CN103120640A - 一种栓塞剂及其制备方法以及该栓塞剂的使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种栓塞剂，还公开了上述栓塞剂的制备方法，最后公开了上述栓塞剂的使用方法，所述栓塞剂包括脂质体，在所述脂质体内包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒，所述磁性纳米颗粒分散于所述¹³¹I-碘油中，所述脂质体外表面接有抗肿瘤药物。本发明有效地将栓塞治疗、放疗、热疗以及免疫治疗结合在一起，各部分发挥协同作用，同时本发明具有良好的栓塞稳定性和生物安全性，另外本发明将纳米材料引入到肿瘤的介入栓塞治疗中，将有助于对癌症综合治疗的研究和应用。

Description

一种栓塞剂及其制备方法以及该栓塞剂的使用方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肝癌的药剂，特别是涉及一种栓塞剂，本发明还涉及上述栓塞剂的制备方法，本发明最后涉及上述栓塞剂的使用方法。

背景技术

肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病后进展快、预后差。大部分肝癌病人发现时已属中晚期，肝区常见多转移肿瘤，已没有根治性手术治疗的机会。常用的非手术治疗方法包括：经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）、放射治疗、局部消融治疗及生物免疫治疗等。其中，TACE是目前肝癌非手术治疗中使用最广、疗效最好的方法。TACE治疗的理论基础在于利用与血液不相容的异相物质堵塞住肝癌血管，切断肿瘤物质和能量的供给，从而达到杀死肿瘤的目的。因此，TACE治疗的效果主要取决于栓塞剂对肿瘤血管栓塞的程度。

目前的栓塞剂在临床治疗中针对血供丰富的大肿瘤栓塞效果明显，但肿瘤短期得到控制后很快又出现病情进展，这主要是因为：①肿瘤血管栓塞不彻底（大肝癌）、不易发现/处理潜在病灶（肝内微小病灶）。碘油最细只能堵塞5～10微米的终末血管，对于更细微的新生血管则无能为力，而明胶海绵颗粒和PVA（聚乙烯醇）微球等一般只用作中段血管的加强栓塞，不用作小血管的栓塞；②治疗方法单一。现有的栓塞剂只能一次进行栓塞治疗，目前尚没有将化疗、放疗、热疗或者生物治疗等治疗手段同时协同综合运用的能力；③单纯碘油栓塞时间稳定性差，随着血流的循环容易被带出栓塞区域。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种集栓塞、放疗、热疗和生物治疗为一体的栓塞剂。

本发明还要解决的技术问题是提供上述栓塞剂的制备方法。

本发明接着要解决的技术问题是提供上述栓塞剂的使用方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述栓塞剂在治疗肝癌中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种栓塞剂，所述栓塞剂包括脂质体，所述脂质体内包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒，所述磁性纳米颗粒分散于所述¹³¹I-碘油中，所述脂质体外表面接有抗肿瘤药物。

其中，所述脂质体粒径为100~200纳米。

其中，所述磁性纳米颗粒为四氧化三铁纳米颗粒或γ-Fe2O3纳米颗粒，上述磁性纳米颗粒的粒径大约为10nm。

其中，所述脂质体内磁性纳米颗粒的含有量（重量百分比）大于30%，即脂质体内的磁含量大于30%。

其中，所述抗肿瘤药物为美妥昔单抗，（其中，美妥昔单抗为HAb18F(ab’)2，其可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合）。

上述栓塞剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）合成包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒的脂质体：

（1a）将油溶性的四氧化三铁纳米颗粒分散于¹³¹I-碘油中，形成混合液；

（1b）将步骤（1a）所述的混合液作为油相加入到含有表面活性剂的水相中，搅拌形成初乳液；

（1c）用超声波破碎仪将步骤（1b）所述的初乳液转化为稳定的水包油纳米乳，直到得到生物相容性高透明清亮的磁性¹³¹I-碘油纳米乳；

（2）将步骤（1）处理后的脂质体与抗肿瘤药物相结合；

利用酰氯化法与碳二亚胺缩合法方法，即美妥昔单抗通过与脂质体上氨基或羧基的共价作用，使美妥昔单抗连接到脂质体外表面上。

其中，在步骤（1b）中，所述的表面活性剂为羧基或氨基化的聚乙二醇单硬脂酸酯。

上述栓塞剂的使用方法，该方法包括如下步骤：

（1）将权利要求1所述的栓塞剂通过栓塞介入方法导入人体血管中；

（2）在人体外设置电磁场，通过磁场控制步骤（1）中所述的栓塞剂在血管内作定向运动，并在特定位置聚集实现血管栓塞；

（3）栓塞剂中¹³¹I-碘油发挥放射治疗的功能，栓塞剂中磁性纳米颗粒在交变磁场的作用下发挥热疗的功能，栓塞剂上抗肿瘤药物与脂质体分离发挥免疫药物的功能。

上述栓塞剂在治疗肝癌中的应用。

有益效果：本发明提供的栓塞剂有效地将栓塞治疗、放疗、热疗以及生物治疗结合在一起，其中，栓塞剂包含的各个部分相互发挥协同作用，同时本发明具有良好的栓塞稳定性和生物安全性，另外本发明将纳米材料引入到肿瘤的介入栓塞治疗中，将有助于对癌症综合治疗的研究和应用。

