理得到的膜片，借以调整其孔隙率并由此调整其渗透性，或通常是提高其生产效率。但对生产本发明膜片来说，这样的拉伸处理不是主要的。
其次，为了脱除膜片中存在的非聚合成分(溶剂和非溶剂)，可使其通过一个或多个顺序排列的洗涤浴，洗涤处理该膜片。可使用有机溶剂、尤其是甲醇等醇类的水混合物作为洗涤浴液。以使用纯水为宜。然后可按已知工艺干燥洗过的膜片。
制造本发明膜片的笫二种方法以下列步骤为特征：
a1)第一溶液的制备，包括：
至少一种疏水聚合物，
至少一种该疏水聚合物和共聚物的有机溶剂，且其沸点高于所成聚合物溶液的加工温度；和必要时的至少一种与该有机溶剂可混溶的该疏水聚合物的非溶剂。
a2)第二溶液的制备，包括：
至少一种非水溶性共聚物，基于丙烯腈、至少一种离子型或可离子化的烯属不饱和单体和根据需要至少一种非离子型和可非离子化的烯属不饱和第三单体；
至少一种该共聚物及疏水聚合物的有机溶剂，其沸点高于所成聚合物溶液的加工温度，且以该溶剂与第一溶液(步骤a1)中采用的溶剂相同为宜，和如果需要，至少一种疏水性聚合物的非溶剂，如果需要，它也是共聚物的非溶剂，能与上述有机溶剂相溶混，并以与第一溶液(步骤a1)中所用的溶剂相同为宜，
应该理解，至少两溶液中的一种必须含有至少一种上面定义的疏水聚合物的非溶剂，
a3)用混合设备将第一和第二溶液混合，
分别调整共聚物和疏水聚合物的比例，以使其在40℃下由干燥状态转变为湿润状态时，无载体膜的尺寸变化不超过+3％，并调整制备的溶液中的疏水聚合物、共聚物、溶剂和非溶剂的各比例，以便：
该溶液可以是热力学不稳定的和宏观均匀的混浊液，并在加工温度下不会产生分层，
溶液温度下降能使其自然变为胶凝态。
紧接步骤(b)之后就是步骤(c)、(d)和如里需要步骤(e)，如上文所示，它们均在本发明第一方法的范围内。
上文所列制备本发明膜片的第一方法范围内的处理条件和加工方法对第二方法仍然有效。
在这种类型的方法中允许使用更浓的溶液，它们是比第一方法范围内所加工的溶液热力学更不稳定的待加工溶液。这类方法也可以在比第一方法中采用的挤出速度更高的速度条件下操作。
还可设想其它制备本发明膜片的方法。例如，可采用已知的共挤出工艺。就在本发明的确切范围内，包括同时共挤出下列两种溶液的方法：
用于制备支持层的第一溶液，包括至少一种疏水聚合物，至少一种溶剂，至少一种非溶剂(如果需要)和至少一种共聚物(如果需要)，
用于制备分离层的第二溶液，包括至少一种共聚物，至少一种溶剂、至少一种非溶剂(如果需要)和至少一种疏水聚合物(如果需要)，第二溶液中共聚物的浓度高于第一溶液，
溶液与凝固液接触，进行分离层的凝固处理过程。根据制备的膜是中空纤维或是平面膜的区别，分别通过带有从中央通道通入凝固液的同心圆孔的挤出机头或带有缝型平行口模的挤出机头进行共挤出。
本发明的薄膜适用于除血浆用和/或超滤作用，或适用于血液透析用。
下面以实施例进一步说明本发明，但无限制意义，实施例表明了如何实施本发明。
表征典型膜片涉及的操作程序说明如下：分离层的表面化学组成：
用光电分光镜(ESCA)进行测试。检测约150×150μm的表面区域。在一般分析条件下检查深度为约50至100埃。
Cs表示由此分析的表面层中的平均共聚物浓度。
此外，在使用角分布的ESCA分析的情况下，一般可使用外推法来确定厚度极小，即厚度小于10埃的表面层中的共聚物浓度。Cos表示最外表面的共聚物浓度，其值同样测定。Cm表示膜中共聚物的质量平均浓度。在实施例中，以重量百分浓度表示Cs、Cos和Cm。湿润度：
用膜片上液体的接触角θ来确定膜片的湿润度。在平面上通常是在其上滴止液滴进行测定，用以测试θ角。
当为中空纤维时，可通过测试毛细管上升高度X来评估内壁的湿润度：
                 X＝2γCesθ/ρgr式中g为重力加速度，γ为液体的表面张力，ρ为液体密度，r为纤维的内半径。
但由于纤维壁有一定的孔隙率，液体会逐渐在纤维的内部管道中上升。
实际测试中，是在接触液体后5分钟测试X值，该值与数小时后的平衡值相近。
