CN103097882A - 化学传感器 - Google Patents

Abstract

传感器包括具有第一电极和耦合到第一电极的第一化学传感层的记忆设备。在存在分析物时，设置化学传感层以改变忆阻设备的特性。传感器可以通过以下方式来检测分析物：提供接近化学传感层的待检测样本，观测记忆元件的状态以及通过比较观测到记忆元件的状态与之前状态来确定样本的特性。传感器通过以下方式制造：在表面上设置第二电极，将一个或多个活性层设置在所述第二电极上，将第一电极设置在所述一个或多个活性层上，以及将化学敏感层与第一电极耦合。

Description

化学传感器

技术领域

本发明涉及传感设备和方法。本发明可以用于检测神经活动或化学事件。

背景技术

在过去40年，化学传感器和电极阵列已用于加入化学和电领域，使得用于多种应用的生物激励系统得以发展。理论上，转换器的物理尺寸和选择性确定能被感测或触发的最小生物活动。但是，当常规的化学传感器的缩放妨碍传感器的可靠性时，通常会经历相对低的生物感测分辨率。

化学传感器的进步已经关联到化学和电领域，使得用于多种应用的生物激励系统得以发展。但是，即使简单的生物功能也可以需要大量的跨导元件以用于有效模仿生物功能的相似物的功能。因此在化学传感器的发展中建立了摩尔缩放定律的类似趋势。

生物功能主要是通过离子扩散来表达，化学突触是这些电化学相互作用的最佳示例。化学突触本质上是自然存在的最小通信通道，经由动作电位的传导将神经元与一个或多个其他神经元连接起来。突触的强度gsyn(t)取决于其历史记录，更明确地是已经通过该突触传导的神经递质的总量，这在数学上表达如下：

l_syn=g_syn(t)(V_m-E_r)（1）

$\frac{{\mathrm{dV}}_m}{\mathrm{dt}}=-\frac{1}{C_m}\left(\underset{i}{\mathrm{\Σ}}{I}_{\mathrm{ion}}\right)---\left(2\right)$

其中I_syn是突触后的电流，g_syn(t)是时间相关的突触电导率，V_m是突触两端电压，E_r是通道的反电势，C_m是膜（membrane）的电容，以及I_ion是离子电流。

Hodgkin和Huxley已经特别描述了细胞膜通过由于钠（Na⁺）和钾（K⁺）离子导致的离子电流传导的生物物理特性。一组时变电导率描述了由于神经递质释放通过膜传导的不同离子电流（l_Na和l_k），如图6（b）和（c）所示。

Thanapitak和Toumazou最近提出了在模拟突触的非线性电化学行为的CMOS（互补金属氧化物半导体）中实现化学仿生突触。这种方式基于电流模式电路的，而化学界面连接（interfacing）通过ISFET来实现。

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在以下专利申请中也已经描述了设备。

WO2010082928A1论述了特殊类型的忆阻器（memristor）的构造和操作。设备通过在电路中施加的电场启动并不检测离子种类。

WO2010074689A1公开了一种忆阻设备，其在活性层中具有至少两个移动种类，每一个定义单独的状态变量。该设备不检测离子种类，也不是由离子种类启动状态，而是由施加的电场启动。

WO02086480A1论述了以用于各种实施的方式操作的碳纳米管设备。光被用于从碳纳米管对分子进行光解除吸附（photodesorb）并改变其特性。但是，提出的系统在制造和维护方面非常复杂，需要易碎的纳米管、真空室以及用于引导特定波长的特定光源的设备。

目前的化学传感器倾向于非常难以制造。仍然需要改进化学传感器的灵敏度和缩放度。摩尔定律最终将不复存在，因为CMOS技术正接近纳米级标准（floor），设备达到与它们的构成原子可比较的尺寸。

期望提供一种简单可大量制造并可缩放的传感器，该传感器能够将化学信号转换成电信号。本发明人已经发明了利于将信号存储在集成存储器中以用于改进的仪器的这种设备。

发明内容

根据本发明的第一个方面，提供了一种传感器，包括记忆设备，其具有第一电极和耦合到第一电极的第一化学传感层，被配置以在使用中接近化学传感层的离子提供静电势以改变记忆设备的特性。离子可以是目标分析物且化学传感层可以被布置以将目标分析物进行地点束缚（site-bind）到其表面。

