CN103037911A - 具有微孔表面层的植入式医学装置及降低针对所述装置的异物反应的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供涂覆有具有大形貌特征的微孔表面层的植入式装置，所述大形貌特征提高所述植入式装置和周围组织的界面处的生物整合性。

Description

具有微孔表面层的植入式医学装置及降低针对所述装置的异物反应的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)，要求2010年4月8日提交的美国临时专利申请号61/322,282的权利。本申请也是2010年11月24日提交的国际申请号PCT/US2010/058078的待审部分继续申请。以上两篇申请均通过引用完整地结合于此。
背景
技术领域
本发明涉及表面涂层的植入式医学装置。
相关技术描述
植入式医学装置诸如植入式生物传感器、乳房植入物、假肢、外科网植入物、导管和神经调制导线，一旦植入体内，经常诱导身体的炎性反应。这种常见问题称为异物反应(FBR)。在FBR的前几个小时中，宿主巨噬细胞吸附在植入物的表面。巨噬细胞达到足够的数量，从而遍布与宿主组织接合的植入物所有表面。当所述装置的表面平滑且不能使细胞透过时，这些巨噬细胞触发细胞因子和趋化因子的级联，所述细胞因子和趋化因子将成纤维细胞和其他胞外基质构建细胞募集至邻接植入物的组织。典型地，FBR的最终结果是形成密集的、纤维性、大的无血管包囊(capsule)，所述包囊部分或完全包围该装置。这种异物包封(encapsulation)可以有效地使植入式装置与周围装置物理地、化学地、和电学地分隔开。
FBR限制大部分植入式装置的性能和运行寿命，该限制在设计用于持续监测或报告测量数据至外部数据处理元件的装置中尤其具有削弱性。例如，已经试图开发可以持续报告血糖监测数据的植入式装置；然而，FBR作用使这些努力失败了。类似地，神经调制电极和其他电刺激装置的正常运行受到FBR的不利影响。密集的纤维性包囊组织的形成增加了电极至周围组织的电阻并缩短电池寿命。
美容和重建手术中使用的组织植入物是另一种类型的植入式装置，其功能可以受到FBR的不利影响。特别地，纤维性包囊可以在植入物(例如，乳房植入物)形成并周围收紧，导致其变硬。该状况经常需要手术摘除该植入物。Barone F.E.等，Plast.Reconstr.Surg.(整形重建手术)90：77(1992)。手术外伤进一步增加包囊挛缩的风险，并且该问题最可能发生在重建手术的情形中。Henriksen T.F.等，Ann.Plast.Surg.(整形手术年报)54：343(2005)。使用具有与300μm周期模式类似的粗糙度的有纹理的表面显著降低了包囊挛缩的发生；然而，在所有乳房植入手术的10-20％中保持该问题。Barnsley GP等，Plast.Reconstr.Surg.(整形重建手术)117：2182(2006)。
已经显示针对植入的生物材料的生物学反应(例如，FBR)取决于生物材料的结构。Paul N.E.等，Biomaterials(生物材料)29：4056-64(2008)。特别地，具有与细胞尺寸类似的孔隙尺寸(pore size)的多孔生物材料已经显示改变FBR。例如，具有足够大以容许巨噬细胞穿过的孔隙尺寸的多孔生物材料显示出增加包囊组织中的血管分布。Brauker J.H.等，J.Biomed.Mater.Res.(生物医学材料研究杂志)29：1517(1995).。增加的血管分布显示出与改善的扩散和血浆-交换特性相关。Sharkawy A.A.等，J.Biomed.Mater.Res.(生物医学材料研究杂志)：586(1998)。还公认，容许宿主巨噬细胞在孔隙(pore)结构中定殖(colonize)的最小孔隙尺寸使支架内新血管的密度最大化，并激发FBR，所述FBR的包囊厚度比在使用较大孔隙尺寸，或太小以至于不能允许细胞向内生长的孔隙尺寸时观察到的包囊厚度显著减小。Marshall A.J.等，Polymer Preprints(聚合物预印)45：100(2004)；Madden L.R.等，Proc.Nat.Acad.Sci.(国家科学院学报)107(34)：15211(2010)。这些孔隙几何结构已经显示吸引高浓度的浸润的巨噬细胞。Marshall A.J.等，如前；TsaiA.，Engineering Biomaterial interfaces to control foreign body response：reducing giant cell formation and understanding host response to porousmaterials(用于控制异物反应的工程生物材料界面：减少巨大细胞形成并理解针对多孔材料的宿主反应)，博士论文，University of Washington(华盛顿大学)(2007)。已经显示出，在微孔结构或有小纹理的表面定殖的巨噬细胞呈现另一种表型，其包括改变的细胞因子释放特征(profile)。例如，已经显示出，在包含以20-μm间距分开的10-μm直径柱的阵列的有小纹理的表面上培养的巨噬细胞成为有活性的并释放促炎和抗炎细胞因子。Paul N.E.等，见前。此外，已经通过测量来自包围植入物的组织的细胞因子释放特征发现了多孔材料促进生血管和抗纤维化活性的证据。Tsai A.，见前。
甚至当多孔生物材料与医学装置联合使用时，仍发生一定程度的包封。Rosengren，A.等，J.Biomed.Matl.Res.(生物医学材料研究杂志)67a：918-926(2003)。因此，FBR对许多类型的植入式装置，诸如生物传感器和组织植入物依然是难以克服的问题。
发明概述
本文中公开了使用具有大形貌(macrotopographic)特征的微孔表面层涂覆的植入式装置，所述大形貌特征提高所述植入式装置和周围组织的界面的生物整合性。
一个实施方案提供具有大形貌表面特征的微孔生物材料，其中基本上所有的孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口(throat)连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度，且至少两个相邻峰定义一个谷，所述谷具有底面(floor)，相邻峰的高度由所述底面开始进行测量。
在不同实施方案中，所述微孔生物材料包括遍及整个微孔生物材料的开室(open-cell)结构；或所述峰之间的谷的底面的表面是流体可渗透的；或所述峰之间的谷的底面的表面是微孔的；或所述生物材料是流体或电解质可渗透的。
在不同的其他实施方案中，平均孔径是约20至约40微米，每个峰的高度是约100微米至约500微米，或约200微米至约1000微米，或约500微米至约2000微米，或约500微米至约1000微米。在进一步的实施方案中，所述微孔生物材料包括遍及整个微孔生物材料的开室结构。在另一个实施方案中，所述生物材料是生物可降解的。在另一个实施方案中，所述生物材料是水凝胶、硅橡胶、膨胀(expanded)含氟聚合物、聚合物或金属。在不同的实施方案中，所述微孔生物材料包括导电聚合物或金属化聚合物，或所述生物材料具有至少40微米的厚度，这不包括峰的高度。
另一个实施方案提供植入式装置，其包括：装置主体；和具有大形貌特征的微孔表面层，其中所述微孔表面层具有连续相互连通的孔隙，其中基本上所有所述孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌被多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度。
在不同实施方案中，所述植入式装置的微孔表面层具有至少40微米的厚度，这不包括峰的高度。在其他实施方案中，平均孔径是约20至约40微米。在不同的其他实施方案中，微孔表面的每个峰的高度是约100微米至约500微米，约200微米至约1000微米，约500微米至约2000微米，或约500微米至约1000微米。在另一个实施方案中，所述植入式装置还包括在装置主体和微孔表面层之间插入的中间层，诸如粘合剂层或覆盖装置主体的部分或整个天然表面的共形套(conformal sheath)。
另一个实施方案提供植入式装置，其包括装置主体；和覆盖在所述装置主体上的有纹理的表面层，其中所述有纹理的表面层包括一个或多个微孔生物材料颗粒，所述颗粒形成包括多个峰和谷的表面大形貌，每个峰具有约100微米至约2000微米的高度，且其中各颗粒包括多个相互连通的平均孔径为约5至100微米的孔隙，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为5微米至50微米。
在不同实施方案中，平均孔径是约20至约40微米。在不同的其他实施方案中，微孔表面的每个峰的高度是约100微米至约500微米，约200微米至约1000微米，约500微米至约2000微米，或约500微米至约1000微米。在另一个实施方案中，所述植入式装置还包括在装置主体和微孔表面层之间插入的中间层，诸如粘合剂层或覆盖装置主体的部分或整个天然表面的共形套。在不同的其他实施方案中，所述颗粒覆盖植入式装置超过80％，或超过90％的装置主体的天然表面的总面积。
另一个实施方案提供用于形成具有大形貌特征的微孔生物材料的方法：
(a)布置大型-致孔剂(macro-porogens)从而形成具有大形貌模具特征的可溶性模具表面的模板，其中所述大型-致孔剂具有约100至约2000微米的平均大型-致孔剂直径；
(b)通过化学溶解从(a)的模具表面除去所述大型-致孔剂；
(c)用小型-致孔剂(micro-porogens)填充大形貌模具特征，从而使相邻的小型-致孔剂之间的接触点和间隙(interstitial space)形成，其中所述小型-致孔剂具有约5微米至约100微米的平均小型-致孔剂直径；
(d)使所述小型-致孔剂在所述接触点处熔合；
(e)将液态生物相容性聚合物前体引入至所述小型-致孔剂之间的间隙中；
(f)固化所述生物相容性聚合物前体；和
(g)去除所述小型-致孔剂和所述可溶性模具表面。
在不同实施方案中，所述大型-致孔剂包括盐晶体、热塑性小珠、聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯小珠。在其他不同的实施方案中，所述小型-致孔剂包括盐晶体、热塑性小珠、聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯小珠。在其他实施方案中，所述生物材料是硅橡胶或水凝胶。在另一个实施方案中，所述可溶性模具表面是聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯。
另一个实施方案提供一种方法，所述方法包括：植入具有大形貌表面特征的微孔生物材料，其中所述微孔生物材料具有连续相互连通的孔隙，其中基本上所有所述孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度。
在另一个实施方案中，所述微孔生物材料是覆盖在植入式装置上的表面层。
另一个实施方案提供一种方法，所述方法包括：将植入式装置植入，所述植入式装置包括：装置主体；和具有大形貌特征的微孔表面层，其中所述微孔表面层具有连续相互连通的孔隙，其中基本上所有所述孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度。
另一个实施方案提供一种方法，所述方法包括：将植入式装置植入，所述植入式装置具有装置主体；和覆盖在所述装置主体上的有纹理的表面层，其中所述有纹理的表面层包括一个或多个微孔生物材料的颗粒，所述颗粒形成包括多个峰和谷的表面大形貌，每个峰具有约100微米至约2000微米的高度，且其中各颗粒包括多个相互连通的平均孔径为约5至100微米的孔隙，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米。
附图简述
图1是具有约30-35微米的球形孔径和直径为约12-14微米的孔隙连接(窄口)的微孔有机硅(silicone)支架的扫描电子显微照片(SEM)。
图2显示将具有不同孔径的球形模板微孔支架皮下植入小鼠28天的组织切片；切片已经使用BM8巨噬细胞标记物染色。孔隙尺寸：(A)20微米；(B)35微米；(C)50微米；(D)70微米(E)90微米。具有35微米的孔隙的支架包含最高浓度的巨噬细胞。
图3显示将微孔支架皮下植入猪28天并使用苏木精(Hemotoxylin)和伊红染色的组织切片。(A)支架，其中染色的细胞向内生长到孔隙内；(B)周围组织。
图4示意性显示一个本发明实施方案的横截面视图，其中装置被微孔表面层覆盖，所述微孔表面层具有通过微孔生物材料颗粒形成的大形貌特征。
图5显示粘附于固体有机硅的300-500微米的微孔有机硅颗粒的单层的SEM。
图6A-C示意性图示颗粒尺寸对直接暴露于相邻组织的表面孔隙的浓度的影响。
图7示意性图示具有粘附于其表面的不同尺寸的颗粒的装置。图A：均匀尺寸的颗粒；图B：不同尺寸的颗粒的混合物；图C：两种尺寸颗粒的混合物；图D：相继应用于该装置的不同尺寸的颗粒。
图8显示具有网纤维的疝气修复网(聚丙烯)，所述网纤维涂覆有粘附的300-500微米的微孔有机硅颗粒的单层。