由此测定湿润度指数WI，而WI＝Cosθ，从而使用这一关系式即可计算出Cosθ。
WI是表示纤维内壁湿润度的一项很好的指标。实际检测值为，在聚偏氟乙烯或聚醚砜等疏水聚合物构成的中空纤维形式的膜的WI值为0－0.2，由丙烯腈与甲基烯丙基磺酸钠的共聚物等的水可湿润的聚聚物构成的中空纤维形式的膜的WI值为0.8－1。机械性能：
借助张力仪在单位纤维上进行张力试验用以测定弹性：杨氏模量E和断裂性能：公标应力σR和断裂伸长εR。每种试样对10个样条做试验，试验条件如下：
温度：23℃；
使用长度(狭口之间)：10厘米；
拉伸速度：0.5厘米/分钟。
由10次测定值确定其平均值。尺寸稳定性：
对一无支持膜进行测试，测定其由干燥态经在40℃水中浸渍至少24小时至湿润态时的尺寸变化。
如果Lo是干燥态样品的长度，L是湿润态样品的长度，则ΔL＝(L-Lo)/Lo×100，表示为百分比。
应该指出，得到的ΔL值永远是正值。实际上在这些测试条件下，本发明的膜片未出现任何皱缩现象。水力渗透性：
测定在膜两端平均压差级别为0.5大气压下使一定体积V的浓度为9克/升的NaCl溶液滤过表面积为S的膜片所需的时间t，即得到该值。该渗透性由以毫升/小时·米·毫米汞柱为单位的超滤系数(Kuf)来规定，亦即Kuf＝V/tPS。扩散渗透性：
该值是通过测定由膜片分隔开的溶液部分与溶剂部分之间溶液中溶质转移的阻力来确定的，该试验是在相同压力和两部分液流方向相同的条件下进行的。
测定溶质：尿素(分子质量60)和纤维素B12(分子质量1355)的扩散渗透性，表示为厘米/分钟值。排斥系数TR：
该值以透射比T为依据来定义：
TR＝(1-T)×100(为百分比)
透射比表示对流通过膜片孔隙的份量。
在NaCl(9克/升)存在下用浓度为5克/升的牛清蛋白(分子质量级为67000)的水溶液测定膜的排斥系数。
调整膜两端的压力以得到一超滤流速(厘米3/秒)，对每单位膜表面积的流速值恒定等于10-4厘米3/S·厘米2。毒性：
细胞毒性：
对MRC5细胞(人肺纤维细胞)定性评估洗脱物的细胞毒性。根据DIN标准58352第三部分的内容将本发明的膜片浸于70℃水中24小时。
使洗脱物与MRC5细胞融合层相接触。
37℃下培养6天后，显微观察细胞外观来定性评估其毒性。放大0－4倍进行评估。未发现本发明的膜片有毒。溶血试验：
所用试验条件如DIN标准53361笫4部分所述。根据此标准对人血进行试验。试验膜的洗脱液未引起溶血。生物相容性：
在透析条件下借助体外试验评估膜的血液生物相容性，其差异是血液不返还给献血者。体外试验共进行30分钟，每5分钟定量测定一次βTG、FPA、C3a和PMN弹性蛋白酶(T0－T30)。在连接透析膜之前进行Tc检测。
评估膜片的生物相容性所选择的血液动力学条件是相应于AN69的临床阶段的那些条件，剪切速率为360秒。只有对聚砜膜(PS)(Fresenius的商品名为FPS600)进行试验时剪切速率为613秒-1。
为了区分、对比和评估随具体组成而变化的膜片，试验时同时考察献血者的肝素敏感性及其血细胞容量进行体外试验，这是为了确定极限肝素化条件，其凝固时间(ACT为活化脑磷脂时间(Activated Cephaline Time))在30分钟试验中是稳定的。更确切地说，献血者的体外试验是在同样的低凝血水平下进行的，这一水平是通过使初始ACT加倍来获得的。
将得到的结果与在同样操作条件下对参比膜进行试验所得值进行对比。
参比膜为：
Fresenius的商品名为FPS600的高流率聚砜膜，下文称为“PS”，
Enka的商品名为“Cuprophan”的膜，下文表示为“CUP”，
Hospal膜，法国专利2,529,464的主题。该膜由丙烯腈与甲代烯丙基磺酸钠的共聚物构成，已知名称为“AN69”。
用Diagnostica Stago的商品名为“AsserachromβTG”检测药盒(参考号0419)按免疫酶法测定β-凝血球蛋白(βTG)。
用Diagnostica Stago的商品名为“AsserachromRFPA”检测药盒(参考号0411)按免疫酶法测定A-纤维蛋白肽(FPA)。
