CN103087262A - 海藻酸纳-聚苯乙烯共聚物的超声方法合成 - Google Patents

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Abstract

本发明用超声方法合成了海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒和杂化凝胶。合成方法是配制1.0％的海藻酸纳水溶液，添加苯乙烯单体(分别是海藻酸纳重量的1，2，5，10倍)，在没有任何引发剂和表面活性剂的前提下，用超声功率为150瓦、超声频率为20KHz的超声波发生仪，控制25℃温度下超声辐照作用到该溶液中1-2小时。经过纯化得到海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒。该微粒的直径范围在100-130nm。将此海藻酸钠与苯乙烯共聚物用3％的CaCl2溶液交联，制备得到杂化凝胶，该杂化凝胶用作药物载体负载布洛芬，结果表明：药物释放速率比用纯粹海藻酸纳凝胶做载体在同样条件下减慢很多。

Description

海藻酸纳-聚苯乙烯共聚物的超声方法合成
技术领域
一种具有双亲性的共聚物纳米胶束及其杂化水凝胶的合成，涉及到用海藻酸纳和苯乙烯用超声方法引发进行合成，所得产物是具有疏水性的聚苯乙烯和亲水性的海藻酸纳的按枝共聚物。此接枝共聚物水凝胶对于疏水性药物具有良好的负载率以及缓慢释放的效果，属于超声方法合成技术和载体与缓释材料技术领域。
背景技术
超声波是一种频率为2×101Hz～107Hz的一系列疏密相间的机械振动波，超声波作用于液体时会产生“超声空化”现象，瞬间产生5000K和500atm的局部高温高压，加热和冷却速度达109K.s-1，足以使液相内化合物的化学键断裂而引发反应；还可形成强烈冲击力的微射流，高速搅拌溶液体系，加快界面间的传质传热速度.
当超声波作用于介质时，分子产生振动，这种振动不断压缩和拉伸介质分子，使分子在其平衡位置左右振动，分子间距发生变化.在声波压缩相内，分子间距减小；在稀疏相(负压相)内，分子间距增大.当超声波的强度增大到一定程度时，液体受到的相应负压力足够强时，分子间的平均距离就会增大至超过极限距离，分子间力不足以保持原有的分子结构，导致出现空腔(或称空穴，空化泡)，这个过程称为空化.空穴形成后，它将增大到负声压的极大值，但在相继而来的声波正压相内，这些空穴又被压缩，其结果是一些空化泡完全崩溃，而另一些空化泡则持续振荡.
海藻酸钠无毒、可生物降解，环保安全性高，其主要原料广泛存在于自然界中，便宜易得，且具有其它合成高分子材料不可取代的特性，加快海藻酸钠的研究开发及运用对人类生态、环境保护和实现可持续发展具有重要意义.随着材料科学、生物医学和药剂学的深入研究，越来越多的可降解生物多糖材料应用于新型药剂领域，它们的出现，丰富了药物的制剂品种，提高了临床治疗效果.
超声辐照对大多数聚合物都有降解作用，对海藻酸钠的降解已有报道.苯乙烯是一种活泼的单体，超声辐照条件下苯乙烯的乳液聚合也有报道.对海藻酸钠和苯乙烯的混合物进行超声，可以利用海藻酸钠降解所产生的自由基引发苯乙烯单体的自由基聚合，从而达到对海藻酸钠疏水改性、扩大应用范围、提高使用性能的目的.
发明内容
本发明用超声方法引发合成了海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒。选用海藻酸纳和苯乙烯为原料，在水相溶液中，在没有任何引发剂和表面活性剂的前提下，用超声功率为150瓦、超声频率为20KHz的超声波发生器，控制25℃温度下超声辐照作用到该溶液。经过反应一定的时间，得到海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒。该微粒的直径范围在100-130nm。将此海藻酸钠与苯乙烯共聚物溶液用CaCl2溶液交联，制备得到凝胶，该水凝胶可以用于药物的包埋和释放。本发明用一种简单、清洁的方法制备了双亲性的海藻酸钠与苯乙烯共聚物的胶体微粒及其水凝胶。
本发明的技术方案：
本发明的技术方案涉及到超声发生装置的搭建，超声方法引发合成海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒的实施，共聚物的纯化以及共聚物凝胶的制备等技术。
1.超声发生装置的搭建：在50ml烧杯中盛有预先配置的海藻酸钠与苯乙烯反应的混合物，用塑料膜密封烧杯口，在反应过程中通氮气以除去溶液中的氧气，使得液面上方形成氮气保护氛围.将超声仪器探头浸入反应物液面下1厘米处，开启超声仪器.反应器浸在25℃恒温水浴中。靠近反应器底部装有磁力搅拌器，保持反应体系均匀。接通超声发生器，控制超声功率为150瓦，超声频率为20KHz。实验反应装置图见图3。
2.超声方法合成海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒的实施：配置海藻酸钠水溶液(质量百分浓度为1.0％)，海藻酸钠与苯乙烯的质量比分别为1∶10；1∶15；1∶20；1∶25；1∶30，混合后加如到超声反应的容器内，开启超声仪器进行反应。
3.共聚物的纯化：反应结束后会有部分苯乙烯单体残留.用滴管吸出表层过量的苯乙烯，再加入20ml无水乙醚，置于250ml分液漏斗中，震荡后静置，可使溶液中未反应的苯乙烯单体进入乙醚层，再除去乙醚层.由于会有部分乙醚残留于乳液中，故将乳液置于红外灯下50℃烘烤，同时搅拌6小时除去乙醚.
4.共聚物凝胶的制备：将布洛芬溶于一定量无水乙醇中，摇匀后滴入到海藻酸钠与苯乙烯共聚物乳液中，并持续搅拌20分钟，取其混合溶液，用医用五号针头滴入到质量分数5％的CaCl2溶液中，熟化1小时，微球用蒸馏水冲洗3次，过滤分离，置于50℃的真空烘箱中干燥。
