CN103030797A - 一种具有亲水功能侧基的可降解脂肪族聚酯及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了结构式（I）所示的具有亲水功能侧基的可降解脂肪族聚酯及其制备方法，其中，x为0~4的整数，y为2~8的整数， R₁为-CH₂OH,-CH₂NH₂或-CH₂OCOCH₂CH₂COOH，n为20~50的整数，m为10~30的整数，p为20~60的整数。本发明通过经典的缩聚、开环聚合及点击反应合成得到，侧链活性基团的存在，不仅能在一定程度上增加聚合物的亲水性，而且为聚合物的后改性提供多种可能。这种侧基带有活性基团的可降解脂肪族聚酯在药物控制释放、体内短期植入物以及医药包装材料如血管支架等领域具有重要的研究价值和广阔的应用前景。

Description

一种具有亲水功能侧基的可降解脂肪族聚酯及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有亲水功能侧基的可降解脂肪族聚酯及其制备方法，所提供的聚酯是一类具有完全的生物可降解性和一定亲水性能的高分子材料，可作为药物缓释载体应用于生物医用高分子领域。

背景技术

脂肪族二元酸及其衍生物和脂肪族二元醇经过经典的缩聚反应可以合成一类具有完全生物降解性的脂肪族聚酯高分子材料，如聚丁二酸乙二醇酯(PES)，聚丁二酸丁二醇酯(PBS)和聚己二酸丁二醇酯(PBA)。其中PBS是由四碳的丁二酸或其衍生物与1,4-丁二醇缩合聚合制备得到。PBS良好的热性能(熔点：114~118 ℃；热分解温度：380 ℃左右；玻璃化转变温度：-35~40 ℃ )和加工性能以及优异的生物降解性，使其成为脂肪族聚酯中一种具有重要应用价值的生物降解高分子材料。

随着研究的不断深入，PBS类聚合物自身的弊端也逐渐暴露出来，如疏水性强、缺乏反应活性位点、降解速度慢、同时结构中不含细胞可识别的分子，不能对细胞实现特异性吸附。PBS的上述缺点制约了其在生物医药领域的应用。为此，对PBS的功能化及亲水性改善成为研究者关注的热点。目前主要是通过共聚在聚合物的侧链引入亲水基团来实现对PBS的功能化及亲水性改善的。鉴于PBS的结构特点，带有活性基团如羟基的PBS类聚合物的合成主要通过以下三种途径来实现。（1）利用PBS末端羟基的反应活性引发保护了活性基团的环状单体开环，得到的共聚物再经去保护得到侧基带有活性基团的PBS类聚合物(Yang, J., et al. Biomacromolecules， 2004, 5, 209-218)。（2）以侧基保护的脂肪族二酸衍生物、丁二酸衍生物和二醇为原料，通过经典的缩合聚合反应合成侧基保护的PBS类聚合物，再去保护得到目标产物[Zhang, S. P., et al. Biomacromolecules， 2003, 4, 437-445]。（3）以富马酸、丁二酸和二醇为原料，合成主链带有不饱和双键的PBS类共聚物，共聚物再经羟基化反应得到侧基带有活性基团的PBS类聚合物[Hao, Q. H., et al. Biomacromolecules， 2005, 6, 3474-3480; Zhang, S. P., et al. Chin. J. Org. Chem.  2003, 23, 1008-1012.]。上述三种方法虽然都可得到带有活性侧基的PBS类共聚物，但都不同程度的存在反应路线长、反应不完全及试剂的毒性等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种主碳链具有亲水性功能侧基的脂肪族聚酯，以克服目前化学合成的脂肪族聚酯高度疏水性，难以调节亲水/疏水平衡，且缺乏活性反应位点，导致高分子后改性困难等不足。

本发明另一目的是提供上述脂肪族聚酯的制备方法。

本发明实现过程如下：

结构式（I）所示的高分子聚合物，

其中，x为0~4的整数，y为2~8的整数，R₁为-CH₂OH, -CH₂NH₂或-CH₂OCOCH₂CH₂COOH，m为10~30的整数，n为20~50的整数， p为20~60的整数。