用Amersham的商品名为“Human Complement C3 A desArg(125)Assay System”检测药盒(参考号RPA.518)按所谓放射免疫检测法，测定补体的活化蛋白C3A。
用Merck出售的PMN弹性蛋白酶检测药盒(参考号12589)；按所谓“比色免疫检测”法测定多形核(PMN)白细胞释放出的PMN弹性蛋白酶。
实施例1－16中：
用于上述实施例中的疏水聚合物A是聚偏氟乙烯(PVDF)、聚砜(PSF)和聚醚砜(PES)。
PVDF是由Pennwalt公司以Kynar商品名出售的产品。
PSF是由Amoco Chemicals以Udel商品名出售的产品。
PES是由Imperial Chemical Industries以Victrex商品名出售的产品。
用于实施例1－15的聚合物B是丙烯腈(AN)和甲代烯丙基磺酸钠(MAS)的共聚物，其分子比AN/MAS为96.7/3.3(索引号为AN69)，其离子容量为580meq/kg。
用于实施例16的聚合物B是丙烯腈(AN)和甲代烯丙基磺酸钠(MAS)的共聚物，其分子比AN/MAS为92.7/7.3(索引号PAA1200)，其离子容量为1200meq/kg。
所用聚合物的数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)值列于下面表1中。
表1聚合物    索引号        数均分子量    重均分子量
                     (道尔顿)      (道尔顿)PVDF      Kynar301F       60000         350000PVDF      Kynar710        55000         160000PSF       Udel P1700      22000          71000PES       Victrex4800G    31000          77000AN/MAS    AN69            100000        250000AN/MAS    PAA1200         120000        300000
下面表2中列出了用于实施例1－16中的溶液与凝固液的组成。
除实施例10用二甲亚砜(DMSO)以及实施例15和16用异丙醇(IP)之外，构成凝固液组合物一部分的有机溶剂均为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
                                           表2
实例 聚合物A的性质                 溶液组成(％重量)       凝固液组成(％重量)
    A      B     水    甘油   NMP    水  有机溶剂
    1234a4b567a7b7c89   Kynar 301F″    ″Udel P 1700Kynar 301F″    ″″          ″Kynar 710″  301F″    ″″           ″Udel P 1700Kynar 301F    19.822.526.618.81825.220.920.919.817.619.822.5     2.22.51.42.222.81.11.12.24.42.22.5     5103.50455553.53.55     503.50055553.53.55     686565797662686868717165    1005010075755010010010010010050     05002525500000050
                                             表2(续)
    实例 聚合物A的     溶液组成(％重量)     凝固液组成(％重量)
    性质     A     B     水    甘油    NMP    水  有机溶剂