图9是具有大形貌特征的连续微孔有机硅支架的SEM。
图10是具有大形貌特征的连续微孔有机硅支架的单峰的SEM。
图11显示三种生物材料表面几何结构的组织-植入物界面的经苏木精和伊红染色的组织学切片。对在猪中皮下植入8周后的异物反应和包囊厚度进行了比较。图A：平滑的无孔有机硅；图C：具有27微米孔隙尺寸的扁平微孔有机硅；和图E：根据本发明一个实施方案的有大纹理的微孔有机硅。
图12是柱形图，其比较在植入具有四种不同表面几何结构的有机硅生物材料后测量的平均异物包囊厚度。柱A：平滑的无孔表面；柱B：有纹理的无孔表面；图C：27微米多孔表面；柱D：有大纹理的连续微孔表面；和柱E：有大纹理的间歇微孔表面。
图13显示四种生物材料表面几何结构的组织-植入物界面的α平滑肌肌动蛋白染色的组织学切片。比较了包囊的成肌纤维细胞层的相对厚度。图A：平滑的无孔有机硅；图B：有纹理的有机硅；图C：具有27微米孔隙尺寸的有机硅；和图E：根据本发明一个实施方案的有大纹理的微孔有机硅。
图14是柱形图，其比较在植入具有五种不同表面几何结构的有机硅生物材料后测量的平均包囊血管分布评分。柱A：平滑的无孔表面；柱B：有纹理的无孔表面；柱C：27微米多孔表面；柱D：有大纹理的连续微孔表面；和柱E：有大纹理的间歇微孔表面。
图15显示具有连续微孔表面的有大纹理的生物材料的组织植入物界面的苏木精和伊红染色的组织学切片；峰表面和峰之间的谷的底面是多孔的，其具有容许血管化组织向内生长的27微米直径的球形孔隙。
图16是柱形图，其比较三种不同类型的经皮导管测试植入物在细菌攻击后在组织中测量的细菌载量。柱A：仅毡制箍带(felt cuff only)对照；柱B：银洗脱箍带(cuff)对照；柱C：根据本发明一个实施方案的有大纹理的微孔出口位点密封箍带。
发明详述
本发明涉及具有微孔、有纹理的表面层的植入式装置，所述微孔、有纹理的表面层起提高植入的装置和周围组织之间界面的生物整合性。在具体的实施方案中，具有有纹理的或大形貌特征的微孔表面层能够最小化或消除针对植入装置的FBR。
用于本文中时，“植入式装置”或“植入的装置”指通过外科手术或医学方式完全或部分地引入受试者(人或动物)体内或通过医学干预引入天然孔口(orifice)，并意欲在该步骤后保留在那里的任何类型的医学装置。植入式装置典型地包括装置主体和表面层。装置主体在被植入到受试者中后执行具体的功能。示范性的装置主体包括，但不仅限于，软组织植入物(例如，乳房植入物、肌肉假体)、植入式生物传感器(例如，葡萄糖监测器)、传质(mass transfer)装置(例如，药物输注装置)、免疫隔离装置、电刺激装置、组织扩张器、组织支架(用于支持组织生长)、胃肠衬层(gastrointestinalliner)、外科网状植入物和经皮装置(例如，导管、饲管、和透析端口)。
用于本文中时，“表面层”或“涂层”指覆盖在装置主体天然表面上的一层微孔生物材料，所述天然表面是装置主体的表面的任何部分或全部，要不是表面层，所述天然表面一旦植入将与组织直接接触。如本文中更详细讨论地，在某些实施方案中，表面层可以基本上是微孔组织支架，其促进植入的装置和其周围组织整合，所述周围组织即与植入的装置相邻但在微孔外的组织。在某些实施方案中，表面层具有由峰和谷定义的大形貌特征。在某些实施方案中，表面层具有连续的开孔或多孔结构。在其他实施方案中，表面层包括颗粒状多孔生物材料，所述颗粒状多孔生物材料使得在下面的装置的无孔天然表面或布置于在下面的装置和表面层之间的中间无孔层暴露。
″微孔生物材料″或″微孔支架″指包含球形或基本球形孔隙阵列的生物相容性材料，所述孔隙是充分连通的。用于本文中时，“充分连通的”意指基本上每个孔隙与至少两个，且优选至少四个其他孔隙相连通。微孔支架已显示出容许组织向内生长并促进血管发生(例如，形成血管)。通过引用完整地结合于此的美国申请公开号2008/0075752详细描述了合适的微孔支架的构造。
图1显示多孔有机硅支架的扫描电子显微照片(SEM)。每个孔隙10具有直径“D”。由彼此部分熔合的两个孔隙导致的开口称为窄口(throat)(在图1中作为暗色的“洞”20来显示)。窄口也具有直径“d”。窄口的直径可以在从无限小(当两个孔隙几乎不熔合时)到几乎是孔隙的直径(当两个孔隙几乎完全熔合时)的范围内变化。微孔材料可以具有预定的孔径和窄口直径。在某些实施方案中，窄口直径(d)是孔径(D)的约15％至约40％，从而根据非限制性理论最优化微孔材料的促血管发生和抗纤维化特性。
典型地，平均孔径可以是10至100微米。优选的孔径是20至40微米，30至40微米，25至35微米，20至30微米或25至30微米。优选地，根据某些实施方案，支架中大部分的孔隙应具有所述优选的孔隙尺寸。根据非限制性理论，以该尺寸，孔隙的几何结构可以限制侵入的巨噬细胞并防止它们散布或聚集到巨大细胞中。孔隙几何结构因此可以提供触发巨噬细胞分泌抗纤维化因子和促血管发生因子的空间提示。
图2显示支架，该支架具有尺寸为20、35、50、70和90微米的基本球形的孔隙，并且其窄口直径为各自孔径的30％。如所示，具有35微米孔隙尺寸的支架定殖有比其他多孔支架更高浓度的巨噬细胞。图3进一步显示现有技术微孔生物材料的组织学横截面，其展示与周围组织的界面和向孔隙内的细胞向内生长。如所示，材料界面(例如，图B的最左区域)处的组织不是紧密纤维化的，而是松散的并且有血管。
孔隙之间的连接(即，窄口)的平均直径在某些优选实施方案中可以是5至50微米。孔隙连接的优选直径是8至25微米，更优选10至20微米。优选地，大部分孔隙连接将具有优选尺寸。巨噬细胞细胞直径典型地是约10至15微米，因此孔隙连接应该足够大以在虽然有支架存在的情况下提供流畅的细胞迁移。而且，血管内皮毛细管典型地具有约10微米的直径，因此支架应该具有足够大的孔隙连接以允许毛细管网络的向内生长以支持并滋养支架内的细胞。
根据本发明的某些实施方案，当植入式装置的微孔表面层与装置主体的天然表面相比是有纹理的且高度粗糙的时，可以增强微孔生物材料的抗纤维化和促血管发生作用，这导致植入的装置和周围组织之间提高的生物整合性。
包含颗粒微孔生物材料的有纹理的表面
在某些实施方案中，颗粒形式的微孔生物材料的单层提供有纹理的表面特征，该特征也可互换地称为“有大纹理的”或“大形貌”。
图4示意性地显示植入式装置30的一种结构，该结构包括装置主体40，和位于其上的微孔生物材料的颗粒50的层44。图4中还显示任选的中间层44(例如，有机硅粘合剂层)，该层插入在装置主体40和单层44之间。
颗粒限定包括峰60和谷70的表面大形貌。峰和谷分别与颗粒及其之间的间隙的尺寸相关。更特别地，峰代表表面大形貌中的凸出物或突出体，而谷代表表面大形貌中的凹陷并且是由两个或更多相邻的峰定义的间隙。在某些实施方案中，多孔颗粒的表面密度或覆盖度可以这样控制，以使得谷的底面是在下面的装置主体表面的暴露部分或中间层(例如，粘合剂层)的暴露部分。在这些实施方案中，有大纹理的表面是间歇多孔的，换言之，至少一些谷的底面是无孔表面(也参见，图5)。
峰的高度(″H″)典型地相对于相邻的谷的底面(例如，颗粒未覆盖的表面)来测量。峰的宽度(″W″)定义为半高处的尺寸并与峰的高度垂直。谷的尺寸可以通过幅宽(″B″)来表征，其是限定该谷的任何两个峰之间在该谷的底面处的最短距离。
因此，一个实施方案提供一种植入式装置，其包括：装置主体；覆盖在装置主体上的有纹理的表面层，其中所述有纹理的表面层包括一个或多个微孔生物材料颗粒，所述颗粒形成包括多个峰和谷的表面大形貌，每个峰具有约100微米至约2000微米的高度，且其中各颗粒包括多个相互连通的平均孔径为约5至100微米的孔隙，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为5微米至约50微米，并且至少两个相邻的峰定义一个谷，且所述谷具有底面，相邻峰的高度由所述底面开始测量。
用于本文中时，“约”指指定数值±20％的值的范围。例如，短语“约100微米”包括100微米±20％的范围，即80-120微米。
在不同的其他实施方案中，所述峰具有约200微米至约1000微米，约500微米至约2000微米或约500微米至约1000微米的高度。
在不同的其他实施方案中，相互连通的孔隙具有至少约10μm且不大于约90μm的平均孔径。在一些实施方案中，致孔剂的直径范围更小，例如，约20μm至约75μm，约20μm至约30μm，约30μm至约60μm，或约30μm至约40μm。
在某些实施方案中，颗粒分布在单一层(即，单层)中。图5是植入式装置80的SEM，植入式装置80包括固体有机硅层84和300-500微米的由球形模板的微孔有机硅形成的粘附颗粒的单层表面。所述单层表面的大形貌通过峰90和谷94(在底面处具有暴露的无孔表面)定义。
当植入组织中时，微孔表面层的相互连通的孔隙的整个内表面区域可以随时间变为被宿主巨噬细胞覆盖。通过提供高浓度的生物可利用表面区域，这些微孔组织支架促进宿主巨噬细胞的向内生长，并促进这些细胞释放临床所需因子诸如抗纤维化和促血管发生因子。在支架孔隙尺寸可以与巨噬细胞的大概尺寸相匹配的情形中，可以最大化生物可利用的表面区域，这随之导致巨噬细胞在支架内部表面上的最大局部浓度。如果所述微孔生物材料具有至少多个孔隙层的厚度，则这些有益因子的局部浓度可以作为与周围组织直接接触的表面孔隙浓度的函数来变化。相对于无纹理的微孔表面，通过结合如本文中所述的大形貌特征，“表面孔隙”的浓度可以超过两倍的，且增强这些因子的可利用性。用于本文中时，“表面孔隙”指植入式装置的微孔表面层内的孔隙的最外层。当植入式装置被植入时，表面孔隙直接暴露于周围组织。因此，术语“周围组织”也包括生长到微孔生物材料的大形貌特征之间的间隙中的组织。
对于由具有给定形状的峰定义的大形貌特征，表面孔隙的总数与峰的尺寸无关。然而，组织界面层的高度与峰的尺寸成比例。术语“组织界面层”用于本文中时，指这样的组织层，其包括生长到峰内的孔隙中的组织和生长到峰间的间隙中的组织。组织界面层不包括超出峰的高度的周围组织部分。因此，组织界面层内的每单位体积的表面孔隙的浓度对于较小的峰比对于较大的峰更高。如图6中示意性显示地，个体颗粒100a、100b和100c在尺寸上为升序，这与表面孔隙110a、110b和110c的表面浓度的降序相关。较少参与减少FBR的内部孔隙(120a、120b和120c)的数量随颗粒尺寸增大而增加。颗粒尺寸和表面孔隙的表面浓度之间的这种相关性可以有利于根据本文中所述的某些实施方案的较小颗粒的应用。然而，如果所述峰太小(例如，小于100微米)，则全部的孔隙可能不足以容纳足够大的巨噬细胞库(reservoir)，以致技术人员根据本公共内容将理解对合适尺寸的选择可以取决于特定微孔支架而变化。
表面孔隙浓度/单位投影面积(即，从3-D物体诸如峰投影的2-D面积)受到颗粒或峰的高度与宽度比的影响。典型地，定义大形貌特征的峰(例如，颗粒)的高度与宽度比越大，则表面孔隙浓度/单位投影面积也越大。在某些实施方案中，包括大形貌特征的峰的高度与宽度比应该大于1∶2，更优选大于1∶1，且最优选大于2∶1。
因此，表面大形貌中的谷的形状和/或尺寸潜在地在增强促血管发生和抗纤维化因子的作用中起作用。由于这些因子被释放到峰之间的谷中，它们向组织中的扩散可以被狭窄的几何结构减慢。例如，当谷的幅宽足够窄以形成“内凹(coves)”时，由邻近的峰的表面孔隙释放的有利因子可以更久地累积和保持在界面附近，由此混合对它们作用的增强，所述“内凹”是这样的谷，其幅宽等于或小于包绕该谷的峰的宽度。
在某些实施方案中，微孔表面层可以进一步表征为装置主体的天然表面上的颗粒的填充密度(packing density)或表面覆盖度(以百分数表示)。在采用中间层(例如，共形粘合剂层或套)的应用中，为了评估表面覆盖度，处理中间层，如同它是装置主体的天然表面一样。例如，在表面单层中，各颗粒可以或可以不与若干其他颗粒接触。表面上颗粒层的填充密度可以通过在分离的步骤中相继应用颗粒的较小尺寸级分来增加。“尺寸级分”指通过例如尺寸分类诸如筛分法获得的尺寸基本相同的颗粒群。当以这样的方式应用颗粒时，较小的颗粒可用于填充较大颗粒之间的间隙，如图7中所示。颗粒可以具有基本均匀的尺寸或是不同尺寸的混合物。当颗粒具有均匀尺寸时，约65％的表面被覆盖(图7，图A)。通过使用多尺寸混合物，获得稍微更多的覆盖(图7，图B)。通过使用两种不同尺寸的颗粒甚至获得更多的覆盖(约80％覆盖度，图7，图C)。最多的覆盖(约90％)通过相继应用颗粒实现，开始用最大尺寸并然后应用其次较小的尺寸，等等(图7，图D)。
因此，不同的实施方案描述了这样的植入式装置，其中颗粒覆盖该植入式装置表面总面积的超过80％，或超过90％。
有利地，具有有纹理的、颗粒表面层的植入式装置可以通过将颗粒应用(例如，喷撒和粘附)于装置主体(特别是具有大的和/或不规则形状的那些)的表面来制造。因此，装置诸如乳房植入物和经皮装置，其中需要最小化异物包囊但不需要通过支架的孔隙的传质，充分适合用于形成与周围组织相连接的有大纹理的表面的颗粒的直接应用。特别地，生物传感器(诸如葡萄糖传感器)、青光眼引流植入物、免疫隔离装置(诸如包含胰岛细胞的装置)、动脉内分流器(shunt)和导管或其他经皮进入的装置可以受益于包囊厚度的减小。包囊厚度的减小还帮助增加感染抗性，因为宿主抗微生物细胞更易于接近装置表面，而不需要越过由厚密的包囊形成的传输屏障。
