CN103059295A - 疏水修饰的聚乙烯亚胺及其作为蛋白质载体的用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域,具体涉及一种疏水修饰的聚乙烯亚胺及其作为蛋白质载体的用途。
背景技术
治疗性疫苗旨在打破机体的免疫耐受,提高机体的免疫应答。其作用机理是通过改善和增强对疫苗靶抗原的摄入、表达、处理、呈递和激活免疫应答,从根本上重新唤起机体对靶抗原的免疫应答能力。它能在已患病个体诱导特异性免疫应答,清除病原体或异常细胞,使疾病得以治愈。作为一种新兴的以治疗为目的的疫苗,有广阔的发展前景,尤其是在肿瘤治疗方面。
但目前以蛋白质抗原为基础的肿瘤疫苗的疗效有限,其中一个重要原因是其诱导产生的免疫反应为体液免疫即以抗体反应为主的免疫反应,而能够对肿瘤细胞起到杀伤作用的免疫反应是抗原特异性激活的细胞毒性T淋巴细胞免疫反应。因此,控制抗原在抗原提呈细胞(APCs)内部的处理过程和使其通过MHC-I途径进行抗原提呈是激活细胞毒性T淋巴细胞的关键,从而达到抗肿瘤效果。提高抗原交叉提呈反应效率对于提高治疗性抗原效用是非常重要的。
聚乙烯亚胺(polyethylenimine,PEI)是最常用的阳离子多聚物非病毒基因载体,PEI可把质粒DNA缩合(condense)成数百纳米大小的颗粒,通过静电作用吸附到细胞表面上,使其被细胞内吞。PEI在内吞体中保护DNA,减少其被酶降解。而且,PEI有质子海绵效应,导致内吞体破裂,使DNA进入胞浆,并促进DNA进入细胞核。
利用抗原蛋白在一定条件下带负电的特点,陈剑等人设计了一种基于PEI25K的新型抗原载体输送系统,带负电的蛋白质和带正电的PEI25K以静电作用结合形成纳米粒(参见文献Jian Chen et al.Int.J.Nanomedicine.2011,6,77-84)。研究表明,以PEI为基础制备的纳米粒子可以有效提高抗原交叉提呈反应,具有成为治疗性肿瘤疫苗的纳米载体系统的潜力。但PEI25K的细胞毒性大,限制了其进一步发展的空间。
小分子量的PEI毒性明显低于PEI25K,但其作为基因载体,细胞转染作用较弱,应用较少(参见文献Bajay A.et al.Bioconjugate Chem.2007,18,1537-1546.)。作为蛋白抗原载体,同样由于分子量小,结合蛋白能力弱,无法形成纳米粒。将小分子PEI进行疏水化修饰能够增强其与蛋白相互作用,同时维持低毒性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足,提供一种疏水修饰的聚乙烯亚胺及其作为蛋白质载体的用途。由于PEI的细胞毒性与其相对分子质量呈正相关,故本发明合成的聚乙烯亚胺均采用相对分子量较小的PEI作为材料,同时在小分子量PEI上键合了两条碳链,使得PEI的亲脂性增强,更有利于载体系统穿过细胞膜进入细胞。该疏水修饰的聚乙烯亚胺在提高抗原交叉提呈效果的同时,显著降低了细胞毒性,有助于提高免疫治疗效果。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的:
第一方面,本发明涉及一种疏水修饰的聚乙烯亚胺,其结构通式如式(Ⅰ)所示:
其中,n为5~20中的任一自然数,X为Cl、Br或I。
优选地,n为7~15中的任一自然数。
第二方面,本发明涉及一种前述的疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成方法,包括如下步骤:
A、将聚乙烯亚胺溶解于脱水干燥的有机溶剂中,加入1位取代的链状脂质,形成混合物;所述链状脂质的结构式为:H3C-(H2C)n-X,其中n为5~20中的任一自然数,X为Cl、Br或I;所述链状脂质与聚乙烯亚胺的摩尔比为2:1;
B、将步骤A制得的混合物于20~100℃下反应0.5~50h后减压蒸馏除去所述有机溶剂,进一步用醚沉淀和洗涤,分离纯化,即得所述的疏水修饰的聚乙烯亚胺。合成的化学反应式如图1所示。