10a，b，c11a，b，c，i12a，b，c13a，b，c141516 UdelP1700Kynar 301F″    ″Udel P 1700Victrex 4800G″    ″″          ″     23.7520.919.823.7525.225.222.5     1.251.12.21.252.32.82.5     3.5553.53.53.53.5     3.5553.53.53.53.5     68686868656568  50-100100100100505050     50-0000505050
实例1
本例说明本发明的PVDF/AN69膜的制备及其性能。
以下列比例将聚合物、溶剂和非溶剂装入搅拌反应器中：
19.8％    Kynar301F
2.2％     AN69
5％       水
5％       甘油
68％      NMP
然后将温度升至T1＝100℃，保持4小时。所得聚合物溶液经过滤，然后在T2＝60℃的温度下储存，该温度为纺丝温度。溶液60℃的粘度为10帕斯卡秒(Pa.s)。
在纺丝操作中，以温度T2将聚合物溶液引入温度可控的装料漏斗。
外径DE＝535μm、内径DI＝350μm的环形槽模经泵供料。由模的轴心孔(内径D＝185μm)注入凝固液，即水。
聚合物溶液流速QC为0.74ml/分。凝固液流速QL为1.48ml/分。
离开模具后，初生的纤维穿过空气的距离L为90cm，然后进入凝固水槽。纺丝速度SS为11米/分。
此后，纤维经滚筒引导水洗，由卷轴接收。然后在室温下进行干燥。这些操作结束后，残存有机溶剂的量低于0.01％。所得的纤维具有内皮和由内壁向外表面变厚的指形结构。其内径(di)为218μm，外径(de)为346μm。
测定了下述性能；
－润湿指数WI＝0.54
－内壁表层AN69平均浓度Cs＝25％
－水力渗透率Kuf＝330ml/hm2mmHg
－脲的扩散渗透性：0.11cm/分
－维生素B12的扩散渗透性：0.02cm/分
－牛血清蛋白的排斥系数TR＝93％
－机械性能E＝130MPa；σR＝3.8MPa；εR＝91％。
丙烯腈共聚物表面富集所需的效果可由较高的润湿指数和表层AN69聚合物的平均浓度(相当于质量浓度Cm＝10％的2.5倍)来证实。
平均浓度Cs＝25％实际上低于最外层的AN69含量，原因如前所述，关于分析方法，实例2将对此加以说明。事实上，偏转角ESCA分析得到的值Cos＝32％。
这些性能可以解释为什么当所得纤维用水自发润湿时产生对流和扩散传递，而不必用润湿液体介质如水－醇混合物或表面活性剂水溶液进行预处理。
由于所采用的丙烯腈共聚物不溶于水，因此当纤维在含水介质存在下使用时，膜的性能不会有显著改变。
此外，膜具有非常良好的尺寸稳定性(上述条件下的尺寸变化低于0.6％)以及良好的机械性能。
在下面的实例2－16中，操作步骤同实例1。因而仅示出与实例1不同的具体条件。
实例2
本例说明本发明膜的表层存在丙烯腈共聚物的浓度梯度。
在下述条件下按实例1的步骤制出空心纤维。
T1＝120℃ ； T2＝120℃；L＝30cm。
该空心纤维的水力渗透率为460ml/hm2mmHg，润湿指数为0.45。
在偏转角分析的特定条件下对纤维的内壁进行了ESCA分析。由于未能准确地知道材料中电子的平均自由的平均自由程，仅能作出可估计深度的分析。
该分析取得了下述结果：
             分析深度的数量级    表面AN69浓度
角度       (埃)                Cs
 90°              100                26.5
 35°               60                 31
 5°                10                 35
由此发现，在表层中存在丙烯腈共聚物的浓度梯度，含量随层厚变薄而增高(层厚自表面起测量)。向外推至几乎为0的厚度，可以确定最外表面的浓度Cos约为36％。
实例3