传感器可以电耦合或静电耦合到第一电极，由此接近化学传感层的电荷提供记忆设备的第一电极与第二电极之间的静电势。

记忆设备可以是忆阻器、忆容器或忆感器。

传感器还可以包括用于确定记忆设备特性的第一电路。第一电路可以包括用于向记忆设备提供信号的装置，其信号基本上不会改变记忆设备的特性，以及用于根据信号特性确定记忆设备特性的装置。还可以有用于设定记忆设备特性的第二电路。

记忆设备的高度被测为第一电极与第二电极之间的距离，小于大约100纳米，优选小于大约50纳米。

化学传感层可以被布置以检测以下离子中的一者或多者：H+，K+，Na+或神经递质。

在基底（substrate）上可以集成传感器阵列。

根据本发明的第二个方面，提供了一种检测分析物的方法，包括步骤：提供传感器，提供接近化学传感层的待检测样本，观察记忆元件的状态，以及通过比较观察到的记忆元件状态与之前状态来确定样本特性。

样本特性可以是分析物存在或不存在和/或分析物数量。

观察的状态可以是忆阻器的电阻、忆容器的电容或忆感器的电感。

检测记忆设备的特性的步骤可以包括在第一和第二电极间提供询问信号，优选地为高频询问信号。

该方法还可以包括在记忆设备的第一电极和第二电极间应用电压差以设定记忆设备的状态。

分析物可以是从接近化学传感层的一个或多个神经元释放的神经递质。

分析物可以是由于在核苷酸链末端插入一个或多个核苷酸而释放或消耗的离子。

根据本发明的第三个方面，提供了一种制造化学传感器的方法，包括在表面放置第二电极，将一个或多个活性层放置在所述第二电极上，将第一电极放置在所述活性层上并将化学敏感层与所述第一电极耦合。

该设备能够用作极其小的化学传感器（由于其依赖纳米级架构）

附图说明

现在将参照附图以示例的方式描述本发明的特定实施方式，其中：

图1是示出本发明的实施方式的侧视图的实施方式图示；

图2是示出化学传感器阵列的平面图的实施方式图示；

图3是示出a）化学电阻器（chemristor）阵列的平面图和b）示意性化学电阻器的侧视图的实施方式图示；

图4是根据实施方式的制造过程的图示；

图5是化学电阻器界面连接神经突触的图示；

图6示出了a）突触动作的图示，使用b）时变电导率以及c）忆阻器的Hodgkin-Huxley电路模型；

图7示出了显示在不同条件下随时间变化的忆阻器电阻的图表集。

具体实施方式

图1中示出了化学传感器的一个实施方式，示出了与记忆设备耦合的化学传感层。化学传感层能被功能化为感测在样本中H+、K+、Na+尤其是神经递质或核酸的存在。

在使用中，样本被开始使用微流体通道与传感层接触。如果分析物与功能化的表面合适匹配，其将束缚到关联/离解状态的地点。分析物使净电荷将在传感平面上累积。该电荷将产生跨记忆设备的活性层的电场，因此影响记忆元件的存储状态，然后外部电路读取该存储状态。信号处理允许设备确定样本的特性。

记忆设备可以是忆阻设备，其为基本无源电路元件，其特性依据施加到其身的电偏压的历史记录。下面描述的一些实施方式可以称为化学电阻器（合并化学传感和记忆元件（尤其是忆阻器））。这样的化学电阻器是化学传感纳米设备。忆阻器提供接口连接化学输入到具有固有神经形态响应的电路的添加的能力。换句话说，该设备的行为像神经元。这种设备具有互惠性质，因为其也能够用于刺激后化学电阻器神经元。例如忆容器和忆感器的设备也能够被使用以替代忆阻器来产生“化学容器”和“化学感器”，其中将由外部电路检测的属性分别是电容或电感。在一些设备中，活性层将表现忆阻、忆容以及忆感特性的混合。