   上述高分子聚合物的制备方法主要包括缩合聚合、开环聚合及点击反应，具体步骤如下：

（1）合成得到结构式（Ⅱ）所示的聚合物1

该聚合物的合成可参考文献方法[Zhang, S. P., et al. Biomacromolecules， 2003, 4, 437-445; Zhang, S. P., et al. Chin. J. Org. Chem.  2003, 23, 1008-1012]合成；

其中，x为0~4的整数，y为2~8的整数，m为10~30的整数；

（2）用聚合物1合成得到结构式（Ⅲ）所示的聚合物2

以干燥的苯、甲苯或二甲苯为溶剂，在催化剂有机锡、有机铝或有机钛化合物作用下，利用聚合物1末端羟基的反应活性，将聚合物1与己内酯和α-氯代己内酯在80~130 ℃引发环状单体己内酯和α-氯代己内酯开环反应得到聚合物2；

其中，x为0~4的整数，y为2~8的整数，m为10~30的整数，n为20~50的整数， p为20~60的整数，R为氯或溴，可根据环状单体ε-己内酯和α-氯或溴代己内酯的投料比及投料量来调节n、m和p的比值；

（3）以DMF为溶剂，聚合物2与叠氮化钠反应得到结构式（

）所示的聚合物3，聚合物3和聚合物2结构类似，不同之处在于R为叠氮基，

；

（4）以氯化亚铜、溴化亚铜或者碘化亚铜/三乙胺体系为催化剂，聚合物3与结构式（

）所示的化合物进行点击反应得到目标高分子聚合物，

。 

上述聚合物（包括聚合物1、2、3和目标高分子聚合物）采取如下纯化方法：先将粗产物溶解于有机溶剂CH₂Cl₂、CHCl₃或DMF中，过滤，滤液在过量的甲醇、乙醇或石油醚冷不良溶剂中沉淀，抽滤，重复上述操作1~5次，真空干燥至恒重。

上述步骤（4）中，目标高分子聚合物纯化后再经过氧化铝或硅胶柱除去亚铜离子。

本发明所制备得到的侧基带有活性基团的脂肪族聚酯的主要用途是生物医用材料及环境友好材料，侧基带有活性基团的脂肪族聚酯的合成解决了聚酯单独用作药物缓释载体时，亲水性差、缺乏反应活性位点和降解速度慢的问题。

本发明通过将经典的缩合聚合、开环聚合反应与点击反应相结合，合成侧基带有活性基团的PBS类聚合物，本发明制备方法得到的聚合物侧链活性基团的数目可调。本发明合成的聚合物在生理条件下可完全降解；侧链的活性基团的存在增加了聚合物的亲水性，方便了聚合物的后改性，同时，侧链的活性基团的存在一定程度上破坏了原有聚合物的规整性导致聚合物的结晶度降低，降解速度加快。此类聚合物可作为生物医用材料应用于药物控释、组织工程等领域。

附图说明

图1为聚合物1的¹H NMR谱图及谱峰的归属；

图2  聚合物2的¹H NMR谱图及谱峰的归属；

图3  聚合物3的¹H NMR谱图及谱峰的归属；

图4 聚合物4的¹H NMR谱图及谱峰的归属；

图5 聚合物5的¹H NMR谱图及谱峰的归属；

图6 聚合物6的¹H NMR谱图及谱峰的归属。

具体实施方式

下面通过实例对本发明进行具体描述，以下实例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。

本发明所用试剂，甲苯、氯仿、甲醇、NaN₃、α-氯代环己酮等均为国产分析纯试剂；催化剂辛酸亚锡、异丙氧基铝等来自Aldrich；α-氯代己内酯参考文献方法[Lenoir, S., et al. Macromolecules， 2004, 37, 4055-4061]合成。