本例说明本发明PSF/AN69空心纤维内壁丙烯腈共聚物富集的存在。
聚合物溶液的粘度在60℃为13Pa.s。
纺丝操作同实例1，不同之处是采用下述具体条件：
溶液和内部液体流速分别为：
QC：0.64ml/分； QL：1.12ml/分。
由此获得的纤维为其内壁皮层为牙槽型结构的不对称形。其性能如下：
di：250μm1    de：335μm
Kuf：76ml/m2h mmHg
WI：0.48
Cs：33％
在表层也观察到丙烯腈共聚物的富集效果，该纤维的Cs/Cm比为6.6(Cm相当于纤维中共聚物的平均质量浓度)。
对于实例1的纤维，这一效果可导致水对该纤维的自动和耐久的润湿能力。
本例的纤维也具有良好的尺寸稳定性(尺寸变化低于0.2％)和良好的机械性能。
实例4
本例说明向聚合物溶液中添加非溶剂的作用。
分别用溶液4a和4b制备空心纤维。
溶液4a没有非溶剂，为乳色。
溶液4b含有4％水，微浑浊。
将上述两种溶液按实例1的操作步骤以T2＝25℃，L＝10cm纺丝。
纤维的表面特征如下：
纤维4a：WI＝0.2
纤维4b：WI＝0.59
由此发现，溶液中非溶剂的存在对表面富集具有有利作用(纤维4b)。相反，没有非溶剂导致生成更均一的溶液，富集效果差，所获得的膜润湿性不足。
实例5
本例说明使用更浓的聚合物溶液制备PVDF/AN69纤维。聚合物浓度为28％，溶液特别浑浊。
采用的具体纺丝条件是：
T1＝110℃； T2＝105℃； L＝40cm。
所获纤维的特征如下：
Kuf＝110ml/hm2mmHg
WI＝0.51
得到的膜具有良好的尺寸稳定性和良好的机械性能。
实例6
本例说明使用比Kynar301分子量低的PVDF聚合物。
Kynar710的使用导致的纺丝参数定为：
T2＝90℃； L＝40cm。
得到的纤维的特征如下：
di＝252μm； de＝400μm
WI＝0.57
Cs＝10％
Kuf＝31ml/hm2mmHg
TR＝97％
虽然表现富集程度Cs/Cm仅为2，但润湿指数的高值显示纤维的最外表面Cs值特别高。此外，所得纤维具有良好的机械性能和良好的尺寸稳定性。
实例7
本例说明采用不同比例的PVDF聚合物和AN69共聚物制备本发明的纤维。
操作条件如实例1。AN69的重量含量(cm)为5％、10％和20％的纤维的性能示于表3。
表3
纤维 PVDF/AN69 diμm deμm Cs％ Cos％   WI   Kuf   TR％   L％7a    95/5    270    384    11  34    0.62  233    78    0.37b    90/10   218    346    25  32    0.54  330    93    0.67c    80/20   218    330    32  38    0.45  337    97    1.3
Kuf以ml/h.m2.mmHg表示。
上述纤维在由干态变为湿态时其表面、渗透性和尺寸稳定性特征适于血液透析。
附图1、2、3和4示出了纤维7a(95/5)和7c(80/20)的生物相容性评估试验结果。
参见图1就7a(95/5)和7c(80/20)两种纤维所观察到的βTG含量与AN69的属同一个数量级。但大大低于铜纺和聚砜透析膜的含量。
7a和7c纤维具有良好的性能，非常接近AN69，实际上，它们几乎不诱导血小板活化，这是可由βTG的释放测出的。
参见图2，纤维7a(95/5)和7c(80/20)性能良好，因为FPA水平低，相应于AN69，低于铜纺和聚砜。
参见图3，纤维7a(95/5)和7c(80/20)适度激活补体系统。纤维7a处于AN69和聚砜的中间位置。纤维7c进一步远离AN69，产生C3a的速率略高于聚砜。
参见图4，纤维7a(95/5)和7c(80/20)不能区别于其它材料如聚砜和AN69，不能诱导可由PMN弹性蛋白酶释放测出的白细胞活化。
只有铜纺在某些试验中导致PMN弹性蛋白酶的释放。
实例8
