CN103127165A - 一种吸入镇痛剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药领域，具体涉及一种速效、安全、便捷的强力吸入镇痛剂。烧创伤患者要忍受创面背景痛、操作痛和爆发痛的折磨。欧美等发达国家止痛药占烧伤治疗西药费的50%左右。但阿片类、吗啡类镇痛药物都有其缺陷，因此寻求一种用于急性疼痛的、即时发挥镇痛作用的、安全、有效、简便、经济的镇痛药物是烧伤科医务人员和患者的迫切需要。本发明提供了一种吸入镇痛剂，是由氧化亚氮（N₂O）和氧气（O₂）组成的混合气体，浓度范围在51-80%，可置于2-40升的钢瓶内备用。本发明还提供了上述吸入镇痛剂在制备战伤、烧创伤、院前急救、转运、入院的早期镇痛药物及速效镇痛药物中的应用。

Description

一种吸入镇痛剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种速效、安全、便捷的强力吸入镇痛剂，及其制备方法，以及在战伤、烧创伤、院前急救、转运、入院的早期镇痛及所需镇痛时间较短的有创医疗操作中的应用。

背景技术

2010年蒙特利世界疼痛大会上，来自130多个国家的疼痛研究与实践者共同达成一致，通过了蒙特利宣言，其中重审了1948年联合国人权统一法案的第五条即：任何人都有免除遭受痛苦治疗的权利……且有意忽视患者的止痛需求或在自己无力为患者提供有效的止痛措施时，没有及时请求专业帮助的，就是违反了本法案第五条。国际上已将疼痛列为第五生命体征，并要求进行常规疼痛评估和记录。2003年国际疼痛学会（International Association for theStudy of Pain,IASP）将每年的10月15日定为“世界疼痛日”，我国也于2007年将每年的10月15日-21日定为“中国疼痛周”。国家卫生部于2007年规定在二甲医院以上均要建立疼痛科；并将在全国开展200家“无痛医院”，可见目前疼痛治疗逐渐受到重视。

疼痛是癌症病人普遍存在的症状，而且许多病人不只存在一个痛点。占主导地位疼痛会因癌症的种类、病程以及采用的评估方法不同而变化。医院及收容院的病人中有多于50%的病人存在疼痛。而且晚期癌症患者更有可能存在疼痛。爆发性疼痛及偶发疼痛在癌痛中是常见的，因其发作不定时、疼痛剧烈、持续时间短暂及阿片类止痛药起效时间需20-30分钟等，使爆发性癌痛控制不佳的现象存在。

镇痛，应当贯穿于院前、急诊及住院后治疗三个阶段。然而，多数医护人员都将注意力集中到对住院病人的疼痛控制方面，院前与急诊镇痛仍然是疼痛管理上的薄弱环节。

烧创伤患者要忍受创面背景痛、操作痛和爆发痛的折磨。操作痛是指患者在伤口处理期间或之后所经历的疼痛，包括夹板拆除、换药、清创、撕裂伤缝合、焦痂切开减张、被动关节运动、皮肤扩张器的植入和充盈及其他治疗等。烧创伤频繁的换药是患者整个治疗过程中必不可少的重要治疗环节之一，由此所致的操作痛更是剧烈难忍而且患者要反复多次经受这种严重的、残酷的急性疼痛的折磨。操作痛虽然持续时间短，但疼痛强度特别大，不论烧伤面积大小和创面深浅均为剧烈疼痛，往往导致创伤后应激综合症和慢性痛觉异常的发生，甚至使患者痛不欲生。且烧伤换药疼痛是临床上至今无法解决的难题，因此有效的控制烧伤创面疼痛对改善烧伤患者的生存质量和促进康复具有至关重要的作用。据对我国东部某三级甲等医院烧伤中心自2009.01.01至2011.09.30治愈的2436名出院患者病历进行了回顾性调查，其结果显示：只有41.46%的病人换药时获得止痛药。近60%的患者住院期间未用过任何止痛药。吗啡使用频次为0。使用药品为盐酸哌替啶+盐酸异丙嗪、盐酸丙帕他莫、10%氟比洛芬酯注射液、去痛片。总住院费192287550.4元，西药费56855365.48元，止痛药费55490.84元。止痛药费占西药费的0.0976%，在欧美等发达国家，烧伤疼痛管理指南指出：无痛是病人的一项基本权利，其止痛药占烧伤治疗西药费的50%左右（Faucher L,Furukawa K.Practiceguidelines for the management of pain.J Burn Care Res.2006，27(5):659-68.）。对2011.06.1-2011.11.01该院门诊烧伤换药室进行了前瞻性调查研究表明，每天有56-92人接受换药，儿童占40%，换药费按烧伤面积每1%收50元，但止痛药的费用为0。由此可见我国烧伤换药操作痛存在严重的用药不足。