优选地,所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇或乙腈。
第三方面,本发明涉及一种前述的疏水修饰的聚乙烯亚胺作为蛋白质载体的用途。作为蛋白质载体使用时,该疏水修饰的聚乙烯亚胺与蛋白质复合形成稳定的纳米粒子;该纳米粒子具有良好的促进抗原交叉提呈效果的作用。其对应的制备方法为在涡旋条件下,将蛋白质溶液与疏水修饰的聚乙烯亚胺溶液按比例混合均匀,即得复合物纳米粒子。
优选地,所述疏水修饰的聚乙烯亚胺结构式中的n为11;此时,疏水修饰的聚乙烯亚胺与蛋白质复合形成的纳米粒子具有的抗原交叉提呈效果最好。
优选地,所述蛋白质为带负电的蛋白质。
优选地,所述蛋白质为肿瘤抗原或病毒抗原。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1、本发明制备的疏水修饰的聚乙烯亚胺具有较强的蛋白质结合力,可以携带抗原蛋白被抗原提呈细胞识别并引进免疫反应;
2、本发明制备的疏水修饰的聚乙烯亚胺在提高抗原交叉提呈效果的同时,显著降低了细胞毒性,有助于提高免疫治疗效果,是一种优良的治疗性肿瘤疫苗的纳米载体系统。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述,本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:
图1为疏水修饰的聚乙烯亚胺合成路线示意图;
图2为实施例1制得的聚合物/OVA纳米粒子的TEM形貌图;其中,A、B、C分别为不同放大倍数时纳米粒子的形貌图;
图3为实施例1制得的聚合物/OVA的抗原交叉提呈细胞实验效果图;
图4为实施例2制得的聚合物/OVA的抗原交叉提呈细胞实验效果图;
图5为实施例3制得的聚合物/OVA的抗原交叉提呈细胞实验效果图;
图6为实施例4制得的聚合物/OVA的抗原交叉提呈细胞实验效果图;
图7为实施例5制得的聚合物/OVA的抗原交叉提呈细胞实验效果图;
图8为实施例6制得的聚合物/OVA的抗原交叉提呈细胞实验效果图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例的疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成示意图如图1所示,具体步骤如下:
首先将聚乙烯亚胺PEI-423Da溶解于脱水干燥的有机溶剂(可为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇或乙腈,本实施例中选用二氯甲烷)中,加入两倍摩尔比的1位取代的链状脂质CH3-(CH2)11-Br,该混合物于20~100℃下反应0.5~50h后减压蒸馏除去二氯甲烷,进一步用醚沉淀和洗涤,分离纯化得到如结构式所表示的最终产物即脂质疏水修饰的聚乙烯亚胺2C12-PEI-423Da(C12PEI423)。1H NMR(CDCl3,300MHz)4.3(宽峰,NH),3.2-2.2(宽峰,N-CH2CH2-N,34H),1.8-1.15(宽峰,脂肪链CH2,40H),0.94-0.72(三重峰,末端CH3,6H)。
称取OVA固体以HEPES溶液(pH 7.4)溶解制得1mg/ml OVA溶液。称取C12PEI423以去离子水溶解配制0.05mg/ml的储备溶液。在涡旋混合条件下,向0.05mg/ml的C12PEI423溶液中加入等体积的1mg/ml OVA溶液,使其混合均匀,以此得到C12PEI423/OVA复合纳米粒子。
本实施例的实施效果如下;
(1)Zeta电位和粒径检测:形成的C12PEI423/OVA复合物,用1mM HEPES溶液(pH 7.4)经复合物稀释10倍在Zetasizer Nano-ZS90粒径分析仪上,测定粒径为252.5nm,Zeta电位为-16.8mV。