本例说明本发明的90/10PSF/AN69纤维。操作条件如实例3，不同之处是溶液的聚合物浓度为22％(重量)。由于聚合物组分的不相容性，故溶液相当浑浊。
在本例中，制备的空心纤维润湿指数为0.63，水力渗透率为67ml/hm2mmHg。具有良好的尺寸稳定性(尺寸变化低于0.3％)和良好的机械性能(E＝560MPa；σR＝12MPa；εR＝15％)。
实例9
本例说明本发明的空心纤维内表面和外表面组成的差别。
纤维的制备是按实例1的操作步骤和下述具体条件：
T1＝120℃；T2＝120℃；L＝40cm。
膜的两面表面AN69浓度的ESCA分析结果是：
内表面Cs＝28％
外表面Cs＝6.5％
相对于AN69的质量浓度(Cm)为10％来说，在内表面出现了富集，这是所需的效果，而在外表面则贫化。
实例10
本例说明凝固液组合物的效果。
在实例1的操作条件下制备95/5PSF/AN69空心纤维。内流液体由水和二甲亚砜(DMSO)组成，其相对用量有变化。
上述用量的改变影响润湿指数值。
表5
纤维       内流液组成(重量％)    WI
           DMSO            水
10a         50             50    0.45
10b         35             65    0.48
10c         -             100    0.59
凝固液中水含量的增加导致WI升高，这表明在最外层表面丙烯腈共聚物更高的富集。
实例11
本例说明环形模具中溶液流速QC对95/5PVDF/AN69纤维特征的影响。
在实例1的条件下制备空心纤维，不同的是改变溶液流速，QL/QC比保持恒定。
纤维的性能示于表6。
表6
纤维  QCml/分  diμm  deμm   WI  Kufml/h.m2mmHg11a    0.64     269    373   0.62    23311b    0.74     299    414   0.50    18111c    0.87     308    438   0.48    21511d    1.07     305    460   0.44     -
在纺丝速度保持恒定时，提高流速QC导致空心纤维的尺寸增大和润湿性下降。
对丙烯腈共聚物富集的程度研究结果表明，溶液流速应保持在足够低的水平上。
实例12
本例说明凝固液流速QL的效果。在实例1的条件下制备空心纤维，不同之处是改变凝固液流速QL，溶液流速QC固定于足够低的值上。
表7示出了纤维的性能。
表7
纤维Q   Cml/分  diμm    deμm    WI   Kufml/h.m2mmHg12a    1.12     238      370    0.44        13912b    1.48     299      414    0.57        21812c    2.16     371      471    0.59        318
QL的提高导致丙烯腈共聚物更好的表面富集(WI增高)。在模具出口需要足够的凝固液输入，以使AN69聚合物对该亲水介质的亲和力导致所需的表面富集并得到本发明的膜。
实例13
本例说明环形模具中溶液流速QC对95/5PSF/AN69纤维特征的影响。
按实例1的条件制备空心纤维，不同之处是改变溶液流速，QL/QC比保持恒定。
表8列出了测得的结果。
表8
纤维   QCml/分    WI    Cos    Kufml/h.m2mmHg
13a      0.8     0.85    41        20
13b      0.87    0.75    36        18
13c      1.2     0.41    18        14
可以看出，丙烯腈共聚物的表面富集随溶液流速降低成比例升高。
实例14
本例说明本发明的PES/AN69空心纤维的内壁丙烯腈共聚物富集的存在。聚合物溶液的粘度60℃为7.5Pa.s。
采用实例1的纺丝操作条件，不同之处是凝固液流速QL为1.26ml/分。