附图说明

图1是本发明提供的一种栓塞剂的结构示意图；

其中，美妥昔单抗1、脂质体2、¹³¹I-碘油3、磁性纳米颗粒4。

图2是本发明中电磁铁的结构示意图；

图3是本发明电磁铁中笔形输出端的放大示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步说明。

实施例1

本发明的栓塞剂由如下方法制得：

（1）合成包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒的脂质体；

（1a）将油溶性的Fe₃O₄纳米颗粒分散于¹³¹I-碘油中，形成混合液；

（1b）将步骤（1a）所述的混合液作为油相加入到含有氨基化的聚乙二醇（PEG）单硬脂酸酯的水相中，搅拌30min形成初乳浑浊液；

（1c）用超声波破碎仪将步骤（1b）所述的初乳浑浊液超声5分钟，初乳浑浊液转化为稳定的水包油纳米乳，最后得到尺寸合适、均一性好、稳定性好、生物相容性高的透明清亮的磁性¹³¹I-碘油纳米乳；该磁性¹³¹I-碘油纳米乳即为包裹有磁性纳米颗粒和¹³¹I-碘油的脂质体，其粒径为100纳米；

（2）将步骤（1）处理后的脂质体与抗肿瘤药物相结合；

利用酰氯化法与碳二亚胺缩合法方法，通过与脂质体上氨基的共价作用将美妥昔单抗连接到脂质体外表面上。

利用放射元素标记每个脂质体颗粒上结合的单抗分子数。

通过上述方法制得的栓塞剂中Fe₃O₄纳米颗粒的重量百分比为35%，即栓塞剂的磁含量为35%。

将采用上述方法制得的栓塞剂通过栓塞介入方法导入人体血管，将人体置于一个静磁场内，该静磁场通过一个电磁铁实现，该电磁铁为带有笔形输出端的闭合磁芯，在闭合磁芯的表面缠绕导线，导线的两端分别连接电源的两极，电磁铁用高磁化率的铁磁材料加工制作而得。当导线中有直流电流通过时，在电磁铁周围产生静磁场，由于栓塞剂中含有磁性纳米颗粒，磁性纳米颗粒在静磁场中受到磁力，因此静磁场可以使栓塞剂在血管内作定向运动，从而实现栓塞剂在血管中的特定位置聚集，进而对特定血管进行栓塞的目的，栓塞剂中的磁性纳米颗粒在交变磁场的作用下可以发挥热疗的功能，栓塞剂中的¹³¹I-碘油发挥放射治疗的作用，同时¹³¹I-碘油本身也是一种传统的血管栓塞材料，它还具有在CT下显影的效果；栓塞剂表面的美妥昔单抗在脂质膜分解后从脂质体上释放出来发挥免疫药物的作用。栓塞剂在体内作相应方向的运动可以通过调节电磁铁磁芯的位置实现。

实施例2

本发明的栓塞剂由如下方法制得：

（1）合成包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒的脂质体；

（1a）将油溶性的γ-Fe₂O₃纳米颗粒分散于碘-131化油注射液中，形成混合液；

（1b）将步骤（1a）所述的混合液作为油相加入到含有羧基化的聚乙二醇（PEG）单硬脂酸酯的水相中，搅拌60min形成初乳浑浊液；

（1c）用超声波破碎仪将步骤（1b）所述的初乳浑浊液超声30分钟，初乳浑浊液转化为稳定的水包油纳米乳，最后得到尺寸合适、均一性好、稳定性好、生物相容性高的透明清亮的磁性¹³¹I-碘油纳米乳；该磁性¹³¹I-碘油纳米乳即为包裹有磁性纳米颗粒和¹³¹I-碘油的脂质体，其粒径为200纳米；