在一个实施方式中，化学电阻器是纳米级忆阻器，其具有与其上电极接触的化学敏感层。在图1所示的化学电阻器1的情况中，电荷2将使层5,6中的掺杂物移动（根据离子和掺杂物的极性）通过忆阻器并改变忆阻器的电阻。记忆元件的状态或状态变化能由连接到存储端子的外部电路来确定，由此确定所讨论的样本的特性。例如化学反应的化学事件可以通过确定在一段时周期内样本特性的变化来检测。

此外，事件的性质或特性可以通过将该检测的化学事件与已知刺激物相关联来确定。例如，已知试剂在已知时间被加入到未知样本，导致某些离子释放，这些离子被传感层选择性地检测到，导致忆阻器的电阻下降。信号处理电路检测该变化并确定事件已发生，这关联到已知试剂的添加。从试剂与样本中预期物质之间的可能的化学反应的知识可以识别出样本中的物质或其一部分。优选地已知试剂是已知能够仅在特定物质存在的情况下产生目标离子。

例如，已知试剂“Y”只与分子“X”反应产生“Z”离子。试剂“Y”在室中与与未知分子混合，该室暴露给其表面用于检测“Z”离子的化学电阻器。如果指示这种离子的电阻没有变化，则得出不存在分子“X”的结论。如果指示这种离子的电阻变化，则得出存在分子“X”的结论。

在特定示例中（下面进一步论述），Y可以是dATP（脱氧腺苷三磷酸），X可以是核酸，该核酸在紧跟该核酸上杂交为互补引物（primer）的序列的位置具有未匹配的碱基（base）。Z可以是在dATP核苷酸束缚到引物的3’末端时释放的氢离子。如果未知核酸的未匹配碱基是胸腺嘧啶（thymine），则dATP将仅成为合成的。因此用化学电阻器检测氢离子将指示未知核酸在感兴趣位置确实具有胸腺嘧啶。

实际上，不会有100%的分子发生化学反应，可以有一些非特异性束缚，可以有离子扩散，以及可以有弱背景离子浓度或小电阻变化。在这些情况中，对这些因素的理解将有助于关联明显的电阻变化和未知分子的存在/浓度。

结构

一个或多个化学电阻器可以是为在微流体样本中检测特定分析物而设计的基底或芯片实验室（lab-on-chip）的一部分。在图2和图3中示出了化学电阻器的阵列。该阵列可以与基底集成或安装在该基底上。在其中具有微流体通道的第二基底可以耦合到传感器基底以将包含样本的流体引导到合适的传感器表面以进行检测。信号检测和处理硬件可以与传感器基底集成。

在图2中，传感表面14的阵列与忆阻器15的阵列连接，每一个传感表面比忆阻器大。大的传感表面区域通过允许束缚更多的例子来增加对离子的灵敏度并因此增加相对较小的忆阻器的电阻变化率。这在离子浓度低而需要快速响应的情况下是有用的。

相反地，如果传感表面制造地非常小，则通过容纳较少离子或甚至预定数量的离子可能使得表面成为高度选择性的，由此离子计数是可能的。如果表面仅仅是大到足以容纳一些目标化学品且忆阻效果针对每种化学品足够大，则信号处理器将能够区别分子数目。使用这些化学电阻器的阵列，能够对样本中的分子总数进行计数。

图3示出了化学电阻器的阵列，每个包括直接安装到相同尺寸的忆阻器的化学传感层。这种布置简化了制造，允许这两个部分制造在一起并不需要另外的通路（via）就能连接。

化学电阻器是高度可缩放（scalable）的且能够用于从微微（pico）升到微升的微流体体积。

在一些实施方式中，称为一侧检测，仅设备的一侧具有化学敏感层，所述层被暴露给样本，由此忆阻基于在化学敏感层的电荷发生改变。

在另一个实施方式中，称为两侧检测，化学传感层耦合到忆阻器的每一侧，由此忆阻器中的变化是由于两个化学传感层处的电荷导致的跨越活性层的净电荷。

在两侧化学电阻器的一个应用中，在两个室中发生竞争性反应，每个室暴露给一个化学传感层，由此如果从第一反应释放的离子多于从第二反应释放的离子，则忆阻将从中间状态增加，或者如果从第二反应释放离子多于从第一反应释放的离子，则从中间状态减少。例如，在一个室中由于核苷酸插入导致的氢离子的释放将增加指示分析物特性的忆阻，而在另一个室中由于核苷酸插入导致的氢离子的释放将减小指示分析物不同特性的忆阻。