对烧伤患者疼痛体验的质性调查研究，以及对医务人员的质性研究，结果表明：烧伤换药操作痛控制不佳的影响因素有以下几点：①阿片类止痛药的成瘾性和呼吸抑制的不良反应，以及需要麻醉医生配合方可安全使用的特点，使我国烧伤科医务人员和患者方面对其使用存在着担心和顾虑；②烧伤科缺乏专科麻醉师配置，也无呼吸机；③目前国内尚无烧伤疼痛管理指南和规则，使烧伤科医生对换药操作痛的治疗方法因个人经验和偏好而定，造成烧伤操作痛尤其是儿童和老人的疼痛控制几乎处于零镇痛。④烧伤科医生工作繁忙，利用手术间歇给患者换药，因此不能保证阿片类止痛药起效（20分钟）后换药。因而不用或很少用阿片类止痛药换药镇痛。《国际烧伤疼痛管理指南》指出烧伤患者阿片类止痛药比非烧伤患者使用剂量加倍或使用最大推荐剂量。而吗啡类镇痛药因对呼吸有抑制作用，因此不能在烧伤患者身上使用；杜冷丁等又会带来成瘾性并造成肝肾毒性。无论哪一种镇痛药物发挥药效都需在用药半小时以后。

因此，寻求一种用于急性疼痛的、即时发挥镇痛作用的、安全、有效、简便、经济的镇痛药物是烧伤科医务人员和患者的迫切需要。

有研究报道稀释氧化亚氮吸入镇痛可通过抑制中枢神经系统兴奋性，降低神经递质的释放和神经冲动的传导及改变离子通道的通透性而产生药理作用（引用文献：De Lima J，Hatch D，Torsney C．Nitrous oxide analgesia：a“stingin the tail“．Anesthesia，2000，55：932-3．）。其镇痛效果相当于肌肉注射10-15mg的吗啡，起效快（约30秒）、作用消失也快（2-3分钟）、毒性最小，对呼吸道无刺激，与血红蛋白不结合，对心、肺、肝、肾功能无损害。目前，在法国、瑞典、加拿大、美国、澳大利亚等国家以Entonox，Kalinox，Medimix，Antasol，Oxynox等商品被广泛应用于临床和院前急救镇痛，且由经简单培训的医疗救护人员实施。国内主要将其用于无痛分娩镇痛镇静。上述研究报道及国外的商业化产品，均严格执行50%:50%的氧化亚氮及氧的混合气体，究其原因，一是因为国外将50%:50%的氧化亚氮及氧的混合气体作为多模式、平衡镇痛的方法之一，即：在给该药物速效吸入镇痛的同时，配合与阿片类药物合并止痛，已达到完全无痛的目的。二是因为上述疼痛程度均不及烧伤换药疼痛严重。烧伤创面换药引起的急性烧伤疼痛不仅是巨大痛苦的根源，而且它也被认为有促进长期感觉异常发生的作用，包括慢性疼痛、感觉异常、触诱发痛、痛觉过敏、神经性疼痛、幻痛皮肤综合征和触物痛感、相关的抑郁症，并与出院自杀念头有关。在中国，由医生进行烧伤创面的处理，包括清创、换药、取皮和植皮等。因此，他们承担治疗创面和减轻烧伤病人的疼痛的双重责任。以往的研究表明，在中国的一些地区，烧伤专业人士十分注重烧伤患者生命的救治和创面的治疗，具有先进的国际水平的烧伤创面的治疗技能，但却对烧伤疼痛管理重视不够，导致烧伤疼痛控制不足，甚至不予处理烧伤疼痛。卫生专业人员和患者对烧伤疼痛的错误认识及对阿片类药物成瘾的恐惧是烧伤疼痛控制不佳的主要原因，因此，寻找符合我国国情的烧伤换药痛镇痛方法和药物，是我国疼痛管理研究者亟待解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于急性疼痛的、即时发挥镇痛作用的、安全、有效、简便、经济的吸入镇痛剂。