(2)取聚合物/OVA复合物适量,用等体积的pH为6.6的4%磷钨酸负染5分钟。取适量滴加在铜网上,平放30分钟,用滤纸吸去多余液体,过夜自然干燥后置透射电子显微镜(TEM)下观察复合物的形态;如图2所示。由图2可知:在过夜干燥后的条件下,复合物为大小均匀的实心球体。
(3)聚合物/OVA的抗原交叉提呈效果:
取雄性C57/BL6小鼠骨髓,加含有GM-CSF和IL-4的培养液培养,第六天获得树突状细胞。收集树突状细胞,向96孔板中加入树突状细胞和样品,使细胞浓度为每孔1×105个,OVA浓度为0.5mg/ml。混匀,培养过夜后,向各孔内加入1×105个RF33。70细胞,培养48小时。使用Mouse IL-2试剂盒采用酶联免疫吸附法测定IL-2浓度,IL-2浓度越高说明其抗原交叉提呈效果越好。
抗原交叉提呈细胞实验比较了各组纳米粒的抗原交叉提呈效果,每组实验5个平行测试复孔,其中阴性对照组为不加任何纳米粒的树突状细胞,另一组为加入OVA溶液的的树突状细胞。抗原交叉提呈细胞实验结果如图3所示,由图3可知:所制得的复合纳米粒子在细胞实验中对抗原交叉提呈作用存在显著的增强作用。
实施例2
本实施例涉及的材料同实施例1,疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成过程及纳米粒的复合方法亦同实施例1,所不同之处在于,合成时的链状脂质为CH3-(CH2)7-Br,所制备得到的最终产物即脂质疏水修饰的聚乙烯亚胺2C8-PEI-423Da(C8PEI423)如结构式所示。1H NMR(CDCl3,300MHz)4.3(宽峰,NH),3.2-2.2(宽峰,N-CH2CH2-N,34H),1.8-1.15(宽峰,脂肪链CH2,12H),0.94-0.72(三重峰,末端CH3,6H)。
按实施例1同样方法制备C8PEI423/OVA复合物。测定粒径为205.8nm,Zeta电位为-12.8mV。抗原交叉提呈效果如图4所示,由图4可知:所制得的C8PEI423/OVA复合纳米粒子在细胞实验中对抗原交叉提呈作用均存在显著的增强作用。
实施例3
本实施例涉及的材料同实施例1,疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成过程及纳米粒的复合方法亦同实施例1,所不同之处在于,合成时的链状脂质为CH3——(CH2)19-CI,所制备得到的最终产物即脂质疏水修饰的聚乙烯亚胺2C20-PEI-423Da(C20PEI423),如结构式所示。1H NMR(CDCl3,300MHz)4.3(宽峰,NH),3.2-2.2(宽峰,N-CH2CH2-N,34H),1.8-1.15(宽峰,脂肪链CH2,72H),0.94-0.72(三重峰,末端CH3,6H)。
按实施例1同样方法制备C20PEI423/OVA复合物。测定粒径为275.8nm,Zeta电位为-9.0mV。抗原交叉提呈效果如图5所示,由图5可知:所制得的C20PEI423/OVA复合纳米粒子在细胞实验中对抗原交叉提呈作用存在显著的增强作用。
实施例4
本实施例涉及的材料同实施例1,疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成过程及纳米粒的复合方法亦同实施例1,所不同之处在于,所用聚乙烯亚胺为PEI-800Da。脂质为CH3-(CH2)14-I,所制备得到的最终产物即脂质疏水修饰的聚乙烯亚胺2C15-PEI-800Da)(C15PEI800)如结构式所示。1H NMR(CDCl3,300MHz)4.3(宽峰,NH),3.2-2.2(宽峰,N-CH2CH2-N,64H),1.8-1.15(宽峰,脂肪链CH2,52H),0.94-0.72(三重峰,末端CH3,6H)。