（2）将步骤（1）处理后的脂质体与抗肿瘤药物相结合；

利用酰氯化法与碳二亚胺缩合法，通过与脂质体上羧基的共价作用将美妥昔单抗连接到脂质体外表面上。

利用放射元素标记每个脂质体颗粒上结合的美妥昔单抗分子数。

通过上述方法制得的栓塞剂中γ-Fe₂O₃纳米颗粒的重量百分比为50%，即栓塞剂的磁含量为50%。

将采用上述方法制得的栓塞剂通过栓塞介入方法导入人体血管，将人体置于一个静磁场内，该静磁场通过一个电磁铁实现，该电磁铁为带有笔形输出端的闭合磁芯，在闭合磁芯的表面缠绕导线，导线的两端分别连接电源的两极，电磁铁用高磁化率的铁磁材料加工制作而得。当导线中有直流电流通过时，在电磁铁周围产生静磁场，由于栓塞剂中含有磁性纳米颗粒，磁性纳米颗粒在静磁场中受到磁力，因此静磁场可以使栓塞剂在血管内作定向运动，从而实现栓塞剂在血管中的特定位置聚集，进而对特定血管进行栓塞的目的，栓塞剂中的磁性纳米颗粒在交变磁场的作用下发挥热疗的功能，栓塞剂中的¹³¹I-碘油发挥放射治疗的作用，同时¹³¹I-碘油本身也是一种传统的血管栓塞材料，它还具有在CT下显影的效果；栓塞剂表面的美妥昔单抗在脂质膜分解后从脂质体上释放出来发挥免疫药物的作用。栓塞剂在体内作相应方向的运动可以通过调节电磁铁磁芯的位置实现。

实施例3

选取30例肝癌患者（不接受任何治疗）的平均生存率作为对照组，将经过¹²⁵I-碘油栓塞剂介入治疗后的肝癌患者生存率作为对照组2，将经过含¹³¹I-碘的美妥昔单抗注射液进行放射免疫治疗后的肝癌患者生存率作为对照组3，将经过本发明提供的栓塞剂（实施例1）介入治疗后的肝癌患者生存率作为实验组。

疗效比较：实验数据显示，对照组中肝癌患者（存活至24个月的肝癌患者）的生存率不到10%，采用含¹³¹I-碘的美妥昔单抗治疗后的肝癌患者（存活至24个月的肝癌患者）生存率低于50%，采用¹²⁵I-碘油栓塞剂治疗后的肝癌患者（存活至24个月的肝癌患者）生存率不到40%，采用本实施例1提供的栓塞剂治疗后的肝癌患者生存率高于50%，治疗效果十分显著，即存活至24个月的肝癌患者高于50%。

表1四组疗效比较(生存率％)

结果见表1。

Claims (9)

1.一种栓塞剂，其特征在于：所述栓塞剂包括脂质体，在所述脂质体内包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒，所述磁性纳米颗粒分散于所述¹³¹I-碘油中，所述脂质体外表面接有抗肿瘤药物。

2.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于：所述脂质体粒径为100-200纳米。

3.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于：所述磁性纳米颗粒为Fe₃O₄纳米颗粒或γ-Fe₂O₃纳米颗粒。

4.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于：所述脂质体内磁性纳米颗粒的重量百分比大于30%。

5.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于：所述抗肿瘤药物为美妥昔单抗。

6.权利要求1所述栓塞剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

（1）合成包裹有¹³¹I-碘油和磁性纳米颗粒的脂质体：

（1a）将油溶性的磁性纳米颗粒分散于¹³¹I-碘油中，形成混合液；

（1b）将步骤（1a）所述的混合液作为油相加入到含有表面活性剂的水相中，搅拌形成初乳液；

（1c）用超声波破碎仪将步骤（1b）所述的初乳液转化为稳定的水包油纳米乳，直到得到透明清亮的磁性¹³¹I-碘油纳米乳；

（2）将步骤（1）处理后的脂质体与抗肿瘤药物相结合：

采用酰氯化法与碳二亚胺缩合法，美妥昔单抗与脂质体上的氨基或羧基通过共价作用，将所述美妥昔单抗连接到所述脂质体外表面上。

7.根据权利要求6所述栓塞剂的制备方法，其特征在于：在步骤（1b）中，所述的表面活性剂为羧基或氨基化的聚乙二醇单硬脂酸酯。

8.权利要求1所述栓塞剂的使用方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

（1）将权利要求1所述的栓塞剂通过栓塞介入方法导入人体血管中；

（2）在人体外设置电磁场，通过磁场控制步骤（1）中所述的栓塞剂在血管内作定向运动，并在特定位置聚集实现血管栓塞；

（3）栓塞剂中¹³¹I-碘油发挥放射治疗的功能，栓塞剂中磁性纳米颗粒在交变磁场的作用下发挥热疗的功能，栓塞剂上抗肿瘤药物与脂质体分离发挥免疫药物的功能。

9.权利要求1所述栓塞剂在治疗肝癌中的应用。

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