因此，在一些实施方案中，当定义峰的顶部和侧面的表面是微孔的时，谷底部的表面(即，谷底面)包括装置主体的天然表面的暴露部分，其是无孔的且不能透过细胞。在一些实施方案中，微孔生物材料与不能透过细胞的无孔中间层相连接。
如所讨论地，有大纹理的微孔表面特别有利于减小异物包囊的厚度和密度。假设定义微孔生物材料表面层的大形貌的峰和谷干扰晶格(lattice)收缩，从而通过减轻来自通常加剧纤维化形成的胶原晶格收缩的应力来补充血管化界面。图13显示α平滑肌肌动蛋白(a-SMA)-阳性成肌纤维细胞-作为包囊疤痕组织特点的应力元件-在针对微孔、有大纹理的生物材料的异物反应中不存在(E)，这暗示一种应力松弛的条件。
出乎意料地，具有间歇无孔谷底面的有纹理的表面显示出比连续多孔、有大纹理的表面甚至更有效包囊减小(见，例如实施例4)。假设，在定义大形貌的峰和谷干扰晶格收缩并补充血管化界面的同时，谷底面处的间歇无孔表面通过避免谷内过度血管化来控制血管化程度，过度血管化可能另外地填充所述谷并减小大形貌特征(峰)的有效高度。图14显示一些表面几何结构的血管分布评分(也参见，实施例4)。如所示，有大纹理的连续多孔表面(D)具有最高程度的血管化。有大纹理的间歇多孔表面(E)与(D)以及连续多孔但无纹理的表面(C)相比，具有较低程度的血管化；但与无孔表面(A)和(B)相比，具有较高程度的血管分布。由此，证明了具有间歇无孔谷底面的有纹理的表面能够控制血管分布的程度，由此使微孔性和表面大形貌的益处最大化。
图15显示在连续多孔有大纹理的表面(D)中，高度血管化组织230填充峰之间的谷，由此减小大形貌特征的有效高度。
该应用模式的另一个实例显示在图8中，其中用于手术疝气修复的聚丙烯网被涂覆或洒以多孔颗粒，所述多孔颗粒粘附到所述网的表面。涂覆的网可以具有不同程度的覆盖度。例如，在优选的实施方案中，多孔颗粒仅涂覆网纤维，以使网纤维之间的原始开口基本暴露。
以下进一步详细描述公开的实施方案中的元件。
1.微孔生物材料
多孔生物相容性材料的实施已经显示容许组织，特别是血管的向内生长。美国申请公开号2008/0075752，其内容完整地结合。存在许多标准用来在体内和体外评估血管发生和纤维化，并且这些标准是熟悉相关技术的人员已知的。例如，Oates等，Biomaterials(生物材料)28：3679(2007)；Rosengren等，J Biomed Mater Res(生物医学材料研究杂志)67A：918(2003)。
已知多种材料和方法来制备多孔生物相容性材料并可以适合于制备具有指定几何结构和尺寸的孔隙的微孔生物材料。用于孔隙形成的模板称为“致孔剂”。对某些微孔生物材料，致孔剂也可以称为“小型-致孔剂”，其具有这样的尺寸以使得相同体积的球体具有约5微米至约100微米范围内的直径。
简要地，并作为非限制性实例，微孔生物相容性材料可以通过以下过程制备：(1)(部分地或完全地)烧结或熔合小型-致孔剂阵列，(2)将生物相容性材料浇注到熔合的致孔剂之间的间隙中，和然后(3)溶解掉、蒸发或以其他方式除去致孔剂，以生成相互连通的空隙(孔隙)的网络。部分熔合或烧结的致孔剂形成将作为多孔材料相互连通的窄口的部分。通常，在模具中制备烧结的致孔剂最方便。模具的尺寸可以是大于预期颗粒尺寸的任何尺寸。方便的模具尺寸是体积为约5cc-10cc，例如，约3cmx2cmx1cm。
尽管致孔剂可以是任何形状(例如，球体、立方体、多面体诸如十二面体、椭圆体、圆柱体、不规则体)，但是致孔剂一般是球体或接近球体的形状。球体形状可以有效地紧密地装填在一起，同时仍在致孔剂之间保留可控的间隙，由此导致高度相互连通的孔隙网络。
致孔剂的尺寸可以变化。然而，它们的尺寸通常被控制，并且至少大部分，并且更典型地，基本上所有的致孔剂具有为至少约10μm且不超过约90μm的直径。在一些情形中，致孔剂的直径的范围较小，例如为约20μm至约75μm，约20μm至约30μm，约30μm至约60μm，或约30μm至约40μm，例如约31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49或50μm。尺寸可以通过许多方式进行控制。例如，致孔剂可以通过筛分或通过用来产生它们的制造方法来控制尺寸。在一些情形下，基本上所有的致孔剂具有类似直径。当在本文中使用时，术语“基本上所有的致孔剂”是指在平均直径任一侧的一个标准差内、在任一侧的两个标准差内、或在任一侧的三个标准差内的致孔剂的百分比。术语“致孔剂的直径”是指可以被画出的连接孔隙内两个点的最长线段，而不管该线是否超出孔隙的边界。在优选实施方式中，致孔剂是单分散的，即致孔剂具有基本相同的直径并且任意两个致孔剂的直径的差异不超过较大直径的20％。
致孔剂可以由各种各样的材料制备。通常，在某些实施方式中，该材料是足够坚硬和刚性的以经得起研磨。已知许多合适的材料用于这样的用途并且可以根据所选的其中期望形成孔隙的生物相容性材料和根据采用的制作工艺而改变。一种这样的材料是聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。用作致孔剂的合适坚硬材料的其他实例包括金属、复合材料和陶瓷。除了它的硬度之外，所述材料需要是可从形成支架的生物相容性材料中提取的。典型地使用利用丙酮、二氯甲烷或其他合适溶剂的化学提取，尽管也可以使用选择性地除去致孔剂的物理方法(例如，通过施加热和/或压力)。有时，提取条件可能涉及化学和物理参数(例如，温度、高压或减压)两者。
孔隙的形状和直径典型地可以反映给定的致孔剂的形状和直径。在某些实施方式中，孔隙可以稍微小于或大于(例如，±1-10体积％)在被排列和烧结之前的疏松致孔剂，其原因部分地是在除去致孔剂后生物材料潜在的收缩或膨胀。孔隙的直径和形状、以及它们之间的连接可以利用扫描电子显微镜进行评估(参见，例如图1)。
通常，在本文描述的某些实施方式中，由装填和熔合的致孔剂产生的窄口的直径(窄口直径)为致孔剂的平均直径的约15％至约40％。当在本文中使用时，“窄口的直径”是指在垂直于连接两个孔的质心(如果孔隙具有均匀的质量)的线的平面内两个孔隙之间的连接的横截面的直径，其中选择所述平面以使所述连接的横截面的面积处于其最小值。
另外，装填通常将每个致孔剂置于与约4至约12个其他致孔剂接触。该装填的致孔剂阵列和所获得的在致孔剂周围形成的多孔生物相容性支架可以为任意厚度，并且在本文描述的某些实施方式中，通常为至少70μm或最经常为至少100μm。生物相容性材料典型地是聚合物或本领域已知的大量其他生物相容性材料中的任一种，其能够被制成具有如本文描述的体积和孔隙尺寸的颗粒，而且在体内引入后能够在暴露于生理环境的生物化学和物理化学作用力时保持这样的尺寸。因此典型的聚合物可以包括任何生物相容性聚合物，如合成聚合物、天然聚合物、或它们的混合物。示例性的合成生物相容性聚合物包括但不限于甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、有机硅如Nusil MED-6215、Nusil MED-4830或适合于植入的其他有机硅、聚(ε-己内酯)丙烯酸二甲酯、聚砜、(聚)甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、可溶性Teflon-AF、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET，Dacron)、尼龙、聚乙烯醇、聚氨酯、羟磷灰石、以及它们的混合物。示例性天然生物相容性材料包括但不限于纤维状或球状蛋白质、复合碳水化合物、葡糖氨基聚糖类、结缔组织细胞外基质(ECM)成分如胶原蛋白或纤维蛋白、或它们的混合物。因此，聚合物支架可以包括所有类型的胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、海藻酸、结蛋白、多能聚糖、基质细胞蛋白如SPARC(骨粘连蛋白)、骨桥蛋白、血小板反应蛋白1和2、纤维蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、清蛋白等。天然聚合物可以用作支架的主要成分或作为添加剂以改善包括合成聚合物的支架的生物相容性。适用于形成多孔生物材料支架的其他生物相容性材料可以包括羟磷灰石以及各种各样的生物相容性金属，包括但不限于钛。进一步的示例性生物相容性材料可以在例如美国申请公开号2009/0012625和2008/0200430中找到，所述申请通过引用完整地结合于此。
任选地，在某些实施方案中，生物相容性材料可以是可降解的或可生物再吸收的。降解可以通过天然过程诸如体内代谢途径发生，或通过水解或在使用，例如，作用于生物相容性材料的酶或化学品处理后发生。例如，生物相容性材料可以包括交联的透明质酸并可以被透明质酸酶降解。其他合适的生物可降解材料包括纤维蛋白和胶原蛋白。为了一些应用，可能需要使用包含以不同速率降解的生物可降解材料的组合的颗粒。
在某些实施方案中，生物相容性材料可以具有由于将生物活性成分结合到该材料中所致的生物活性，或者可以部分地或单独地由生物活性物质如水杨酸，或响应于电刺激的物质如聚氨基芳烃(polyaminoarene)制成。生物相容性材料还可以部分地或单独地由导电聚合物组成，或生物材料的表面可以是金属化的。
2.微孔生物材料颗粒
如本文中所述，颗粒可以应用于装置主体的表面，从而提供包括峰和谷的表面形态(topographic)特征。在某些实施方案中，多孔生物相容性材料的颗粒可以包括数块较大的材料。在一个简单的实施中，例如，生物相容性材料-在提取致孔剂前-可以通过研磨、粉碎、剪切、超声波处理等，机械破碎成较小的块，以获得颗粒。所需尺寸的颗粒可以选自由此生成的颗粒群。
许多不同的可以用于制造颗粒的工具和机器可以容易地获得，同样被本领域技术人员基于本文内容而公认，并且可以作为使用的具体生物相容性材料和/或致孔剂的函数而变化。例如，咖啡研磨机是合适的机器。其他合适的装置包括搅拌器、压碎器、超声波破碎机、锤子、碾磨机和粉磨机等。
一般地，在提取致孔剂前制备多孔生物相容性材料并获得颗粒。在存在致孔剂的条件下，所述材料具有增大的物理完整性，这容许其更好地耐受粒化。多孔生物相容性生物材料也可以在提取致孔剂后形成颗粒。示范性的用于聚合物的合适方法包括在研磨前将材料冷冻成刚性形式。制备颗粒的详细描述也参见共同待审的国际专利申请号PCT/US2010/26107(属于Healionics Corporation，即本发明的受让人)，其通过引用完整地结合于此。
通过任何所述方法获得的颗粒可以随后进行筛分，以获得基本在特定尺寸范围内的颗粒制剂。关于颗粒尺寸范围存在实践的和生物学的考虑。在实践中，制备具有仅为孔隙平均直径几倍的直径的尺寸的多孔颗粒可以是困难的。此外且在生物学背景中，在体内放置后，所述颗粒可能不能提供足够的间隙以容许较大血管的血管发生，和/或它们可以阻断颗粒之间血管通道的连续性。根据某些预期的实施方案，太小，即具有小于约0.1mm直径的颗粒应该被丢弃。相反地，当颗粒太大(例如，超过2mm直径)时，通过多孔生物相容性材料的组织向内生长可能不充分，并且颗粒可能很难以应用或定位。
在某些实施方案中，颗粒的尺寸按照如通过穿过具有特定尺寸的网口的网或筛确定的尺寸(例如直径)来表示。具体地，颗粒可以被筛分或通过其他方式控制尺寸，以获得以下尺寸范围：约0.1mm至约2mm，约0.1mm至约1mm，约0.1mm至约0.8mm，约0.1mm至约0.6mm，约0.1mm至约0.4mm，约0.1mm至约0.2mm，约0.2mm至约2mm，约0.2mm至约1mm，约0.2mm至约0.8mm，约0.2mm至约0.6mm，约0.2mm至约0.4mm，约0.2mm至约0.3mm，约0.3mm至约2mm，约0.3mm至约1mm，约0.3mm至约0.8mm，约0.3mm至约0.6mm，约0.3mm至约0.5mm，约0.4mm至约2mm，约0.4mm至约1mm，约0.4mm至约0.8mm，约0.4mm至约0.6mm，约0.5mm至约2mm，约0.5mm至约1mm，约0.5mm至约0.8mm，约0.6mm至约2mm，约0.6mm至约1mm，约0.8mm至约2mm，约0.8mm至约1mm，约1mm至约2mm。比理想范围大的颗粒可以重新研磨和筛分。关于筛分，以上尺寸仅应用于颗粒的最小尺寸。
在其他实施方案中，颗粒的尺寸可以表示为具有基本相同体积的球体的直径。因此，当颗粒表征为其“直径等价物”时，应该理解该术语指与颗粒具有基本相同体积的球体的直径。“基本相同”指颗粒体积的至少70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％并不超过130、125、120、110、105、104、103、102、101或100％。
如本文中所述制备的颗粒，尽管一般是不规则形状的，但是形状近似球形或具有不超过5，或更优选，不超过4，或更优选，不超过3的纵横比(见，例如，图1)。术语“纵横比”指颗粒最大尺寸除以最小尺寸的比值。在不同实施方案中，纵横比可以与或可以不与形成峰的颗粒的高宽比相同。如本文所述，颗粒单层中的颗粒的高度与表面大形貌的峰的高度相关，如本文中定义地。