按实施例1同样方法制备C15PEI800/OVA复合物。测定粒径为265.2nm,Zeta电位为-17.6mV。抗原交叉提呈效果如图6所示,由图6可知:所制得的C15PEI800/OVA复合纳米粒子在细胞实验中对抗原交叉提呈作用存在显著的增强作用。
实施例5
本实施例涉及的材料同实施例1,疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成过程及纳米粒的复合方法亦同实施例1,所不同之处在于,所用聚乙烯亚胺为PEI-800Da,合成时的链状脂质为CH3-(CH2)4-Br,所制备得到的最终产物即脂质疏水修饰的聚乙烯亚胺2C5-PEI-800Da)(C5PEI800)如结构式所示。1H NMR(CDCl3,300MHz)4。3(宽峰,NH),3.2-2.2(宽峰,N-CH2CH2-N,34H),1.8-1.15(宽峰,脂肪链CH2,12H),0.94-0.72(三重峰,末端CH3,6H)。
按实施例1同样方法制备C5PEI800/OVA复合物。测定粒径为243.3nm,Zeta电位为-10.6mV。抗原交叉提呈效果如图7所示,由图7可知:所制得的C5PEI800/OVA复合纳米粒子在细胞实验中对抗原交叉提呈作用存在显著的增强作用,但低于C12PEI423/OVA组。
实施例6
本实施例涉及的材料同实施例1,疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成过程及纳米粒的复合方法亦同实施例1,所不同之处在于,所用聚乙烯亚胺为PEI-1800Da,合成时的链状脂质为CH3——(CH2)11-Br,所制备得到的最终产物即脂质疏水修饰的聚乙烯亚胺2C12-PEI-1800Da)(C12PEI1800)如结构式所示。1H NMR(CDCl3,300MHz)4.3(宽峰,NH),3.2-2.2(宽峰,N-CH2CH2-N,140H),1.8-1.15(宽峰,脂肪链CH2,40H),0.94-0.72(三重峰,末端CH3,6H)。
按实施例1同样方法制备C12PEI1800/OVA复合物。测定粒径为249.1nm,Zeta电位为-10.6mV。抗原交叉提呈效果如图8所示,由图8可知:所制得的C12PEI1800/OVA复合纳米粒子在细胞实验中对抗原交叉提呈作用存在显著的增强作用。
综上所述,本发明制备的疏水修饰的聚乙烯亚胺具有较强的蛋白质结合力,可以携带抗原蛋白被抗原提呈细胞识别并引进免疫反应;同时,本发明制备的疏水修饰的聚乙烯亚胺在提高抗原交叉提呈效果的同时,显著降低了细胞毒性,有助于提高免疫治疗效果,是一种优良的治疗性肿瘤疫苗的纳米载体系统。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
1.一种疏水修饰的聚乙烯亚胺,其特征在于,其结构通式如式(Ⅰ)所示:
其中,n为5~20中的任一自然数,X为Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的疏水修饰的聚乙烯亚胺,其特征在于,所述n为7~15中的任一自然数。
5.如权利要求3所述的疏水修饰的聚乙烯亚胺的合成方法,其特征在于,所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇或乙腈。
6.一种如权利要求1所述的疏水修饰的聚乙烯亚胺作为蛋白质载体的用途,其特征在于,所述疏水修饰的聚乙烯亚胺与蛋白质复合形成稳定的纳米粒子。
7.如权利要求6所述的疏水修饰的聚乙烯亚胺作为蛋白质载体的用途,其特征是,所述疏水修饰的聚乙烯亚胺结构式中的n为11。
8.如权利要求6所述的疏水修饰的聚乙烯亚胺作为蛋白质载体的用途,其特征是,所述蛋白质为带负电的蛋白质。
9.如权利要求6所述的疏水修饰的聚乙烯亚胺作为蛋白质载体的用途,其特征是,所述蛋白质为肿瘤抗原或病毒抗原。
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