本发明人首先进行了预试验，将50%:50%的氧化亚氮与氧气的混合气体单纯用于烧伤换药镇痛，但对于烧创伤换药这种剧烈的疼痛镇痛效果不甚理想，还必须与阿片类药物合并止痛。另外，本发明人做过一项调查表明：由于对阿片类药物呼吸抑制和成瘾性的恐惧，大多数情况下，医生不给患者止痛药，（Yuxiang L,Zhou Lingjun,Tang Lu,Liu Mengjie,Ming Xing,Shen Fengping,etal.Burn patients□experience of pain management:A qualitative study.Burns(2011),doi:10.1016／j.burns.2011.09.006）。鉴于以上预试验和调查，本发明设想将稀释氧化亚氮与氧气的混合气体中的氧化亚氮浓度提高，并进行了临床药效学试验。

本发明提供了一种吸入镇痛剂（“镇痛能”），是由氧化亚氮（N₂O）和氧气（O₂）组成的混合气体，其中氧化亚氮的浓度为51%-80%（体积比）。

较佳地，氧化亚氮的浓度为55%-70%。

最佳地，氧化亚氮的浓度为60-65%。

本发明还提供了上述吸入镇痛剂的制备方法，具体为：在大于零下6℃的温度下，将气态的氧气溶解于液态的氧化亚氮中，这两种气体利用“坡印廷效应”（参见http:／／baike.baidu.com／view/7104485.htm）应在高压下仍能保持气体状态，经过气化后形成O₂／N₂O的混合气体。

上述混合气体可置于2-40升的钢瓶内备用。

本发明还提供了上述吸入镇痛剂在制备战伤、烧创伤、院前急救、转运、入院的早期镇痛药物及速效镇痛药物中的应用。

具体应用为：上述混合气体置于2-40升的钢瓶内备用，采用单向需求呼吸阀的形式吸入镇痛。该单向需求呼吸阀可采用如中国专利CN200420081283.9所公开的装置。

该产品具备速效、安全、便捷、经济，可取代阿片类止痛药的清醒镇痛的优点。尤其适用于6个月以上的小儿至85岁的老人的临床及院前急救镇痛，如烧创伤换药、乙状结肠镜检、胸部挤压伤、心脏手术后、无痛分娩、无痛人工流产、牙科镇痛、肝组织活检、前列腺组织活检、癌性疼痛、减轻急诊患儿的疼痛和焦虑、儿童静脉穿刺、引流管的拔除、急救车接诊时对冠心病患者以及终末期患者的顽固性疼痛的镇痛处理等方面。

本发明经过伦理审批（编号：CHEC2011-105）后，根据预试验结果、按照研究纳入标准（年龄5-65岁；疼痛评分VAS≥4的烧创伤、TBSA1％-70％的住院患者；患者烧创伤不影响使用多功能心电监护仪或脉搏氧监测器；自愿参加并签署知情同意书；患者神志清楚，能够正确理解和使用长海痛尺表达疼痛程度。）及排除标准（肠梗阻、空气栓塞、气胸、气脑造影检查、癫痫、阻塞性呼吸系统疾病及急性上呼吸道感染、孕妇、合并其他严重复合伤及重度吸入性损伤；严重药物依赖及精神异常的病人；药物性或疾病性肺纤维化的病人；耳鼻喉等器官的疾病，如鼻窦炎，中耳疾患，鼓膜移植以及既往有滥用镇痛药物史。）入选受试者408名，进行随机双盲对照研究（注册号：ChiCTR-TRC-11001690）。分组如下：A组（常规治疗组+氧气吸入组）、B组（常规治疗+稀释氧化亚氮各浓度（常规治疗+稀释氧化亚氮各浓度B1亚组：50%；B2亚组：55%；B3亚组：60%；B4亚组：65%;B5亚组：70%;B6亚组：75%;B7亚组：80%），共八组。