在颗粒制备和任何尺寸选择之后，致孔剂可以通过适于致孔剂和颗粒(即生物相容性材料)的组成的化学或物理方法进行提取。任选地，颗粒然后可以涂覆或浸渍以化学或生物物质如药物、生长因子或身体状况的传感器。涂覆可以通过将颗粒浸入(或通过混悬、浸浴、漂洗、喷雾等，或其他接触方法)以液体或干的形式存在的化学或生物物质中而实现。更均匀和定量的涂层可以利用液体形式的化学或生物物质获得。更高的载量可以通过首先在溶剂中溶胀颗粒而获得。例如，在包含溶剂如异丙醇的载有蛋白质的混悬液或溶液中浸泡有机硅颗粒引起该有机硅溶胀并吸收载有蛋白质的液体。然后蒸发溶剂，产生已经将蛋白质(或其他化学或生物物质)结合到主体中的颗粒。溶剂的选择部分取决于生物相容性材料和待加载的物质的组成。在这些或相关实施方式中，溶胀生物材料基质(substrate)且溶解所述物质同时不会使该物质失活的溶剂可能是合乎需要的。溶解在不使其失活的溶剂中的任何物质可以以这样的方式结合。不使生物材料基质溶胀的用于所述物质的溶剂也可以用来将该物质加载到孔隙表面或开放体积中同时不将该物质结合到基质的主体中。一些合适的溶剂包括二甲苯和其他苯衍生物、异丙醇、丙酮和其他酮类，以及氯代烃类如二氯甲烷。
在某些预期的实施方式中，化学物质可以包括对于刺激如超声波、电脉冲、电磁辐射、光或温度敏感的化学品。这些可以包括对于体内的氧或葡萄糖水平敏感且例如在被光活化时能够显示与葡萄糖成比例的荧光的化学品。能够显示葡萄糖敏感的荧光的分子包括荧光素异硫氰酸酯标记的葡聚糖、伴刀豆球蛋白A、若丹明-伴刀豆球蛋白A、葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、己糖激酶/葡糖激酶、细菌葡萄糖结合蛋白和硼酸衍生物。在某些预期的实施方式中，生物物质可以包括生长因子(例如，成纤维细胞生长因子，干细胞生长因子，血小板衍生生长因子，转化生长因子β，胰岛素样生长因子，表皮生长因子，血管内皮生长因子，血管生成素，白介素，粒细胞集落刺激因子，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，神经生长因子，和角质形成细胞生长因子)、维生素(例如维生素A，维生素C，维生素E)、纤维蛋白原、纤连蛋白、骨形态发生蛋白、细胞因子如白介素、淋巴因子、趋化因子、肿瘤坏死因子α、以及干扰素、瘦蛋白、细胞粘附分子或其部分(例如，RGD肽，ICAM，NCAM，VCAM，整联蛋白，CD44)、抗菌化合物或肽、以及酶(例如，胶原酶，纤溶酶原激活物，蛋白酶)。
颗粒也可以用以下物质进行表面改性：亲水性的物质如聚乙二醇或四乙醇二甲醚、或氧化铝；和/或疏水性的物质如聚四氟乙烯或有机硅；和/或增加润滑性的物质如透明质酸；和/或改善细胞粘附性的物质如羰基二咪唑(有或没有偶联的蛋白如胶原蛋白)；和/或不透射线的物质如贵金属；和/或抗微生物的物质如银离子或抗微生物肽，等。例如，用RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)肽来改性颗粒的表面可以增大细胞与颗粒的粘附性。
颗粒也可以以各种各样的方式进行灭菌。颗粒可以用环氧乙烷气体、辐照、高压灭菌、或浸泡在有机溶剂中进行灭菌，或者可以通过本领域技术人员已知的其他方式进行灭菌。
典型地，颗粒通过任何已知的影响粘附性的方法粘附于装置主体。在某些实施方案中，颗粒直接粘附于装置主体。在其他实施方案中，将中间层(例如，粘合剂或共形套)插入颗粒和装置主体之间，其中所述中间层覆盖装置主体的一部分或全部天然表面。
因此，相关实施方案提供用于形成具有装置主体和微孔表面层的植入式装置的方法，所述方法包括：
(a)形成微孔生物材料；
(b)将微孔生物材料研磨或分割为颗粒；和
(c)将微孔生物材料颗粒粘附于装置主体的表面。
用于粘附颗粒的示范性方法是将粘合剂材料应用于装置的一个或多个表面并然后使颗粒与粘合剂相接触，如图4中概略显示地。颗粒可以，例如，被撒在装置上，或者所述装置可以在颗粒中滚动，或者颗粒可以被喷在装置上，或使用工具或机器施用。颗粒与装置，或与粘合剂相接触，至少达到这样的程度，即颗粒的表面部分与粘合剂相接触。这将使颗粒的内部和颗粒的一些表面基本不含粘合剂，从而容许组织向内生长。粘合剂然后，如果需要，可以在开始使用装置前固化。另外地或备选地，颗粒可以包括或包含在适当条件下可以充当粘胶(glue)(用于本文中时，术语“粘合剂”和“粘胶”可以互换使用)的物质。颗粒中的粘胶可以被适当地活化(例如，通过热、化学品或光)，并且颗粒可以与装置相接触。
对于大多数情况，粘合剂是生物相容性的。一些生物相容性粘合剂是有机硅，纤维蛋白，纤维蛋白原，脱乙酰壳多糖，磷酸钙水泥，聚氨酯，明胶，甲基丙烯酸酯，环氧胺和水凝胶。适合于将颗粒粘附于装置表面的范例材料包括有机硅诸如Nusil MED 6400，Nusil MED-2214或NusilMED2 4213。
许多生物相容性粘合剂源自自然。例如，天然粘胶可以包括由多种海洋动物(例如，软体动物、海星)、蠕虫、细菌、真菌、两栖动物、蜘蛛、昆虫和藻类产生的那些(Graham，″Biological Adhesives from Nature(来自自然界的生物粘合剂)″，在Encyclopedia of Biomaterials and BiomedicalEngineering(生物材料和生物医学工程百科全书)中，Bowlin和Wnek编，Informa Healthcare，2005；DOI 10.1080/E-EBBE-120041680；完整地结合的参考文献)。其他生物相容性粘合剂在创伤敷料、牙科、外科，特别是骨外科和组织修复以及经由贴剂的药物递送领域中是公知的。
为了一些应用，为装置主体制备弹性共形套或外套，并首先将颗粒粘附于该套可能是有利的。通常，所述套将由弹性聚合物制成并在复制靶装置尺寸的心轴上构建。经常地，心轴将以与所述靶相同的比例被制造，但是在尺寸上缩小约5％至约25％，最经常约10％至20％。这容许所述套弹性地形成，以适合于靶装置。其可以粘附于所述装置，以保持位置或防止流体进入。典型地，所述套应该具有至少一个开口，以容许从心轴移除和置于靶装置上。
使用这样的用颗粒覆盖的套在将颗粒直接粘附于装置表面所需的方法与装置材料不相容时特别有效。例如，固化颗粒粘附粘合剂所需的温度可以超过靶装置耐受的温度。其他情形可以包括机械力或化学相互作用。
这样的套，除开口处外，可以具有基本连续的壁，或者在其他有用的情形中，由网或在应用颗粒后提供经过所述套的厚度的流体连通的其他结构制成。
应该理解，在将颗粒涂覆的套应用于装置后，套中必需的开口可以通过多种方式填充。这样的方式可以包括但不仅限于：固体弹性体片材、多孔材料的片材、颗粒覆盖的材料的其他片材、活性传感器或活化剂端口、电学、气体流体或其他连接。
通常，颗粒以这样的方式应用于装置主体(具有或具有中间层)的表面，以使得颗粒形成具有所需表面覆盖度的单层。在某些实施方案中，装置的全部天然表面覆盖在颗粒中(即，表面覆盖度是或接近100％)。在其他实施方案中，然而，可能需要保留装置的一个或多个区域无颗粒。其他装置可以，例如，直接粘附于所述装置，或所述装置的传感器或生物刺激部分可以通过直接组织接触来操作，或一些其他装置部分可以理想地保持未覆盖。在这样的情形中，颗粒可以仅粘附于所述装置的一部分。如常用于控制材料在表面上沉积的遮蔽(masking)方式可以用于产生所需的模式。
具有连续多孔/开室结构的有纹理的表面层
在其他实施方案中，作为颗粒状表面层的备选结构，微孔表面层具有连续的轮廓(contour)，所述连续的轮廓具有表面大形貌特征。微孔表面层可以包括遍及处于连续开室结构的整个层的相互连通的微孔。图9是连续开室支架130的SEM。如所示，基本所有的峰134的顶部和侧面和峰之间的凹陷或谷140的底部包含连续相互连通的孔隙，这容许细胞向内生长到开室结构中。图10显示连续开室支架的单峰的微孔结构。
因此，一个实施方案提供具有大形貌表面特征的微孔生物材料，其中所述微孔生物材料具有连续的轮廓和连续相互连通的孔隙，其中基本所有的孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度。
另一个实施方案提供植入式装置，其具有装置主体和具有大形貌表面特征的微孔生物材料，其中所述微孔生物材料具有连续相互连通的孔隙，其中基本所有的孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度。
在不同实施方案中，定义大形貌特征的峰的高度是100至2000微米，约200微米至约1000微米，约500微米至约2000微米，或约500微米至约1000微米。更优选地，峰的高度将是300至500微米。
在另一个实施方案中，所述微孔表面层具有至少40微米的厚度，其不包括峰的高度。
连续多孔开室结构适合作为测量或监测组织中某些分析物的植入式装置的表面层。开室结构容许分析物由周围组织穿过微孔表面层的孔到达装置主体，如在葡萄糖监测仪的情形中那样。在某些其他实施方案中，植入式装置递送药物、蛋白质或生物试剂，所述药物、蛋白质或生物试剂穿过微孔表面层的孔到达周围组织，如在胰岛隔离胶囊的情形中那样。
具有连续多孔特征的有大纹理的表面(包括峰之间的谷的底面处的表面)特别有利于在围绕生物材料的包囊组织中提供对局部血管发生的增强的促进(见，图15)。相比使用扁平多孔表面递送的，由大形貌引起的多孔表面面积的增加容许更多促血管发生因子释放至相邻组织中。增加的局部血管发生对其有效的装置包括生物传感器(诸如葡萄糖传感器)、免疫隔离装置(诸如包含移植的胰岛细胞的装置)和组织再生支架。
处于连续多孔开室结构的微孔支架可以通过使用(1)小型-致孔剂作为用于形成遍及支架的微孔的模板(如上所述)和(2)大型-致孔剂作为用于形成表面大形貌特征的模板来制备。用于本文中时，″大型-致孔剂″指具有这样尺寸的致孔剂：相同体积的球体具有约100微米至约2000微米范围内的直径。用于大型-致孔剂的合适材料包括盐晶体等。大形貌也可以通过已知方法包括快速成型(rapid prototyping)来定义。
因此，另一个实施方案提供用于形成具有大形貌特征的微孔生物材料的方法，所述方法包括：
(a)布置大型-致孔剂从而形成具有大形貌模具特征的可溶性模具表面的模板，其中所述大型-致孔剂具有约100至约2000微米的平均大型-致孔剂直径；
(b)通过化学溶解从(a)的模具表面除去大型-致孔剂；
(c)用小型-致孔剂填充大形貌模具特征，从而使相邻小型-致孔剂之间的接触点和间隙形成，其中所述小型-致孔剂具有约5微米至约100微米的平均小型-致孔剂直径；
(d)在所述接触点处将所述小型-致孔剂熔合在一起并熔合到所述模具的表面；
(e)将液态生物相容性聚合物前体引入至所述小型-致孔剂之间的间隙中；
(f)固化所述生物相容性聚合物前体；和
(g)去除所述小型-致孔剂和所述可溶性模具表面。
在不同的实施方案中，大型-致孔剂可以通过，例如，溶剂溶解或化学溶解去除。例如，由盐晶体形成的大型-致孔剂可以被水溶解。由聚合物小珠形成的大型-致孔剂可以被有机溶剂溶解。
在其他实施方案中，固化所述生物相容性聚合物前体可以加热地(例如，硫化)或化学地(例如，聚合)来完成。
在某些实施方案中，可溶性模具表面是聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯。
微孔还可以通过许多已知的用于形成开室多孔材料的方法来形成，所述方法包括，但不仅限于，气体发泡、颗粒烧结、盐洗失(leaching)、聚合物小珠洗失、相分离和快速成型。
还应该理解虽然图9将大形貌显示为在基本扁平的多孔基底部分的一侧的丘(hill)和谷，大形貌可以从该基底的两个表面形成，或通常任何形状的基本连续的基底。
减小异物反应
如实施例4证明地，植入的具有有纹理的、微孔表面层的装置更好地与周围组织结合，由此避免紧密无血管疤痕的形成和由异物反应导致的其他不受欢迎的作用。特别地，表面纹理或大形貌特征，诸如由粘附于如本文所述装置的多孔颗粒形成的峰和谷，其中无孔装置表面的部分或其他中间层暴露在谷底面中，从而容许组织向微孔中和在表面大形貌特征的峰之间穿过，同时控制谷内血管化程度。在装置主体与周围组织的整合性提高时，可以最小化或消除纤维化包囊在植入的装置周围的潜在形成。定义微孔生物材料表面层的大形貌的峰和谷干扰晶格收缩，从而通过减轻来自胶原晶格收缩的应力来补充血管化界面，所述胶原晶格收缩通常加剧纤维化形成。图13显示α平滑肌肌动蛋白(a-SMA)-阳性成肌纤维细胞-作为包囊疤痕组织特征的应力元件-在针对微孔、有大纹理的生物材料的异物反应中不存在(E)，这暗示一种应力松弛的条件。
因此，一个实施方案提供植入具有大形貌表面特征的微孔生物材料的方法，其中所述微孔生物材料具有连续相互连通的孔隙，其中基本上所有的孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度，且至少两个相邻峰定义一个谷，所述谷具有底面，相邻峰的高度由所述底面开始进行测量。
本文中预期的另一个实施方案提供包括植入植入式装置的方法，所述植入式装置具有装置主体；和具有大形貌特征的微孔表面层，其中所述微孔生物材料具有连续相互连通的孔隙，其中基本上所有的孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度。
另一个实施方案提供包括植入植入式装置的方法，所述植入式装置具有装置主体；覆盖在所述装置主体上的有纹理的表面层，其中所述有纹理的表面层包括一个或多个微孔生物材料颗粒，所述颗粒形成包括多个峰和谷的表面大形貌，每个峰具有约100微米至约2000微米的高度，且其中各颗粒包括多个相互连通的平均孔径为约5至100微米的孔隙，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为5微米至50微米。