本发明的有益效果：
1.超声引发聚合有很多优点：它不需使用引发剂，这不仅可得到高纯度的产物，同时也排除了自由基对引发剂的链转移而导致分子量的降低；超声辐照具有强烈的分散、搅拌和乳化等作用，能促进单体在乳液体系中的分散，而且对生成的乳胶粒还有一定的稳定作用，从而可以在没有乳化剂存在的情况下进行乳液聚合.并且制得的聚合物乳胶粒子粒径较小，范围可在纳米级；超声聚合反应可在低温下进行，大大避免了不必要的副反应；聚合反应速率快。
2.海藻酸钠无毒、可生物降解，环保安全性高，其主要原料广泛存在于自然界中，便宜易得，且具有良好的生物相容性，应用潜力大。
3.本发明所得产物可用于药物缓释，从双亲性共聚物与海藻酸钠对于布洛芬的包覆率和释放曲线的比较结果(图7、图8)可以看到：在模拟人小肠环境(pH7.4)的条件下，疏水改性后的双亲性共聚物对于布洛芬的包覆率相比于海藻酸钠有了明显的上升，药物释放速度减缓.
附图说明：
图1超声方法合成海藻酸纳-聚苯乙烯共聚物示意图
图2(A)：海藻酸钠与苯乙烯共聚物的红外光谱图；(B)：纯海藻酸钠的红外光谱图
图3超声合成海藻酸钠与苯乙烯共聚物的装置示意图
图4海藻酸钠与苯乙烯共聚物水溶液的吸光度随超声时间的变化曲线
图5海藻酸钠与苯乙烯共聚物水溶液的吸光度随超声功率的变化曲线
图6海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒的扫描电镜图
图7海藻酸钠与苯乙烯凝胶负载布洛芬在pH 7.4的缓冲溶液中累计释放曲线
图8海藻酸钠与苯乙烯凝胶负载布洛芬在pH 1.2的缓冲溶液中累计释放曲线
具体实施方式
实施例1：反应原料预处理
(1)海藻酸钠溶液的配制：准确称取2.0g海藻酸钠置于250ml锥形瓶中，再加入198ml二次蒸馏水和磁力搅拌子，在强磁力搅拌器上搅拌均匀，制得质量分数为1％的海藻酸钠溶液.
(2)苯乙烯单体的提纯：量取250ml苯乙烯置于500ml分液漏斗中，再加入质量分数为5％NaOH溶液200ml，震荡后静置分层，在除去水层.之后再用蒸馏水水洗2次，加入适量无水氯化钙除水后待用.
实施例2：不同反应物配比下的共聚反应
(1)在50ml烧杯中称取40.0g质量分数1％的海藻酸钠溶液(即海藻酸钠的质量为0.400g)，再用滴管准确加入一定量提纯后的苯乙烯单体.
(2)用塑料膜密封烧杯口，通氮气5min，以除去溶液中的氧气，使得液面上方形成氮气保护氛围.
(3)将超声仪器探头浸入反应物液面下1厘米处，开启超声仪器.
(4)反应结束后会有部分苯乙烯单体残留.用滴管吸出表层过量的苯乙烯，再加入20ml无水乙醚，置于250ml分液漏斗中，震荡后静置，可使溶液中未反应的苯乙烯单体进入乙醚层，再除去乙醚层.由于会有部分乙醚残留于乳液中，故将乳液置于50℃的真空烘箱中12小时，以除去乙醚.
使海藻酸钠与苯乙烯的质量比分别为1∶10；1∶15；1∶20；1∶25；1∶30，按照相同操作步骤进行产生反应，样品编号分别为1、2、3、4、5.
实施例3：不同超声功率下的共聚反应
在50ml烧杯中称取40.00g质量分数1％的海藻酸钠溶液，再用滴管准确加入12.00g提纯后的苯乙烯单体，使海藻酸钠与苯乙烯的质量比为1∶30.控制超声功率分别50瓦，80瓦，100瓦，120瓦和150瓦.按照相同操作步骤进行产生反应，样品编号分别为6、7、8、9、10。控制超声时间为1小时.样品处理完后用紫外分光光度计对其进行检测。
实施例4：不同反应时间下的共聚反应
在50ml烧杯中称取40.00g质量分数1％的海藻酸钠溶液，再用滴管准确加入12.0g提纯后的苯乙烯单体，使海藻酸钠与苯乙烯的质量比为1∶30，控制超声功率为150瓦.控制反应时间分别为0.5小时，1小时，1.5小时，2小时和2.5小时，按照相同操作步骤进行产生反应，样品编号分别为11、12、13、14、15。样品处理完后用紫外分光光度计对其进行检测。
实施例5：缓冲溶液的配制
选择磷酸氢二钾与氢氧化钠缓冲体系.模拟人小肠环境时pH选择为7.4，模拟人胃环境时pH选择为1.2.取磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液79ml，用水稀释至200ml，即得磷酸盐缓冲液(pH7.4).称取质量百分数为36.5％的浓盐酸约10g，加入约1000ml去离子水稀释直到pH计测得的pH值为1.2，既得盐酸缓冲溶液.
实施例6：海藻酸钠载药微球的制备
取250mg的布洛芬溶于2ml的无水乙醇中，摇匀后滴入质量分数1％的海藻酸钠溶液中，并持续搅拌20分钟，取其混合溶液，用医用五号针头滴入到质量分数5％的CaCl2溶液中，熟化1小时，微球用蒸馏水冲洗3次，过滤分离，置于50℃的真空烘箱中干燥.
实施例7：海藻酸钠-聚苯乙烯共聚物的载药微球的制备
取250mg的布洛芬溶于2ml的无水乙醇中，摇匀后滴入15号样品乳液中，并持续搅拌20分钟，取其混合溶液，用医用五号针头滴入到质量分数5％的CaCl2溶液中，熟化1小时，微球用蒸馏水冲洗3次，过滤分离，置于50℃的真空烘箱中干燥.
实施例8：药物体外释放试验
称取50mg海藻酸钠载药微球和50mg海藻酸钠-聚苯乙烯共聚物的载药微球各2份，分别置于50ml磷酸缓冲溶液中(pH＝7.4)和盐酸溶液中(pH＝1.2)，在37℃±0.5下恒温培养.间隔一段时间取样3ml，并补充相同体积的新鲜介质.用紫外分光光度计在264nm处测定吸光度，按标准曲线回归方程计算释放液中布洛芬的含量.按时间间隔和累积释放率得到布洛芬的释放曲线.其累积释放率(W)按下式计算：
W＝[50Ci+V∑C(i-1)]/m×100％
式中Ci-释放介质中布洛芬的质量浓度，mg/ml；V-每次取样的体积，针对本体系为3ml；m-总的载药量(mg).