在两侧化学电阻器的另一个应用中，在两个室中发生并发反应，每个室暴露给一个化学传感层，由此第一反应释放阳离子（或消耗阴离子）而第二反应释放阴离子（或消耗阳离子），由此忆阻变化是两种反应的总和。反应那个被视为在确定分析物特性中相互加强。

本领域技术人员将理解对每个室中离子浓度的任何影响和从两个室中的任何组合将有助于对能被用于对分析物做出结论的忆阻的净影响。

信号处理

设备的状态或状态变化能通过在忆阻器电极两端施加交替的、优选地高频电压来读取。这种“探测”信号没有DC分量留给对忆阻器的任何显著的净影响，因此可以在不用显著改变忆阻器的状态的情况下测量电流。本领域技术人员将理解高频探测信号是这样的信号：其中探针的频率高于待检测离子信号的预期频率。在例如核苷酸合成的一些应用中，每个合成可以仅耗时2ms（即，500Hz）而完全反应可以耗时2秒（即，0.5Hz）。因此，将依据监视什么事件（个别核苷酸或总反应）来选择探测频率。优选地，探测信号频率至少是离子信号的预期频率的两倍，更优选地至少是10倍，至少是100倍，或至少是1000倍。可替换的实施方式可以将探测信号频率设定为大于10Hz、大于50Hz、大于100Hz、大于500Hz或大于1000Hz。

相反，通过在设备的电极处提供合适的偏置电压可以对设备进行编程或甚至重新初始化。因此在任意流体相互作用之前可以给任意个别化学电阻器的状态编入合适的电导值，通过设置可编程阈值状态允许更大的灵活度。当许多实体状态传感器在进行测量之前经历漂移、不匹配或某形式的浮空信号（floating signal）时，可以正好在样本被引入或反应发生之前将化学电阻器初始化到已知状态。

由于忆阻器的电阻随着随时间积分的电流而改变，在给定时间的忆阻器的状态是从其被初始化起已通过它的总电流的测量。类似地，化学电阻器测量随时间积分的样本的总电荷而不是样本的当前电荷。因此，化学电阻器能够检测在化学事件期间观察的总电荷而不是检测当前的即时电荷，这能够简化信号处理，因为不需要检测最大信号或执行积分计算。此外，由于记忆元件将存储化学事件的结果，因此不需要连续监视设备；在反应完成之后设备仅能被读取一次，由此降低处理和功率需求。

在一个实施方式中，设定电路给电极施加-5V DC信号5秒钟。这初始化忆阻器以具有高启动电阻，例如16kohm。之后，检测电路在电极间施加具有零DC偏移的5kHz、1mv峰峰（peak-peak）信号1ms。使用电流表来测量产生的电流（从检测电路流出）。根据欧姆定律R=V/I确定当前电阻。

化学电阻器行为

在1971年，Leon Chua假定存在第四个遗漏的基本电路元件，其以称为忆阻器（记忆-电阻器的缩写）的无源两端设备的形式出现。这种设备被示出以提供电压和电流的时间积分之间的功能关系。在初次提出忆阻器之后，Chua和Kang归纳了忆阻系统的概念，定义如下：