在其他实施方案中，所述微孔生物材料可以包括遍及整个微孔生物材料的开室结构。
在另外其他实施方案中，所述峰之间的谷的底面的表面是流体可渗透的。
在其他实施方案中，所述峰之间的谷的底面的表面是微孔的。
在另外其他实施方案中，所述微孔生物材料是流体或电解质可渗透的。
另一个实施方案提供通过植入具有如本文中所述的表面特征的植入式装置来避免异物包囊增厚的方法，所述异物包囊作为异物反应的结果在植入的装置周围的组织中形成。
另一个实施方案提供通过植入具有如本文中所述的表面特征的植入式装置来促进在植入的装置中和周围的血管发生的方法。
另一个实施方案提供通过植入具有如本文中所述的表面特征的植入式装置来减小装置相关感染的风险的方法。
提高针对出口位点感染的抗性
如实施例5证明，关于导管和突破皮肤屏障的其他经皮装置的对出口位点感染的抗性可以通过在皮纹处使用有大纹理的微孔有机硅箍带(cuff)来提高。与典型地置于皮下与出口位点相距1-2cm处的Dacron毡制箍带相反，有大纹理的微孔有机硅箍带当其在皮纹处用于扎牢出口位点时是有效的。大纹理和微孔性的特殊组合防止表皮前沿沿表面向内迁移，由此防止窦道(sinus tract)形成。
孔隙结构促进表面和真皮的稳定的向内生长。而且，可以最优化孔隙窄口的尺寸，以确保巨噬细胞和其他宿主抗微生物防御细胞可以进入每个孔。这避免了多分散孔隙尺寸生物材料的感染风险问题，所述多分散孔隙尺寸生物材料具有对于宿主细胞进入而言太小，但对于细菌进入和感染仍然足够大的孔。最优化的孔隙尺寸使得抗微生物宿主细胞的浓度最大化，并可以促进抗微生物因子的释放。大纹理增加与周围组织相接触的生物材料的表面积，由此潜在地增强抗微生物作用。
为了举例说明而非限制提供以下实施例。
实施例
实施例1
由聚(甲基丙烯酸2-羟基-乙酯)形成的颗粒的制造
此实施例描述了由多孔生物相容性材料制成的颗粒的制备。
将直径为36微米+/-2微米的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)小珠加入到由约3cm长×2cm宽×0.5cm深的腔构成的聚醚醚酮(PEEK)模具中，并在190℃烧结19小时以获得为小珠直径的约40％的颈部尺寸(neck size)。这些熔合小珠孔隙模板用包含表1中的组分的聚合物前体渗透。
表1
聚合物前体混合物
  组分   体积(ML)
  甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)   7.0
  乙二醇   2.1
  二甲基丙烯酸四乙二醇酯   0.31
  过硫酸铵(0.4g/ml)   0.7
  焦亚硫酸钠(0.15g/ml)   0.7
  无内毒素水   1.4
允许该混合物聚合24小时以提供浸渍有PMMA小珠的聚HEMA。该聚合物用旋转刀片咖啡研磨机研磨。将颗粒筛分，并收集通过0.7mm开口但被0.3mm开口保留的尺寸级分以使用。
通过在二氯甲烷中的Soxhlet提取从颗粒除去PMMA孔隙模板。
将颗粒转移到丙酮中以使聚HEMA溶胀，然后在冷凝器关闭的情况下(以煮去丙酮和二氯甲烷)通过在无内毒素的水中2小时的Soxhlet提取进行漂洗，随后在冷凝器运行的情况下进行4小时的Soxhlet漂洗。
实施例2
由有机硅形成的颗粒的制造
单分散的27μm热塑性丙烯酸小珠利用RX-29 Ro Tap自动摇筛机(WSTyler，Mento，OH)在25μm和35μm开口尺寸的筛网之间进行充分筛分，以除去不够大的小珠以及比所述小珠大的任何大尺寸颗粒状污染物。
将小珠转移到矩形模具(3cm×2cm×1cm)，并在对流烘箱中放置：180℃达20h，以烧结小珠至大约11μm小珠间颈部直径。
将烧结的小珠“砖(brick)”从模具中移出并通过30,000-g离心1h用催化的NuSil MED-4211有机硅浸渍。在用有机硅浸渍之后，将所述砖放入80℃烘箱中16h以固化有机硅。
将过量有机硅从所述砖的外表面剥去以确保没有颗粒具有覆盖以有机硅的表面。
使用旋转刀片咖啡研磨机来将所述砖研磨成大约400μm直径的颗粒。然后所述颗粒用RoTap自动摇筛机进行充分筛分以除去小于300μm或大于500μm的颗粒。使用光学显微镜来验证＞90％的颗粒在目标范围内。
在尺寸分级后，颗粒在二氯甲烷中搅拌以进行丙烯酸小珠的初步提取。使用二氯甲烷中的Soxhlet提取来除去残留的丙烯酸(acrylic)。随后的在丙酮中以及之后在无内毒素水中的Soxhlet漂洗用来煮去残留的溶剂。使用扫描电子显微镜方法(SEM)来验证颗粒的平均窄口尺寸为10至12μm。
实施例3
将颗粒应用至装置表面
为了形成对其应用颗粒的基质，根据制造商的指导，将0.6mm DowCorning MDX4-4210有机硅层在模具中浇铸并硬化。将NuSil MED-6400有机硅混合并通过离心除气，然后倒在MDX4-4210片材上。使基质成垂直方向，以容许过量的MED-6400流掉。容许二甲苯溶剂(MED-6400的一种成分)挥发，从而留下高粘性粘合剂表面。
将根据实施例2制备的干颗粒散布在粘合剂涂覆的表面上，并且容许粘合剂通过毛细作用进入(wick into)颗粒的孔隙结构中约100μm。然后根据制造商的指导，在斜坡式(ramped)固化周期条件下固化粘附层。典型的颗粒涂覆的表面描绘在图5的SEM图像中。
实施例4
有大纹理的微孔表面结构减少皮下有机硅植入物的纤维化包封
材料和方法
将具有不同表面几何结构的硅盘(10-mm直径，～l-mm厚度)皮下植入至家猪的背部达6周。所有的盘具有无孔中心核加上位于两侧的测试表面，且所有的测试植入物都由具有～30肖氏A型硬度(Shore A durometer)的无限制的长期植入物等级的NuSil有机硅形成。全部的盘都在无内毒素的水中，在100℃，Soxhlet-提取6小时，并在植入前高压灭菌。
测试表面结构包括(A)平滑(无孔且无表面纹理)对照(n＝8)；(B)特征是处于300-500μm尺寸范围内的无孔、有大纹理的表面(n＝24)(Allergan
Figure GDA00002537092900291
Mentor
Figure GDA00002537092900292
和具有盐晶体形状的凸出物的表面)；(C)具有相互连通的～27-30μm的孔隙的无纹理的、球体-模板的微孔结构(n＝8)(Healionics生物材料)；(D)STAR的连续多孔、有大纹理的版本；和(E)在谷底面处具有间歇无孔表面的有大纹理的微孔结构(HealionicsSTARsprinklesTM)。所述有大纹理的微孔结构通过以下方法制造：将STAR生物材料断裂成(300-500μm)多孔颗粒并将单层颗粒应用于具有浸涂的(dip-coated)有机硅粘附层的有机硅表面(n＝24)。无孔表面包括有机硅粘附层的暴露部分和/或所述盘的天然表面。
处死后，切下所述盘及周围组织。利用乙醇基无二甲苯处理技术，对样品进行石蜡包埋，横切，和进行针对α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的H&E染色或免疫染色。对于每份样品，使用完整的10mm盘横截面(H&E图像)的接合的组合体(stitched montage)来沿植入物的面向皮肤侧和面向肌肉侧每300μm测量一下异物包囊厚度(排除由各边缘起500μm内的区域)。使用student非配对t检验来确定组间统计学显著性。
结果
图11显示对(A)平滑的无孔对照、(C)扁平微孔和(E)在峰之间的谷底面处具有间歇无孔表面的有大纹理的微孔生物材料的异物反应的H&E染色组织学切片。将组织-生物材料界面与周围脂肪组织150分隔开的包囊组织160的厚度t在平滑的无孔对照生物材料170的图A中最厚，其中包囊组织160是密集且无血管的。图B显示靠近血管化多孔有机硅生物材料180的中间包囊反应。图C显示包囊组织160非常薄(几乎不存在)且在穿过血管化的有大纹理的微孔有机硅生物材料190的峰60的顶部的界面区域内被血管化。谷70包含富含血管的组织，而非密集的纤维性包囊组织。大形貌微孔表面层的高度H被指明。
图12显示平均包囊厚度强烈依赖于植入物表面几何结构。具有间歇无孔表面的有大纹理的微孔STARsprinkles表面(E)比单独使用的纹理(B)(p＜0.0001)或微孔性(C)(p＜0.005)显著更有效地减少异物包封。围绕微孔表面(扁平片材STAR，有大纹理的连续多孔STAR，或STARsprinkles)的包囊组织比围绕无孔表面的包囊具有更低的密集性、更低的肉芽肿性和更高的血管化。另外地和意外地，具有间歇无孔表面的有大纹理的微孔STARsprinkles表面(E)比有大纹理的连续多孔表面(D)基本上更有效地减少异物包封。
在不希望受到任何理论限制的情况下，假设来自颗粒状STARsprinkles表面的大形貌通过减轻来自胶原晶格收缩的应力补充微孔性诱导的血管化界面，所述胶原晶格收缩通常加剧纤维化形成。通常的α平滑肌肌动蛋白阳性成肌纤维细胞层-包囊的应力元件和包囊疤痕组织的标志-不存在，这暗示一种应力松弛的条件。
图13显示对(A)平滑的无孔对照、(B)有纹理的无孔表面(现有技术)、(C)扁平微孔生物材料(现有技术)和(E)有大纹理的微孔生物材料的异物反应的α平滑肌肌动蛋白染色的组织学切片。在图A中，成肌纤维细胞层210的厚度M非常厚，仅包囊外部的10％被无成肌纤维细胞的包囊组织220占据。在图B中，成肌纤维细胞层210的厚度M比A薄，其占据整个包囊厚度的约一半。在图C中，成肌纤维细胞层210比A或B更薄并且排列得更不整齐。在图E中，成肌纤维细胞层不存在(唯一的染色特征是血管)。
实施例5
皮肤整合箍带(integration cuff)提高猪细菌性攻击中对出口位点感染的抗性
需要经皮装置诸如导管的患者处于招致有生命危险的感染的高风险。尽管手术取得进步并且装置设计和材料得到改进，使用导管达4个月的患者具有＞50％的感染可能性。这些感染中的1/3至1/2经由皮肤屏障的破坏发生，这归因于装置和周围皮肤之间出口位点不充分的密封，特别是在长期使用的情况下。研究了新型出口位点箍带防止出口位点感染的能力。STARcuffTM(Healionics，Seattle，WA)与所选的具有有纹理的大形貌的孔隙几何结构精确结合从而形成完整的皮肤密封。
方法
通过以下过程给STARcuff测试品提供有大纹理的微孔生物界面层：通过将具有35-μm孔隙的球体-模板的有机硅(如美国专利申请2008/0075752中所述)断裂为多孔颗粒(300-500μm)和将单层颗粒应用于具有浸涂的有机硅粘附层的有机硅管。在三只35-kg家猪中的每一只中，3-mm直径有机硅管的8-cm片段经皮植入至背部中，密封外部末端以防止细菌经由内腔进入。每只猪的六个植入物包含位于皮纹处的STARcuff生物界面层，六个是在皮纹或皮纹附近处不具有STARcuff或抗微生物箍带的‘仅Dacron毡制箍带’对照，而另六个(在3只猪中的2个中)包括载有银离子的VitaCuffTM抗微生物箍带(Bard Access Systems，Salt Lake City，UT)。全部三种类型的测试品包括皮下放置的Dacron毡制箍带(Bard′sSureCuffTM或等价物)从而通过促进纤维化疤痕组织向内生长而限制运动。在第0、3、7和14天使用氯己定(chlorhexidine)抗菌剂喷洒两种动物上的测试位点并由纱布绷带保护。在第27天，三只猪中两只上的创伤位点通过将负载有金黄色葡萄球菌(S.aureus)(106-108CFU)的多孔聚碳酸酯环置于植入物周围的皮肤上来接种。所述环在第28天除去。在第0，3，7，14，21，27，28，29，30和31天获取数字照片和红外热成像图像。在第31天对动物实行安乐死。收获所有样品并进行组织学分析，其中将距出口位点1至1.5cm的管的5-mm皮下片段及周围组织从每个样品切下以进行定量细菌培养。
结果
大体观察，与33％(4/12)的VitaCuff对照和0％的STARcuff出口位点相比，58％(7/12)的受攻击的仅毡制箍带的对照出口位点伤口显示轻微感染迹象(流脓和/或更厚的导管周围痂)。全部仅毡制箍带的对照和92％的VitaCuff对照显示与增加的炎性反应的滑动界面的迹象，而全部STARcuff出口位点显得相对健康并且与周围组织紧密整合。定量培养结果显示可存活CFU(viable CFU)于58％的仅毡制箍带的对照，42％的VitaCuff对照，和17％的STARcuff出口位点，算术平均金黄色葡萄球菌log CFU计数分别为5.1、5.1和2.3，如图16中绘图显示。
IR热成像结果显示针对感染的增加的易感性(如第31天的阳性金黄色葡萄球菌培养物定义的)在第14天(p＝0.0003)和第21天(p＝0.0002)，与升高的出口位点皮肤温度相关。
仅毡制箍带和VitaCuff出口位点的组织学显示沿所述管壁的数毫米的表皮向下生长；超过表皮边缘，植入物-组织界面包含密集肉芽肿，在一些情形中定殖有革兰氏阳性球菌的坚固生物膜是明显的。相反，STARcuff出口位点的特征在于血管化真皮向内生长进入孔隙结构中，最小的表皮向下生长，减少的炎性反应，以及无生物膜。
结论