将混合气体钢瓶和装置携至患者身边，协助患者戴上面罩或口吸管，指导其深呼吸，吸入2分钟后开始医疗操作，操作过程中，可由患者自行手持面罩，根据自己的止痛需求吸入该镇痛气体，直至操作结束。

结果显示：稀释氧化亚氮对各组主要观察指标（换药中疼痛评分VAS）的影响分别为:A组8.0（2.03）;B1组6.07(3.27)；B2亚组5.04(3.48)；B3亚组3.1(1.52);B4亚组2.38(1.86);B5亚组2.62(1.05)；B6亚组1.30(1.86)；B7亚组1.0±1.05。

本发明的吸入镇痛剂不仅具有替代阿片类止痛药的药效，而且药物镇痛作用起效快、副作用小；患者在医护人员的简单指导下自行给药；镇痛作用在停药后快速消失，因而不会掩盖疾病症状；管理安全方便，不需专业麻醉医师，患者在清醒状态下参与治疗等特点。本发明适用于小儿和成人的各种临床急性疼痛、癌痛及院前急救的镇痛。最主要的是，本发明克服了技术偏见，突破了氧化亚氮与氧气的混合气体一定要50%:50%的比例。尤其对于战伤、烧创伤、院前急救、转运、入院的早期镇痛及所需镇痛时间较短的有创医疗操作中。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。

实施例1：一种吸入镇痛剂

一种吸入镇痛剂，是由氧化亚氮（N₂O）和氧气（O₂）组成的混合气体，利用气相色谱仪检测其中氧化亚氮的浓度为51%（体积比）。该吸入镇痛剂是用以下方法制备得到的：在大于零下6℃的温度下，将气态的氧气溶解于液态的氧化亚氮中，这两种气体利用“坡印廷效”应在高压下仍能保持气体状态，经过气化后形成O₂／N₂O的混合气体。

上述混合气体可置于2-40升的钢瓶内备用。

实施例2：一种吸入镇痛剂

一种吸入镇痛剂，是由氧化亚氮（N₂O）和氧气（O₂）组成的混合气体，利用气相色谱仪检测其中氧化亚氮的浓度为55%（体积比）。该吸入镇痛剂是用以下方法制备得到的：在大于零下6℃的温度下，将气态的氧气溶解于液态的氧化亚氮中，这两种气体利用“坡印廷效”应在高压下仍能保持气体状态，经过气化后形成O₂／N₂O的混合气体。

上述混合气体可置于2-40升的钢瓶内备用。

实施例3：一种吸入镇痛剂

一种吸入镇痛剂，是由氧化亚氮（N₂O）和氧气（O₂）组成的混合气体，利用气相色谱仪检测其中氧化亚氮的浓度为60%（体积比）。该吸入镇痛剂是用以下方法制备得到的：在大于零下6℃的温度下，将气态的氧气溶解于液态的氧化亚氮中，这两种气体利用“坡印廷效”应在高压下仍能保持气体状态，经过气化后形成O₂／N₂O的混合气体。

上述混合气体可置于2-40升的钢瓶内备用。

实施例4：一种吸入镇痛剂

一种吸入镇痛剂，是由氧化亚氮（N₂O）和氧气（O₂）组成的混合气体，利用气相色谱仪检测其中氧化亚氮的浓度为65%（体积比）。该吸入镇痛剂是用以下方法制备得到的：在大于零下6℃的温度下，将气态的氧气溶解于液态的氧化亚氮中，这两种气体利用“坡印廷效”应在高压下仍能保持气体状态，经过气化后形成O₂／N₂O的混合气体。