所得的纤维为其内壁表面为牙槽结构的不对称型。其内径(di)为315μm，外径(de)为403μm。
测定出下列性能：
－润湿指数WI＝0.69
－内壁表层平均AN69浓度Cs＝29.5％
－内壁最外层AN69浓度Cos＝37％
－水力渗透率Kuf＝25ml/h.m2.mmHg
－牛血清蛋白的排斥系数TR＝95％
—机械性能：E＝490MPa；σR＝11MPa；εR＝27％
丙烯腈共聚物表面富集使其在最外层的含量为其质量含量的3.7倍。此外，该纤维还具有良好的机械性能。
实例15
采用实例14的操作条件，不同之处是改变内流凝固液(水/异丙醇＝50/50)及其流速QL(1.12ml/分)和纺丝速度(15m/分)。
测定了下述性能：
－di＝249μm，de＝329μm
－润湿指数WI＝0.63
－表面聚合物浓度Cs＝28.5％，Cos＝36％
－水力渗透率Kuf＝25ml/hm2mmHg
－牛血清蛋白排斥系数TR＝97％
从本例可以看出，用水/异丙醇凝固液取代实例14的水/NMP(50/50)凝固液同样得到具有所需性能的空心纤维。
实例16
在本例中，使用的丙烯腈共聚物是PAA1200。采用的纺丝操作条件同实例1。
得到的纤维是在其内壁的表皮上有牙槽结构的不对称型。其内径(di)为260μm，外径(de)为343μm。润湿指数WI为0.66，水力渗透率Kuf＝60ml/h.m2.mmHg。

Claims (28)

1.包括支持层和至少一层紧密的或中孔或微孔的称为分离层的表层，适于处理生物液体的不对称半透膜，其特征在于：
－该膜是基于至少一种疏水性聚合物和至少一种不溶于水的共聚物，所述的共聚物是基于丙烯腈，至少一种磺酸型单体，必要时，以盐的形式存在，
－共聚物在分离层中的表面浓度高于膜中的平均共聚物浓度，
－这种膜在干燥状态下可用水润湿，和
－调整共聚物和疏水性聚合物各自的比例以便当无支持膜在40℃下从干燥状态变为湿润状态时其尺寸变化不超过+3％。
2.权利要求1所述的膜，其特征在于共聚物在分离层最外表面的表面浓度高于30％(重)。
3.权利要求1或2所述的膜，其特征在于膜中的平均共聚物浓度不超过40％(重)。
4.权利要求1所述的膜，其特征在于疏水性聚合物的选择应使得当转化为半透膜形式时，后者在于40℃下从干燥状态变为湿润状态时厚度或长度的改变不超过0.5％。
5.权利要求4所述的膜，其特征在于疏水性聚合物是聚芳基砜。
6.权利要求5所述的膜，其特征在于聚芳基砜是聚醚砜。
7.权利要求4所述的膜，其特征在于疏水性聚合物是聚偏氟乙烯。
8.权利要求4所述的膜，其特征在于疏水性聚合物是聚氯乙烯。
9.权利要求1所述的膜，其特征在于磺酸型单体(必要时以盐的形式存在)在共聚物中的比例为1－50％(以数目计)。
10.权利要求9所述的膜，其特征在于磺酸型单体(必要时以盐的形式存在)在共聚物中的比例为3－15％(以数目计)。
11.权利要求1所述的膜，其特征在于共聚物是基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠。
12.权利要求1所述的膜，其特征在于共聚物基于至少一种非离子和可非离子化的烯属不饱和第三种单体。
13.权利要求7所述的膜，其特征在于聚偏氟乙烯与共聚物的质量比为70/30－99/1。
14.权利要求5所述的膜，其特征在于聚芳基砜与共聚物的质量比为60/40－99/1。
15.权利要求1－4之一所述的膜的制备方法，其特征在于包括下列阶段：
a)制备一种组成如下的溶液：
－至少一种疏水性聚合物，
－至少一种不溶于水的共聚物，该共聚物是基于丙烯腈，至少一种磺酸型单体(必要时以盐的形式存在)，和若需要，至少一种非离子和可非离子化的烯属不饱和第三单体，调整共聚物和疏水性聚合物各自的比例以便当膜在40℃下从干燥状态变为湿润状态时其尺寸变化不超过+3％，
－至少一种用于疏水性聚合物和共聚物的有机溶剂，其沸点高于溶液的加工温度，
－至少一种用于疏水性聚合物的非溶剂，若需要，也可作为共聚物的非溶剂，它可与有机溶剂混溶，调整疏水性聚合物，共聚物，有机溶剂和非溶剂的比例以便于：