STARcuff植入物导致比对照密封更好的、更健康的出口位点。来自总体观察、定量培养、IR热成像法和组织学分析的证据指出STARcuff提高对出口位点感染的抗性。VitaCuff在植入后27天受攻击时，没有显示出对感染抗性的显著影响，这提示其抗微生物活性随攻击时间而消失。由于STARcuff的有效性不依赖于抗微生物剂的释放，所以假设其在长时期内提供保护。该方法可以潜在地为用于长期使用的任何经皮装置(包括透析管、假肢接合器(abutment)、心室辅助装置等)的护理标准的提高做好准备。
由前所述，应该理解尽管为了举例说明的目的已经在本文中描述了本发明的特定实施方案，但是在不偏离本发明精神和范围的条件下可以进行不同的改进。因此，本发明除了如通过所附权利要求限制外不受限。
上述不同实施方案可以组合以提供其他实施方案。本说明书中提及和/或申请数据表中列出的全部美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物通过引用完整地结合于此。如果需要使用不同专利、申请和出版物的概念，所述实施方案的各方面可以改进以提供其他实施方案。

Claims (44)

1.具有大形貌表面特征的微孔生物材料，其中基本上所有的孔隙各自与至少2个其他孔隙相互连通，所述孔隙的平均直径是约5至约100微米，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为约5微米至约50微米，且其中所述大形貌通过多个峰和谷来定义，其中每个峰包括多个孔隙并具有约100微米至约2000微米的高度，且至少两个相邻的峰定义一个谷，所述谷具有底面，所述相邻的峰的高度由所述底面起测量。
2.权利要求1的微孔生物材料，其包括遍及整个所述微孔生物材料的开室结构。
3.权利要求1的微孔生物材料，其中所述峰之间的谷的底面的表面是流体可渗透的。
4.权利要求1的微孔生物材料，其中所述峰之间的谷的底面的表面是微孔的。
5.权利要求1-4中任一项的微孔生物材料，其中所述生物材料是流体或电解质可渗透的。
6.权利要求1-5中任一项的微孔生物材料，其中平均孔径是约20至约40微米。
7.权利要求1-6中任一项的微孔生物材料，其中每个峰的高度是约100微米至约500微米。
8.权利要求1-6中任一项的微孔生物材料，其中每个峰的高度是约200微米至约1000微米。
9.权利要求1-6中任一项的微孔生物材料，其中每个峰的高度是约500微米至约2000微米。
10.权利要求1-6中任一项的微孔生物材料，其中每个峰的高度是约500微米至约1000微米。
11.权利要求1-10中任一项的微孔生物材料，其中所述生物材料是生物可降解的。
12.权利要求1-10中任一项的微孔生物材料，其中所述生物材料是水凝胶、硅橡胶、膨胀含氟聚合物、聚合物或金属。
13.权利要求1-10中任一项的微孔生物材料，其中所述生物材料包括导电聚合物或金属化聚合物。
14.权利要求1-13中任一项的生物材料，其中所述生物材料具有至少40微米的厚度，所述厚度不包括所述峰的高度。
15.植入式装置，其包括：
装置主体；和
覆盖在所述装置主体上的微孔生物材料，所述微孔生物材料是权利要求1-14中的任一项。
16.权利要求15的植入式装置，其还包括在所述装置主体和所述微孔表面层之间插入的中间层。
17.权利要求16的植入式装置，其中所述中间层是粘合剂层。
18.权利要求16的植入式装置，其中所述中间层是覆盖所述装置主体的一部分或整个天然表面的共形套。
19.植入式装置，其包括：
装置主体；和
覆盖在所述装置主体上的有纹理的表面层，其中所述有纹理的表面层包括一个或多个微孔生物材料颗粒，所述颗粒形成包括多个峰和谷的表面大形貌，每个峰具有约100微米至约2000微米的高度，且其中每个颗粒包括多个相互连通的平均孔径为约5至100微米的孔隙，且任何两个相邻的孔隙通过窄口连通，所述窄口的平均窄口直径为5至50微米，且至少两个相邻的峰定义一个谷，所述谷具有底面，所述相邻的峰的高度由所述底面起测量。
20.权利要求19的植入式装置，其中平均孔径是约20至约40微米。
21.权利要求19或20的植入式装置，其中每个峰的高度是约200微米至约1000微米。
22.权利要求19或20的植入式装置，其中每个峰的高度是约500微米至约2000微米。
23.权利要求19或20的植入式装置，其中每个峰的高度是约500微米至约1000微米。
24.权利要求19-23中任一项的植入式装置，其还包括插入在所述装置主体和所述有纹理的表面层之间的中间层。
25.权利要求24的植入式装置，其中所述中间层是粘合剂层。
26.权利要求24的植入式装置，其中所述中间层是覆盖所述装置主体的一部分或整个天然表面的共形套。
27.权利要求23-26中任一项的植入式装置，其中所述有纹理的表面层覆盖超过80％，或超过90％的所述装置主体的天然表面的总面积。
28.权利要求19-27中任一项的植入式装置，其中所述峰之间的谷的底面的表面是流体可渗透的。
29.用于形成具有大形貌特征的微孔生物材料的方法：
(a)布置大型-致孔剂从而形成具有大形貌模具特征的可溶性模具表面的模板，其中所述大型-致孔剂具有约100至约2000微米的平均大型-致孔剂直径；
(b)通过化学溶解从(a)的模具表面除去所述大型-致孔剂；
(c)用小型-致孔剂填充所述大形貌模具特征，从而使相邻的小型-致孔剂之间的接触点和间隙形成，其中所述小型-致孔剂具有约5微米至约100微米的平均小型-致孔剂直径；
(d)在所述接触点处将所述小型-致孔剂熔合在一起并熔合到所述模具的表面；
(e)将液态生物相容性聚合物前体引入至所述小型-致孔剂之间的间隙中；
(f)固化所述生物相容性聚合物前体；和
(g)去除所述小型-致孔剂和所述可溶性模具表面。
30.权利要求29的方法，其中所述大型-致孔剂包括盐晶体。
31.权利要求29的方法，其中所述大型-致孔剂包括热塑性小珠。
32.权利要求29的方法，其中所述大型-致孔剂包括聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯小珠。
33.权利要求29-32中任一项的方法，其中所述小型-致孔剂包括盐晶体。
34.权利要求29-32中任一项的方法，其中所述小型-致孔剂包括热塑性小珠。
35.权利要求29-32中任一项的方法，其中所述小型-致孔剂包括聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯小珠。
36.权利要求29-35中任一项的方法，其中所述生物材料是硅橡胶或水凝胶。
37.权利要求29-35中任一项的方法，其中所述可溶性模具表面是聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯。
38.包括植入权利要求1-14中任一项的微孔生物材料的方法。
39.权利要求38的方法，其中所述微孔生物材料是覆盖在植入式装置上的表面层。
40.减轻异物反应的方法，所述方法包括：植入包括装置主体和权利要求1-14中任一项的微孔生物材料的植入式装置，或权利要求19-28中任一项的植入式装置。
41.减小装置相关感染风险的方法，所述方法包括：将植入式装置植入，所述植入式装置包括：装置主体；和权利要求1-14中任一项的微孔生物材料。
42.减小装置相关感染风险的方法，所述方法包括：植入权利要求19-28中任一项的植入式装置。
43.促进血管发生的方法，所述方法包括：将植入式装置植入，所述植入式装置包括：装置主体；和权利要求1-14中任一项的微孔生物材料。
44.促进血管发生的方法，所述方法包括：植入权利要求19-28中任一项的植入式装置。
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PCT/US2010/058078 WO2011066441A1 (en) 2009-11-25 2010-11-24 Implantable medical devices having microporous surface layers and method for reducing foreign body response to the same
PCT/US2011/031764 WO2011127395A1 (en) 2010-04-08 2011-04-08 Implantable medical devices having microporous surface layers and method for reducing foreign body response to the same

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899243A (zh) * 2014-02-21 2016-08-24 矽瑞奥科技公司 血管移植物和保持血管移植物通畅的方法
CN107809977A (zh) * 2015-06-24 2018-03-16 希里奥尼克斯公司 用于治疗干型和湿型年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变的可注射的多孔装置
CN109661246A (zh) * 2016-08-26 2019-04-19 希里奥尼克斯公司 用于血管移植物和其他可植入装置的改进性能和抗感染性的波纹形微孔组织交界部
CN110859997A (zh) * 2018-12-20 2020-03-06 四川大学 具有成骨-抗炎-血糖三维响应结构的牙种植体及其制备方法
CN112472877A (zh) * 2020-12-18 2021-03-12 南京鼓楼医院 用于医疗导管的润滑油灌注的超滑多孔表面的制备方法

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5609635A (en) * 1988-06-28 1997-03-11 Michelson; Gary K. Lordotic interbody spinal fusion implants
EP1477146B1 (en) 1999-04-26 2009-08-26 Glaukos Corporation Shunt device for treating glaucoma
US6638239B1 (en) 2000-04-14 2003-10-28 Glaukos Corporation Apparatus and method for treating glaucoma
US7867186B2 (en) 2002-04-08 2011-01-11 Glaukos Corporation Devices and methods for treatment of ocular disorders
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
WO2002080811A2 (en) 2001-04-07 2002-10-17 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
US7331984B2 (en) 2001-08-28 2008-02-19 Glaukos Corporation Glaucoma stent for treating glaucoma and methods of use
US9452001B2 (en) * 2005-02-22 2016-09-27 Tecres S.P.A. Disposable device for treatment of infections of human limbs
AU2007319383A1 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Glaukos Corporation Uveoscleral shunt and methods for implanting same
US9050184B2 (en) 2008-08-13 2015-06-09 Allergan, Inc. Dual plane breast implant
US9517023B2 (en) 2009-06-01 2016-12-13 Profusa, Inc. Method and system for directing a localized biological response to an implant
US8741591B2 (en) 2009-10-09 2014-06-03 The Research Foundation For The State University Of New York pH-insensitive glucose indicator protein
GB0918484D0 (en) * 2009-10-22 2009-12-09 Depuy Int Ltd A medical implant device
US9138308B2 (en) 2010-02-03 2015-09-22 Apollo Endosurgery, Inc. Mucosal tissue adhesion via textured surface