上述混合气体可置于2-40升的钢瓶内备用。

实施例5：一种吸入镇痛剂

一种吸入镇痛剂，是由氧化亚氮（N₂O）和氧气（O₂）组成的混合气体，利用气相色谱仪检测其中氧化亚氮的浓度为70%（体积比）。该吸入镇痛剂是用以下方法制备得到的：在大于零下6℃的温度下，将气态的氧气溶解于液态的氧化亚氮中，这两种气体利用“坡印廷效”应在高压下仍能保持气体状态，经过气化后形成O₂／N₂O的混合气体。

上述混合气体可置于2-40升的钢瓶内备用。

实施例6：本发明的吸入镇痛剂的药效学临床试验

经过伦理审批（编号：CHEC2011-105）后，根据预试验结果、按照研究纳入标准（年龄5-65岁；疼痛评分VAS≥4的烧创伤、TBSA1％-70％的住院患者；患者烧创伤不影响使用多功能心电监护仪或脉搏氧监测器；自愿参加并签署知情同意书；患者神志清楚，能够正确理解和使用长海痛尺表达疼痛程度。）及排除标准（肠梗阻、空气栓塞、气胸、气脑造影检查、癫痫、阻塞性呼吸系统疾病及急性上呼吸道感染、孕妇、合并其他严重复合伤及重度吸入性损伤；严重药物依赖及精神异常的病人；药物性或疾病性肺纤维化的病人；耳鼻喉等器官的疾病，如鼻窦炎，中耳疾患，鼓膜移植以及既往有滥用镇痛药物史。）入选受试者408名，进行随机双盲对照研究（注册号：ChiCTR-TRC-11001690）。分组如下：

A组（常规治疗组+氧气吸入组）、B组（常规治疗+稀释氧化亚氮各浓度（常规治疗+稀释氧化亚氮各浓度B1亚组：50%；B2亚组：55%；B3亚组：60%；B4亚组：65%;B5亚组：70%;B6亚组：75%;B7亚组：80%），共八组，n=51。

1.具体试验过程

备好用物，由该固定的研究组成员将干预气体携至患者床旁（换药室）。

由指定记录者采集换药前10分钟的观察指标。

由换药医生打开气阀，为患者固定面罩，吸入该气体2分钟后开始换药。

记录换药结束即刻患者的各项指标、医生和患者对疼痛管理的满意度。

记录换药结束后10分钟患者的各项指标。

2.盲法：按照纳入标准，采用双盲随机对照研究的方法，即：按随机数编码将受试者随机分组，在换药前10分钟由固定的研究组成员开封宗卷袋，根据随机数实施干预，换药医生、患者及数据收集者均不知干预手段。

3.观察指标：

3.1.HR、SAP、SPO2：记录时间点：基线值（吸入前）、吸入2分钟时、以后每5分钟一次，当HR、SAP高出基线20%、SPO₂<85%、RR>20次/分钟时应注意。

3.2.疼痛程度：用VAS方法（0-10，0代表无痛，1-3为轻度疼痛，4-6为中度疼痛，7-10为重度疼痛。）评估记录，选取三个时间点：换药前、换药中、换药后10分钟。

3.3.镇静程度：采用Ramsay镇静评分量表作为患者镇静的效果及评价标准：1级：病人焦虑、躁动不安；2级：病人配合，有定向力、安静；3级：病人对指令有反应；4级：嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应敏捷；5级：嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应迟钝；6级：嗜睡，无任何反应。

3.4满意程度：患者和医务人员对该技术用于烧伤患者镇痛的满意与否，是：代表满意，否：代表不满意。

3.5患者焦虑程度：烧伤专用疼痛-焦虑量表（BSPAS自0-100%，其中，0代表一点也不紧张，100%代表极度紧张），需先汉化，并进行信效度检验。每条以0-100%，总分为五条目得分之和×5。

3.6额外使用止痛药、副作用。

结果显示：稀释氧化亚氮对各组主要观察指标（换药中疼痛评分VAS）的影响分别为:A组8.0（2.03）;B1组6.07(3.27)；B2亚组5.04(3.48)；B3亚组3.1(1.52);B4亚组2.38(1.86);B5亚组2.62(1.05);B6亚组1.30(1.86)；B7亚组1.0±1.05。