v=R(x)i                 （3）

dx/dt=f(x,i)                  （4）

其中v是电压，i是电流以及R（x）是即时电阻，其取决于设备的内部状态变量（表示为x）。

忆阻器的有用特性在于其记住其历史记录（即，之前设备的内部状态变量）的能力。在Chua的开创性的论文中，示出了需要最少15个晶体管来重现一个忆阻器的行为。

忆阻行为实际上已存在许多年，但是这种现象没有很好地破译，直到在2008年，来自Hewlett-Packard实验室（HP）的小组成功将在横木（crossbar）结构中的纳米级开关的特性与Chua提出理论相关联。HP设备包括活性区域，其由夹在两个铂电极之间的二氧化钛（TiO₂）的薄膜构成。该薄膜本质上包括双层，其第一区域由TiO_2-x薄膜构成，其是缺氧的，而另一个区域是由化学计量的TiO₂组成的，其是电绝缘的，由此产生内部电导率梯度（TiO₂/TiO_2-x）。从2008年，已经基于具有过氧的氧化钛薄膜（TiO₂/TiO_2+x）、加载Ag的Si薄膜以及TiO₂溶胶-凝胶（sol-gel）溶液报告多个忆阻设备。

在电极间存在电压电势的情况下，掺杂物在活性层中移动以改变绝缘层与导电层的相对比例。Roff值是在绝缘部分最大化时设备的电阻；Ron值是在绝缘部分最小化时设备的电阻。

合适的化学传感细胞膜的实施（SiO₂、Si₃N₄、Al₂O₃、Ta₂O₅以及不同类型的酶）允许束缚不同的离子（H⁺、K⁺、Na⁺和/或不同类型的神经递质），其共同调制通过静电势的设备的忆阻。在图7中的操作机制示出为忆阻器上的DC偏压，其中宽度=5nm、深度=10nm、Ron=100Ω、Roff＝16kΩ以及μ=10^-14m²/Vs。模拟示出被加偏压的忆阻器的产生的改变的忆阻，其具有10mV、1mV以及100μV的静电势，具有1nV、1μV和1mV的加性白高斯噪声（AWGN）层。

注意到忆阻调制遵循施加的偏压的幅度，其代表受测试的溶液的离子强度。此外，该影响在较长时间帧变得尤其明显。这具有各种分支，因为如果测量时间帧足够长，则理论上化学电阻器能够表现极其高的化学灵敏度（精确到单个离子）。这种观点还由以下事实来支持：离子静电势（V_E）与化学传感区域（离子所在位置）与设备的接地底电极之间的距离r成反比。

$V_E=\frac{q}{4\mathrm{\π}{\mathrm{\ϵ}}_{0}r}---\left(5\right)$

其中q表示离子电荷而ε₀是自由空间的介电常数。在化学电阻器中，距离r是极小的，典型的为10nm≤r≤50nm，因此产生静电势相对较大。

化学电阻器的另一个感兴趣特性是噪声免疫。设备的电导率的调制取决于通过设备的电荷，其事实上是在测量时间帧上所施加的信号的积分。在长的时间帧中，噪声的积分是最小的，本质上导致设备的状态的最小扰动，而对设备的忆阻的唯一贡献来自由于溶液离子强度导致的总静电势和其暴露给传感层的时间。

示意性应用

在分子生物领域中化学电阻器的应用可以包括根据单个核苷酸多态性的合成和确定或感兴趣核酸序列进行测序。

在一个实施方式中：

提供待测试的样本，对样本提纯并置于微流体室中，该微流体室将该样本与化学电阻器相接触。

使用PCR放大经处理的样本。

副本被变性且探针被杂交到感兴趣区域。

执行合成测序（sequencing-by-synthesis），将不同dNTP添加到室，一次一个。氢离子在待确定位置的互补dNTP的结合期间被释放。在每个已知dNTP添加之后，测量化学电阻器的电阻。

在一个可替换实施方式中：

提供待测试的样本，对样本提纯并置于微流体室中，该微流体室将该样本与化学电阻器相接触。

使用PCR放大经处理的样本。

探针，在样本上具有与感兴趣核苷酸序列互补的核苷酸序列，该探针被杂交到放大的DNA的变性的单链副本。

多个dNTP一起或一次一个地被添加到室。在探针的3’末端多个dNTP的结合或链延长期间释放氢离子。在存在与探针互补的目标序列的情况中，链延长和氢离子释放将发生，导致化学电阻器的电输出信号的离散波动。这可以与不存在与探针互补的目标序列的情况进行比较。在每个已知dNTP添加之后，测量化学电阻器的电阻。