US8877822B2 (en) 2010-09-28 2014-11-04 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US8889751B2 (en) 2010-09-28 2014-11-18 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
US9205577B2 (en) 2010-02-05 2015-12-08 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US9138309B2 (en) 2010-02-05 2015-09-22 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
JP5510908B2 (ja) * 2010-02-26 2014-06-04 株式会社ピーアイ技術研究所 半導体装置用ポリイミド樹脂組成物並びにそれを用いた半導体装置中の膜形成方法及び半導体装置
KR101813300B1 (ko) * 2010-04-08 2017-12-28 힐리오닉스 코포레이션 미세다공성 표면 층을 가지는 이식형 의료 장치 및 이에 대한 이물 반응을 감소시키는 방법
ES2766379T3 (es) * 2010-05-10 2020-06-12 Allergan Inc Materiales porosos, métodos de fabricación y usos
US11202853B2 (en) 2010-05-11 2021-12-21 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US10010272B2 (en) 2010-05-27 2018-07-03 Profusa, Inc. Tissue-integrating electronic apparatus
CN103260501B (zh) 2010-10-06 2015-09-02 普罗弗萨股份有限公司 组织整合性传感器
EP2517619B1 (en) 2011-04-27 2013-05-22 Istar Medical Improvements in or relating to glaucoma management and treatment
US20130024005A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Hilton Becker Composite implant
WO2013103489A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Advanced Bionics Ag Porous dealloyed electrodes
JP6465490B2 (ja) 2012-03-26 2019-02-06 グローコス コーポレーション インプラント送達装置
US8795359B2 (en) 2012-06-13 2014-08-05 Elwha Llc Breast implant with regionalized analyte sensors and internal power source
US9144489B2 (en) 2012-06-13 2015-09-29 Elwha Llc Breast implant with covering, analyte sensors and internal power source
US8790400B2 (en) 2012-06-13 2014-07-29 Elwha Llc Breast implant with covering and analyte sensors responsive to external power source
US9211185B2 (en) 2012-06-13 2015-12-15 Elwha Llc Breast implant with analyte sensors and internal power source
WO2013188425A2 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Elwha Llc Breast implant with analyte sensors and internal power source
US8808373B2 (en) 2012-06-13 2014-08-19 Elwha Llc Breast implant with regionalized analyte sensors responsive to external power source
US9144488B2 (en) 2012-06-13 2015-09-29 Elwha Llc Breast implant with analyte sensors responsive to external power source
PL2888059T3 (pl) 2012-08-21 2019-03-29 Avery Dennison Corporation System do wytwarzania porowatych folii, włókien, kulek i innych wyrobów
EP2931326A1 (de) * 2012-12-11 2015-10-21 Dr.h.c. Robert Mathys Stiftung Knochenersatz und verfahren zu dessen herstellung
WO2014093669A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Allergan, Inc. Device and method for making a variable surface breast implant
EP2967454B1 (en) 2013-03-14 2020-04-22 Profusa, Inc. Method and device for correcting optical signals
US10517759B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
US9592151B2 (en) 2013-03-15 2017-03-14 Glaukos Corporation Systems and methods for delivering an ocular implant to the suprachoroidal space within an eye
JP2016523608A (ja) 2013-06-06 2016-08-12 プロフサ，インコーポレイテッド 埋込センサからの光信号を検出する装置及び方法
KR102323291B1 (ko) 2013-09-24 2021-11-05 기너 라이프 사이언시즈, 인크. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템
EP2859911A1 (en) 2013-10-11 2015-04-15 qSTAR Medical SAS Vascular access port devices with incorporated sensors
GB201402804D0 (en) 2014-02-17 2014-04-02 Univ Manchester Implants
US10813793B2 (en) * 2014-03-28 2020-10-27 3M Innovative Properties Company Article and method for negative pressure wound therapy
US10092392B2 (en) 2014-05-16 2018-10-09 Allergan, Inc. Textured breast implant and methods of making same
AU2015266850B2 (en) 2014-05-29 2019-12-05 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US9498922B2 (en) 2014-06-26 2016-11-22 Vertera, Inc. Apparatus and process for producing porous devices
US9085665B1 (en) 2014-12-31 2015-07-21 Vertera, Inc. Method for producing porous material
US9517593B2 (en) 2014-06-26 2016-12-13 Vertera, Inc. Apparatus and process for producing porous devices
US9504550B2 (en) 2014-06-26 2016-11-29 Vertera, Inc. Porous devices and processes for producing same
JP6651500B2 (ja) 2014-07-17 2020-02-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 生物医学的応用のための制御可能な自己アニーリング型ミクロゲル粒子
WO2016014987A2 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Thomas Jefferson University Long-term implantable monitoring system & methods of use
BR112017007164A2 (pt) 2014-10-06 2017-12-19 A Anton Mark implantes de mama cobertos com politetrafluoroetileno expandido para minimizar reação capsular e infecção enquanto reduzindo palpabilidade
USD815281S1 (en) 2015-06-23 2018-04-10 Vertera, Inc. Cervical interbody fusion device
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
GB201521474D0 (en) * 2015-12-04 2016-01-20 Univ Manchester Textured surfaces for implants
US11931480B2 (en) 2016-02-16 2024-03-19 The Regents Of The University Of California Microporous annealed particle gels and methods of use
CA3014910A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Method of manufacturing an implantable neural electrode interface platform
CA3018985C (en) 2016-04-22 2021-11-16 Eli Lilly And Company Infusion site passivating device for extended wear during continuous subcutaneous insulin infusion (csii)
IL305116A (en) 2016-05-11 2023-10-01 Estab Labs S A Medical implants and methods for their preparation
US10307270B2 (en) * 2016-06-23 2019-06-04 American Breast Care, Lp Breast prostheses with phase change material
US20210093469A1 (en) * 2016-06-23 2021-04-01 American Breast Care, Lp Cooling Cushion for Breast Form
US11033666B2 (en) 2016-11-15 2021-06-15 Giner Life Sciences, Inc. Percutaneous gas diffusion device suitable for use with a subcutaneous implant
MX2019005674A (es) 2016-11-15 2019-09-09 Giner Life Sciences Inc Generador de gas electrolitico auto-regulado y sistema de implante que comprende el mismo.