Claims (4)

1.一种海藻酸钠与聚苯乙烯的接枝共聚物，其特征是通过超声方法合成得到，共聚物具有图1所示的结构，以海藻酸纳为主链，聚苯乙烯在侧链。产物的红外光谱具有如图2所示的特征。产物在水中形成直径为100-130nm的胶体微粒，如图6所示。
2.一种权利要求1所述海藻酸钠与聚苯乙烯接枝共聚物的制备方法，其特征是配制1.0％的海藻酸纳水溶液，添加苯乙烯单体(分别是海藻酸纳重量的1，2，5，10倍)，在没有任何引发剂和表面活性剂的前提下，用超声功率为150瓦、超声频率为20KHz的超声波发生器，控制25℃温度下超声辐照作用到该溶液中1-2小时。经过纯化得到海藻酸钠与苯乙烯共聚物胶体微粒。
3.一种权利要求2所述海藻酸钠与聚苯乙烯反应的超声装置，其特征是在50ml烧杯中盛有预先配置的反应混合物。海藻酸钠与苯乙烯的质量比分别为1∶10；1∶15；1∶20；1∶25；1∶30。用塑料膜密封烧杯口，在反应过程中通氮气以除去溶液中的氧气，使得液面上方形成氮气保护氛围.将超声仪器探头浸入反应物液面下1厘米处，开启超声仪器.反应器浸在25℃中水中，接恒温装置维持所需温度。靠近反应器底部装有磁力搅拌器，保持反应体系均匀。控制超声功率为150瓦，超声频率为20KHz。实验反应装置图见图3。
4.一种权利要求1所述海藻酸钠与聚苯乙烯的接枝共聚物载药水凝胶的制备及其药物释放的应用。其特征是取250mg的布洛芬溶于2ml的无水乙醇中，摇匀后滴入海藻酸钠与聚苯乙烯的接枝共聚物样品的乳液中，并持续搅拌20分钟，取其混合溶液，用医用五号针头滴入到质量分数5％的CaCl2溶液中，熟化1小时，微球用蒸馏水冲洗3次，过滤分离，置于50℃的真空烘箱中干燥.最后分别置于50ml磷酸缓冲溶液中(pH＝7.4)和盐酸溶液中(pH＝1.2)，在37℃±0.5下进行释放。其结果见图7和图8.
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