－该溶液可在热力学上不稳定并浑浊，但肉眼看是均匀的，并且在加工温度下不发生分层，
－溶液温度的降低会导致溶液向凝胶状态的自发性转变，
b)如此得到的溶液通过膜具压出，
c)在模具出口处，通过压出产物与对疏水性聚合物和共聚物在化学上是惰性的凝固液部分或全部接触而使压出产物凝固，对于该凝固液，
－疏水性聚合物几乎，甚至完全没有亲和力，
－共聚物具有亲和力，但不溶于凝固液中，
这种凝固操作的时间应足够长以使压出产物固化成膜，
d)然后洗涤所得的膜，
e)需要的话，随后对膜进行干燥。
16.权利要求15所述的方法，其特征在于疏水性聚合物和共聚物在溶液中的含量为10－30％(重)。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于疏水性聚合物和共聚物在溶液中的含量为20－28％(重)。
18.权利要求15所述的方法，其特征在于非溶剂在溶液中的含量为2－20％(重)。
19.权利要求15所述的方法，其特征在于用水作为非溶剂。
20.权利要求15所述的方法，其特征在于用水和甘油的混合物作为非溶剂。
21.权利要求15所述的方法，其特征在于凝固液含有水。
22.权利要求21所述的方法，其特征在于凝固液含有至少50％(重)的水。
23.权利要求15所述的方法，其特征在于挤压速度不超过20米/分。
24.权利要求15所述的方法，其特征在于凝固液的流速高，以便于它可尽可能长时间地保持沉淀特性。
25.权利要求1－14所述膜的制备方法，其特征在于包括下列阶段：
a1)制备一种组成如下的第一溶液；
－至少一种疏水性聚合物，
－至少一种用于疏水性聚合物和共聚物的有机溶剂，其沸点高于溶液的加工温度，
－需要的话，至少一种用于疏水性聚合物，可与有机溶剂混溶的非溶剂；
a2)制备一种组成如下的第二溶液；
－至少一种不溶于水的共聚物，该共聚物是基于丙烯腈，至少一种离子或可离子化的烯属不饱和单体和根据需要，至少一种非离子和可非离子化的烯属不饱和第三单体，
－至少一种用于共聚物和疏水性聚合物的有机溶剂，其沸点高于溶液的加工温度并且它最好与第一溶液(步骤a1)中所用的溶剂相同，
－需要的话，至少一种用于疏水性聚合物的非溶剂，必要时也可作为共聚物的非溶剂，它可与有机溶液混溶并最好与第一溶液(步骤a1)中所用的溶剂相同，值得注意的是这些溶液至少之一必须包括至少一种如上所述的用于疏水性聚合物的非溶剂，
a3)借助混合器使第一溶液与第二溶液混合，调整共聚物和疏水性聚合物各自的比例以便当膜在40℃下从干燥状态变为湿润状态时其尺寸变化不过+3％。
调整疏水性聚合物，共聚物，溶剂和非溶剂各自在溶液中的比例以便于；
－该溶液可在热力学上不稳定并浑浊，但肉眼看是均匀的，并且在加工温度下不发生分层，
－溶液温度的降低会导致溶液向凝胶状态的自发性转变，
b)如此得到的溶液通过模具压出，
c)在模具出口处，通过压出产物与疏水性聚合物和共聚物在化学上是惰性的凝固液部分或全部接触而使压出产物凝固，对于该凝固液，
－疏水性聚合物几乎，甚至完全没有亲和力，
－共聚物具有亲和力，但不溶于凝固液中，
这种凝固操作的时间应足够长以使压出产物固化成膜，
d)然后洗涤所得的膜，
e)需要的话，随后对膜进行干燥。
26.权利要求1－14所述膜的制备方法，其特征在于通过两种溶液的共挤压得到膜：
－用于制备支持层的第一种溶液，包括至少一种疏水性聚合物，至少一种溶剂和必要时至少一种共聚物及必要时至少一种非溶剂，－用于制备分离层的第二种溶液，包括至少一种共聚物，至少一种溶剂和必要时至少一种非溶剂及必要时至少一种疏水性聚合物，
第二种溶液的共聚物浓度高于第一种溶液的共聚物浓度，共挤压之后，通过与凝固液接触进行分离层的凝固操作，然后洗涤所得到的膜。
27.权利要求1－14之一所述膜对经血液透析和/或超滤，尤其是借助于人工肾脏处理血液的应用。
28.权利要求1－14所述膜对除血浆法的应用。
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