在另一个实施方式中：

提供待测试样本，对样本进行提纯并置于微流体室，该微流体室将该样本与化学电阻器和用于对样本进行热循环的设备相接触。

一组放大引物与放大试剂、聚合酶和过量的dNTP被添加到室。

对样本进行热循环以执行PCR，以及在热循环进行时监视化学电阻器的电阻。在PCR的链延长阶段，在探针的3’末端处的多个dNTP结合过程中释放氢离子。在与引物互补的目标序列存在的情况下，链延长和氢离子释放将发生，导致化学电阻器的电输出信号的离散波动。这可以与不存在与引物互补的目标序列的情况进行比较。但是，由于放大混合将缓冲氢离子的释放，放大必须在缓冲待克服的样本容量的阈值数目的循环之外进行以响应于由于在目标DNA存在的情况下在放大期间链延长导致的pH变化而生成电输出信号。

可替换地，可以有多个室，每个包含具有不同dNTP和不同探针的化学电阻器。以上实施方式的任何一者可以以不同顺序结合步骤或引入试剂。

从反应的开始到结束每个传感器的电阻变化能够与另一个传感器的变化进行比较以确定是否发生显著变化，因此确定哪些相应室已经历化学反应。显著变化可以参照电阻变化的阈值差来确定。可以根据对哪些室经历化学反应以及包含在其中的试剂的身份的知识来标识核酸碱基。

此外，通过提供当前信号值与之前信号值的比较，化学电阻器的记忆效应可以用于将“信噪比”增大到比使用标准化学传感器的情况更大的程度。提升信噪比的算法可以以硬件或软件来实施。

有利的是化学电阻器的值表示在反应过程中离子波动的积分，并将该值保持在内部存储器中（甚至在离子种类已经散开之后）。因此，较少需要对传感器快速采样以观测随后的高数据吞吐量的反应。也不需要进行复杂信号处理以检测峰值或计算离子浓度的积分。

以上方法可以与或不与热循环一起使用。例如，热循环可以用于促进优化，使用taq聚合酶作为测序酶。例如可以调节试剂混合物的pH。pH增加将导致生成更多氢离子，但还趋于消除反应。试验已显示pH8是有利的pH值。镁可以被加入到试剂混合物中以激活酶。试剂的浓度可以被修改。

典型的热循环顺序在表1中示出

表1.循环顺序

温度	持续时间	功能
			95℃	30秒	DNA模板变性
55℃	30秒	引物逐渐冷却（Anneal）
			72℃	60秒	DNA延长和终止

对于足够小的化学电阻器和室，单分子检测是可能的。例如，DNA链的每个碱基具有2nm的直径和0.34nm的长度（例如，100个碱基的链是34nm长）。因此，适应相似大小的化学电阻器的每个侧50nm的室可以被排列以用于接收包含DNA或DNA片段的流体样本。在不放大DNA的情况下，DNA可以与已知试剂结合以标识如上所述的DNA的碱基。

优选地存在室阵列和化学电阻器阵列。DNA样本可以分成合适的小体积并分配到每个室。在室中可以是DNA的泊松（Poisson）分布，优选地由此一些室将没有DNA，许多室将具有一个链，少量室将具有两个或更多个链。

执行合成测序，将不同dNTP添加到室，一次一个。在与待测序链上的碱基互补的已知dNTP的结合期间释放氢离子。在设定时期后，测量每个化学电阻器的电阻。优选地在添加dNTP的每个步骤之间具有清洗步骤以除去残余的离子。优选地，在清洗步骤之后或期间使用设定电路将化学电阻器电阻设定为预定电阻，例如高阻状态。

化学电阻器的另一个应用是监视神经活动。图5示出了与化学电阻器界面接触的神经元的突触。正常地，在突触前神经元21上的动作电位27导致在突触间隙中释放神经递质24，这改变个别离子通道26的强度。依据释放的神经递质的量，离子通道打开和关闭，使得离子流流入突触后神经元23，这导致突触电位传导。

以类似的方式，忆阻器或化学电阻器的忆阻由流过它的电荷量来决定。

$M\left(q\right)\text{=}\frac{{\mathrm{d\φ}}_q/\mathrm{dt}}{\mathrm{dq}/\mathrm{dt}}=\frac{V\left(t\right)}{I\left(t\right)}=M\left(q\left(\mathrm{\τ}\right)\right)---\left(6\right)$