表1：换药中本发明的“镇痛能”对各组患者疼痛、血压、氧饱和度等的影响

结论：预先配制的稀释氧化亚氮速效镇痛，具有替代阿片类止痛药且药物镇痛作用起效快、副作用小；患者在医护人员的简单指导下自行给药；镇痛作用在停药后快速消失，因而不会掩盖疾病症状；管理安全方便，不需专业麻醉医师，患者在清醒状态下参与治疗等特点。

实施例7：本发明的吸入镇痛剂临床使用报告

1、马翔,男，7岁，因邻居伙伴将汽油桶点燃踢在患儿身上致全身火焰烧伤70%，Ⅱ°-Ⅲ°。每次换药患儿忍受剧烈的疼痛，在注射杜冷丁25mg的情况下，整个换药过程中患儿仍然哭叫声不断，持续长达2.5小时。吸入“镇痛能”（其中氧化亚氮的浓度为60%）后患儿换药中安静，疼痛明显减轻。患儿高兴。他对医生说：“每次换药之前必须吸气，要不然的话被动我”住院2个半月，现已出院回青海老家。主管医生说：“马翔如果没有这个疼痛气体，他是活不到今天的，别的不说，痛都把他痛死了……”。

2、谷其辉，男，36岁，因火焰烧伤面、颈、双手腕及双下肢，占全身体表面积（TBSA）11%，Ⅱ°-Ⅲ°。在没有使用镇痛能的情况下，每次换药患者都是在剧烈的疼痛中度过，大声嘶叫，强烈要求医生停止操作，并要求注射杜冷丁。疼痛评分为10分。使用“镇痛能”（其中氧化亚氮的浓度为65%）后，患者换药时安静，肌肉放松、面带笑容，配合医生换药，疼痛评分为2。患者自述：“换药时我喜欢吸气（镇痛能），不喜欢打针（度冷丁），因为打了针换药还是痛，而且我迷迷糊糊好长时间。吸气止痛效果好，没有不舒服的感觉。”自从使用了镇痛能后，之后每次换药患者要求吸入镇痛。

3、姚海鹏，男，16岁，因足热压伤。未使用镇痛能时，换药过程中疼痛评分为10分，几位护士和医生按住病人换药，在病人嘴里塞绷带，希望病人不要大哭，但患者大哭。使用“镇痛能”（其中氧化亚氮的浓度为60%）后患者疼痛为0，换药过程中患者安静，合作。

4、陈某，女，30岁，因车祸致左下肢碾压伤、脱套伤皮肤回植，胫骨外露。未吸入镇痛能之前，每次换药患者因疼痛大哭，医生无法彻底清创换药。患者说“听到换药车的声音，我就发抖，太痛了”疼痛评分为10分；使用“镇痛能”（其中氧化亚氮的浓度为65%）后，换药时医生能彻底肉芽创面周围的清除坏死组织，患者换药过程中有说有笑，自述疼痛为0。

Claims (7)

1.一种吸入镇痛剂，是由氧化亚氮和氧气组成的混合气体，其特征在于，其中氧化亚氮的浓度为51%-80%。

2.根据权利要求1所述的一种吸入镇痛剂，其特征在于，其中的氧化亚氮的浓度为55%-70%。

3.根据权利要求1所述的一种吸入镇痛剂，其特征在于，其中的氧化亚氮的浓度为60-65%。

4.一种如权利要求1所述的吸入镇痛剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：在大于零下6℃的温度下，将气态的氧气溶解于液态的氧化亚氮中，经过气化后形成氧化亚氮和氧气组成的混合气体。

5.根据权利要求4所述的吸入镇痛剂的制备方法，其特征在于，混合气体置于2-40升的钢瓶内备用。

6.一种如权利要求1所述的吸入镇痛剂在制备战伤、烧创伤、分娩、正骨、手术后、晚期癌症、院前急救、转运、入院的早期镇痛药物及速效镇痛药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的吸入镇痛剂在制备战伤、烧创伤、院前急救、转运、入院的早期镇痛药物及速效镇痛药物中的应用，该吸入镇痛剂置于2-40升的钢瓶内，采用单向需求呼吸阀的形式吸入镇痛。