WO2018119400A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Profusa, Inc. System and single-channel luminescent sensor for and method of determining analyte value
EP3562523A4 (en) 2016-12-29 2020-09-30 Tempo Therapeutics, Inc. PROCESSES AND SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF A MEDICAL IMPLANT SITE
EP3600493A4 (en) 2017-03-31 2020-08-19 Capillary Biomedical, Inc. HELICOIDAL INSERTION INFUSION DEVICE
US11116625B2 (en) 2017-09-28 2021-09-14 Glaukos Corporation Apparatus and method for controlling placement of intraocular implants
TW201932145A (zh) 2017-10-18 2019-08-16 瑞士商Ｂｖｗ控股公司 具有經微結構所調介之吸收概貌之裝置
WO2019222704A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Giner Life Sciences, Inc. Electrolytic gas generator with combined lead and gas port terminals
NL2027599B1 (en) 2021-02-19 2022-09-19 Instructure Labs B V Biocompatible polymeric implant material having a textured surface

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040086548A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-06 St. John John V. Shape-retentive hydrogel particle aggregates and their uses
WO2005032418A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 University Of Washington Novel porous biomaterials
CN101160144A (zh) * 2005-02-23 2008-04-09 苏尔莫迪克斯公司 具有层粘连蛋白涂层的可植入的医学制品和使用方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2842775A (en) 1954-02-23 1958-07-15 William J Pangman Compound prosthesis device
US3293663A (en) 1963-08-12 1966-12-27 Dow Corning Surgically implantable human breast prosthesis
US3852832A (en) 1972-10-24 1974-12-10 Heyer Schulte Corp Prosthesis with fixation means
US3929971A (en) 1973-03-30 1975-12-30 Research Corp Porous biomaterials and method of making same
US3938528A (en) 1973-05-11 1976-02-17 Investors In Ventures, Inc. Implanting and splicing articles and methods for living beings
US3979274A (en) 1975-09-24 1976-09-07 The Yellow Springs Instrument Company, Inc. Membrane for enzyme electrodes
US4223070A (en) 1978-05-04 1980-09-16 Stauffer Chemical Company Impregnated porous granules with slow release pore membranes and process therefor
US4264990A (en) 1979-01-24 1981-05-05 Hamas Robert S Mammary prosthesis
JPS5627643A (en) 1979-08-14 1981-03-18 Toshiba Corp Electrochemical measuring device
US4400833A (en) 1981-06-10 1983-08-30 Kurland Kenneth Z Means and method of implanting bioprosthetics
US4484987A (en) 1983-05-19 1984-11-27 The Regents Of The University Of California Method and membrane applicable to implantable sensor
US4673409A (en) 1984-04-25 1987-06-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Implant with attachment surface
US4820303A (en) 1984-08-30 1989-04-11 Daniel Brauman Implantable prosthetic devices
US4757022A (en) 1986-04-15 1988-07-12 Markwell Medical Institute, Inc. Biological fluid measuring device
US5002572A (en) 1986-09-11 1991-03-26 Picha George J Biological implant with textured surface
US5007929B1 (en) 1986-11-04 1994-08-30 Medical Products Dev Open-cell silicone-elastomer medical implant
FR2607022B1 (fr) 1986-11-20 1991-02-22 Commissariat Energie Atomique Realisation de membranes microporeuses asymetriques par double irradiation, et membranes ainsi obtenues
FR2607696B1 (fr) 1986-12-03 1995-08-11 Gosserez Olivier Prothese mammaire implantable contrariant la formation d'une coque retractile
US4960425A (en) 1987-05-27 1990-10-02 Mentor Corporation Textured surface frosthesis implants
US5022942A (en) 1987-05-27 1991-06-11 Mentor Corporation Method of making textured surface prosthesis implants
US5055307A (en) 1988-12-29 1991-10-08 Asahi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Slow release drug delivery granules and process for production thereof
US5681572A (en) 1991-10-18 1997-10-28 Seare, Jr.; William J. Porous material product and process
US5964803A (en) 1993-07-27 1999-10-12 Pmt Corporation Enhanced surface implant and method of manufacture
US5518680A (en) 1993-10-18 1996-05-21 Massachusetts Institute Of Technology Tissue regeneration matrices by solid free form fabrication techniques
NL9401260A (nl) 1993-11-12 1995-06-01 Cornelis Johannes Maria Van Ri Membraan voor microfiltratie, ultrafiltratie, gasscheiding en katalyse, werkwijze ter vervaardiging van een dergelijk membraan, mal ter vervaardiging van een dergelijk membraan, alsmede diverse scheidingssystemen omvattende een dergelijk membraan.
CA2161863A1 (en) 1995-10-31 1997-05-01 Michael Vivian Sefton Angiogenic material and uses thereof
US7192450B2 (en) 2003-05-21 2007-03-20 Dexcom, Inc. Porous membranes for use with implantable devices
AU8681098A (en) 1997-08-01 1999-03-08 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional polymer matrices
US6030635A (en) 1998-02-27 2000-02-29 Musculoskeletal Transplant Foundation Malleable paste for filling bone defects
WO2000051538A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Uab Research Foundation Porous tissue scaffolding materials and uses thereof
US6702848B1 (en) 1999-07-20 2004-03-09 Peter Paul Zilla Foam-type vascular prosthesis with well-defined anclio-permissive open porosity
US7361158B1 (en) 1999-09-24 2008-04-22 Medicinvent, Llc Catheter including textured interface
US6875386B1 (en) 1999-11-17 2005-04-05 Isense Corp. Neovascularization promoting membrane for bioimplants
US6520997B1 (en) 1999-12-08 2003-02-18 Baxter International Inc. Porous three dimensional structure
US20020062154A1 (en) 2000-09-22 2002-05-23 Ayers Reed A. Non-uniform porosity tissue implant
US6702857B2 (en) 2001-07-27 2004-03-09 Dexcom, Inc. Membrane for use with implantable devices
US6857932B2 (en) 2002-02-14 2005-02-22 Bragel International, Inc. Breast form encased with fabric laminated thermoplastic film
EP1501771B1 (en) 2002-05-06 2011-05-25 Biomet Deutschland GmbH Method of preparing porous calcium phosphate granules
EP1433489A1 (en) 2002-12-23 2004-06-30 Degradable Solutions AG Biodegradable porous bone implant with a barrier membrane sealed thereto
US7875293B2 (en) 2003-05-21 2011-01-25 Dexcom, Inc. Biointerface membranes incorporating bioactive agents
WO2005079257A2 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Dexcom, Inc. Biointerface with macro- and micro- architecture
US20050228477A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Xtent, Inc. Topographic coatings and coating methods for medical devices
JP2008513100A (ja) 2004-09-14 2008-05-01 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 多孔度生体材料−充填剤複合体およびその製法
US20060178696A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Porter Stephen C Macroporous materials for use in aneurysms
US20070087031A1 (en) 2005-10-19 2007-04-19 A Enterprises, Inc. Curable bone substitute
US20090318746A1 (en) * 2006-01-31 2009-12-24 Angiotech Biocoatings Corp. Lubricious echogenic coatings
DE102006042142A1 (de) 2006-09-06 2008-03-27 Curasan Ag Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit intrinsischer Porenbildung, bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten bzw. zur Verwendung als Knochenersatzmaterial, und Verfahren zu deren Herstellung
US7776840B2 (en) 2007-02-21 2010-08-17 Cutanea Life Sciences, Inc. Methods of use of biomaterial and injectable implant containing biomaterial
WO2009077210A1 (en) 2007-10-15 2009-06-25 Universidad Complutense De Madrid Monetite matrices and their application in bone regeneration
US8112647B2 (en) 2008-08-27 2012-02-07 Globalfoundries Inc. Protocol for power state determination and demotion
US8927022B2 (en) 2009-11-25 2015-01-06 Healionics Corporation Granules of porous biocompatible materials
KR101813300B1 (ko) * 2010-04-08 2017-12-28 힐리오닉스 코포레이션 미세다공성 표면 층을 가지는 이식형 의료 장치 및 이에 대한 이물 반응을 감소시키는 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040086548A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-06 St. John John V. Shape-retentive hydrogel particle aggregates and their uses
WO2005032418A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 University Of Washington Novel porous biomaterials
CN101160144A (zh) * 2005-02-23 2008-04-09 苏尔莫迪克斯公司 具有层粘连蛋白涂层的可植入的医学制品和使用方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899243A (zh) * 2014-02-21 2016-08-24 矽瑞奥科技公司 血管移植物和保持血管移植物通畅的方法
CN107809977A (zh) * 2015-06-24 2018-03-16 希里奥尼克斯公司 用于治疗干型和湿型年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变的可注射的多孔装置
US10842916B2 (en) 2015-06-24 2020-11-24 Healionics Corporation Injectable porous device for treatment of dry and wet age-related macular degeneration or diabetic retinopathy
CN109661246A (zh) * 2016-08-26 2019-04-19 希里奥尼克斯公司 用于血管移植物和其他可植入装置的改进性能和抗感染性的波纹形微孔组织交界部
CN109661246B (zh) * 2016-08-26 2022-08-19 希里奥尼克斯公司 用于血管移植物和其他可植入装置的改进性能和抗感染性的波纹形微孔组织交界部
CN110859997A (zh) * 2018-12-20 2020-03-06 四川大学 具有成骨-抗炎-血糖三维响应结构的牙种植体及其制备方法
CN110859997B (zh) * 2018-12-20 2020-06-23 四川大学 具有成骨-抗炎-血糖三维响应结构的牙种植体及其制备方法
CN112472877A (zh) * 2020-12-18 2021-03-12 南京鼓楼医院 用于医疗导管的润滑油灌注的超滑多孔表面的制备方法
CN112472877B (zh) * 2020-12-18 2022-03-08 南京鼓楼医院 用于医疗导管的润滑油灌注的超滑多孔表面的制备方法

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