与Hodgkin-Huxley模型类似，可以使用单独Na⁺和K⁺化学电阻器来复制不同离子通道的强度，这是在复杂度和空间两方面对CMOS对数域（log-domain）电路的更好的替换方式。

神经监视可以由多个化学电阻器来部署，由此产生明显更小的系统，其中同时相比于其他化学传感器能够更精确地仿真突触动力学。

在图5中，化学电阻器1置于神经元的突触接点处。在突触的放电（firing）过程中，携带神经递质的囊泡22向突触间隙移动并通过突触前轴突膜25释放神经递质24，传感层检测到该神经递质24。外部探测电路能够检测到电阻变化以了解邻近神经元的信号发送（signaling）。

信号处理可以显示一组中的个别神经元的放电模式。例如，在神经活动时期之后，接近忆阻变化最大的化学电阻器的哪些神经元被确定为是最强的/最活跃的。

化学电阻器的一个有利特性是记录神经递质的时间积分的强度的能力。因此，化学电阻器的阵列可以显示哪些神经元放电最频繁，而不是即时放电。这与神经元的学习特性相似。

制造

忆阻器可以被制成如图4所示，并描述如下：

I.光阻层8被放置在基底16上并通过掩膜（mask）9暴露给UV光10。抗蚀剂（resist）的显影（development）移除光阻的某些部分；

II.放置底电极7；

III.在包含惰性气体（例如氩气）的环境中放置第一材料以产生第一活性区域6；

IV.在存在活性气体（例如氧气）的环境中放置相同或不同材料以产生第二活性区域5；

Ⅴ.放置顶电极4；

Ⅵ.通过剥离技术（liftoff）移除上述尚存的光阻以露出最终的忆阻器设备15。

所有层的放置可以在室温下执行，不需要如在之前技术中描述的温度逐渐冷却（temperature-annealing）步骤。每个子层可以是从几纳米（nm）到微米的任意厚度。

图3中示出了上述过程的变形，其中，掩膜层16被放下作为最终的层，之后使用例如光刻来形成图案，并使用蚀刻剂来移除不想要的部分。

该过程可以在高真空室中进行。例如，室可以初始在10^-7mbar下放置电极。在放置活性区域5和6的过程中，由于引入了惰性和/或活性气体，压力可以增至2×10^-2mbar。在一个示意性实施方式中，氩气流在以上步骤III是12SCCM（标准毫升每分），在上述步骤IV期间O₂是12SCCM。

也可以根据上面列出的参考文献6-9、15或16中公开的方法的任意一种方法来制造忆阻器。

可以通过在步骤V和VI之间放置材料以产生化学传感层3来形成化学电阻器。例如，该材料可以是用于检测氢离子的氮化硅，或特殊受体（receptor）能被直接集成在忆阻器的电极之一上用于检测细菌、病毒颗粒、DNA、药物、抗体以及电解质。表1中提供了可能的酶和相应目标的表。

表1

可替换地，化学传感层14可以与忆阻器元件分开制造然后用传导通路连接到忆阻器电极。有利的是，化学传感层可以做得与忆阻器元件的大小不同以优化传感器的灵敏度和/或选择性。

忆阻器是高度可缩放的由此可以使元件具有从10μm到1nm的任意长度和/或宽度。如在[7]中所示忆阻效应与设备的活性层的厚度成反变化，由此观测到较大的忆阻谱。此外，如等式（5）所示，随着化学电阻器的双层的厚度减小，可以预见传感器变得更灵敏。在化学电阻器的传感膜上的离子束缚用作导致选通的DC偏压，这与在离子通道中表现的相似，不同之处在于这里我们不允许离子选通出现在溶液中；而是设备核心中已有的移动掺杂物被代替。由于电荷q受测试的溶液的离子强度相关，在给定时间帧内设备的电导调制与溶液中的离子浓度相似，如图2a所示出。此外，极小距离r（10nm≤r≤50nm）增大了有效静电势，这导致更高的忆阻变化以及由此更快的化学检测。

在一个实施方式中，尺寸为10μm×10μm的529个传感表面的阵列被连接到尺寸为1μm×1μm的忆阻器。在另一个实施方式中，传感表面和忆阻器的尺寸大约为1μm、100nm或10nm。

化学电阻器设备相比于其他化学传感器提供许多优点。从示出与纳米孔相比化学电阻器的一些优点的表2中可以看出，优点可以是在技术和商业方面的。

表2

虽然是根据上面提出的优选实施方式描述了本发明，但是应当理解这些实施方式仅是示例性的且权利要求书不限于这些实施方式。本领域技术人员能够根据本公开作出修改和可替换方式，这也被视为落入所附权利要求书的范围。本说明书中公开或图示的每个特征可以单独或与这里公开或图示的任意其他特征进行任何合适的组合结合在本发明中。

Claims (19)

1.一种传感器，包括：

记忆设备，该记忆设备具有第一电极和第二电极；以及

耦合到所述第一电极的第一化学传感层，该第一化学传感层被设置由此在使用中接近所述化学传感层的离子提供静电势以改变所述记忆设备的特性。

2.根据权利要求1所述的传感器，其中，所述第一化学传感层电连接到所述第一电极，由此接近所述化学传感层的电荷在所述记忆设备的所述第一电极与所述第二电极之间提供静电势。

3.根据权利要求1所述的传感器，其中，所述第一化学传感层静电耦合到所述第一电极，由此接近所述化学传感层的电荷在所述记忆设备的所述第一电极与所述第二电极之间提供静电势。

4.根据权利要求1所述的传感器，其中，所述记忆设备是忆阻器、忆容器或忆感器中的一者。

5.根据上述任一项权利要求所述的传感器，该传感器还包括用于确定所述记忆设备的特性的第一电路。

6.根据权利要求5所述的传感器，其中，所述第一电路包括用于向所述记忆设备提供信号的装置，该信号基本上不改变所述记忆设备的特性；以及用于根据所述信号的特性确定所述记忆设备的特性的装置。

7.根据上述任一项权利要求所述的传感器，该传感器还包括用于设定所述记忆设备的特性的第二电路。

8.根据上述任一项权利要求所述的传感器，其中，所述记忆设备的高度被测量为所述第一电极与所述第二电极或第二电极之间的距离，该高度小于大约100纳米，优选小于大约50nm。

9.根据上述任一项权利要求所述的传感器，其中，所述化学传感层被设置用于检测以下离子中的一种或多种：H+、K+、Na+或神经递质。

10.一种根据上述任一项权利要求所述的传感器的阵列，其中该传感器的阵列被集成在基底上。

11.一种用于检测分析物的方法，该方法包括步骤：

提供如权利要求1至9任意一项权利要求所述的传感器；

提供接近所述化学传感层的待检测样本；

观测记忆元件的状态；以及

通过将观测到的所述记忆设备的状态与之前状态进行比较来确定所述样本的特性。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述样本的特性是存在分析物或不存在分析物。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述样本的特性是分析物的数量。

14.根据权利要求11-13中任意一项所述的方法，其中，所述观测到的状态是所述忆阻器或忆阻器的电阻。

15.根据权利要求11-14中任意一项所述的方法，其中，所述检测所述记忆设备的特性的步骤包括在所述第一电极和第二电极间提供询问信号，该询问信号优选是高频询问信号。

16.根据权利要求11-15中任意一项所述的方法，该方法还包括步骤：

在所述记忆设备的所述第一电极与第二电极间施加电压差以设定所述记忆设备的状态。

17.根据权利要求11-16中任意一项所述的方法，其中，所述分析物是从接近所述化学传感层的一个或多个神经元中释放的神经递质。

18.根据权利要求11-16中任意一项所述的方法，所述分析物是由于在核苷酸链的末端处插入一个或多个核苷酸而释放或消耗的离子。

19.一种制造化学传感器的方法，该方法包括：

在表面上设置第二电极；

将一个或多个活性层设置在所述第二电极上；

将第一电极设置在所述一个或多个活性层上；以及

将化学敏感层与所述第一电极耦合。

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