实施例1

聚合物1的合成可参考文献方法[Zhang, S. P., et al. Biomacromolecules， 2003, 4, 437-445; Zhang, S. P., et al. Chin. J. Org. Chem.  2003, 23, 1008-1012]合成。将5.9 g (50 mmol)丁二酸二甲酯和5.4 g ( 60 mmol) 1,4-丁二醇(摩尔比1：1.2)加入一个经无水无氧处理的三口瓶，将上述的混合体系放入预先设定好温度的180 ℃的油浴中，开启搅拌，氮气保护反应体系。3 h后，取出反应瓶，待反应瓶稍冷后，加入催化剂四异丙氧基钛(丁二酸二甲酯摩尔数的1/500)。维持该温度反应0.5 h 后，开始缓慢减压，同时将反应温度升至200 ℃。减压3～5 h后中止反应。然后在氮气气氛中，快速取出反应产物，冷却得到粗产物。将上述粗产品溶于适量的氯仿中，用过量的冷甲醇沉淀、抽滤，真空干燥至恒重得到羟基封端的PBS，即聚合物1，产率约70%。如图1所示，¹H NMR(CDCl₃，δ in ppm)：1.70 (-C H ₂CH₂O-)；2.63 (-C H ₂C(O)-)；3.70 (-CH₂C H ₂OH)；4.15 (-CH₂C H ₂O-)。根据¹H NMR 3.70和2.63 ppm处出峰面积的比例计算出PBS的聚合度为11。

实施例2

在氮气的保护状态下，向100 mL经无水无氧处理的三口瓶中加入1.50 g PBS、不同摩尔比的己内酯和α-氯代己内酯(两环状单体总的摩尔数一定)，及催化剂异辛酸亚锡(单体总摩尔数的1/1000)和10 mL干燥甲苯。混合体系于130 ℃油浴中搅拌反应24 h。减压蒸馏除去甲苯，冷却得到粗产物。将上述粗产物溶于适量的氯仿中，用过量的冷甲醇沉淀、抽滤，真空干燥至恒重得到侧基带有氯原子的PBS和PCL的共聚物，PBS-g-P(CL-co-αClCL)，即聚合物2，产率约62%。如图2所示，¹H NMR(CDCl₃，δ in ppm)：1.30~2.12 (-C H ₂CH₂O-，PBS unit；- C(O)CH₂C H ₂C H ₂C H ₂CH₂O-，PCL unit；- C(O)CH(Cl)C H ₂C H ₂C H ₂CH₂O，P(αClCL) unit)；2.32 (-C(O)C H ₂-，PCL unit)   2.63 (-C H ₂C(O)-，PBS unit)；4.00~4.10 (-CH₂C H ₂O-，PBS和PCL units)；4.19 (-CH₂C H ₂O-，P(αClCL) unit)；4.28 (-C H (Cl)-，P(αClCL) unit)。根据¹H NMR 4.28、2.63和2.32 ppm处出峰面积的比例，再结合PBS的聚合度为11，可计算共聚单元组成。由实验可知，开环反应所得共聚物中各共聚组分的比例与投料比基本一致。如：己内酯和α-氯代己内酯总投料为45 mmol，二者的摩尔比为为50：50时，开环后共聚物中二共聚单元的比例为52：48。

实施例3

在100 mL干燥的圆底烧瓶中加入0.6 g聚合物2及6 mL DMF，待黄色共聚物完全溶于DMF后再加入0.2 g叠氮化钠，反应瓶在70 ℃油浴中避光搅拌反应24 h。冷却后加入约30 mL无水乙醚摇晃后放入冰箱冷藏室静置0.5 h，抽滤。粗产物溶于适量的氯仿后用大量的冷乙醚沉淀、抽滤，真空干燥至恒重得到聚合物3，PBS-g-P(CL-co-αN₃)，产率约为90%。如图3所示，1.30~1.90 (-C H ₂CH₂O-，PBS；-C(O)CH₂C H ₂C H ₂C H ₂CH₂O-，PCL unit；- C(O)CH(N₃)C H ₂C H ₂C H ₂CH₂O，P(αN₃CL) unit)；2.33 (-C(O)C H ₂-，PCL unit)；2.63 (-C H ₂C(O)-，PBS unit)；3.85 (-C H (N₃)-，P(αN₃CL) unit)； 4.00~4.10 (-CH₂C H ₂O-，PBS和PCL units)；4.19 (-CH₂C H ₂O-，P(αN₃CL) unit)。与实施例2所得聚合物2的¹H NMR相比，实施例2的¹H NMR谱图4.28 ppm处出峰的消失，以及实施例3的¹H NMR谱图3.85 ppm处新峰的出现，可以证实实施例2聚合物2 PBS-g-P(CL-co-αClCL)完全转化成实施例3 的聚合物3 PBS-g-P(CL- co-αN₃CL)。实施例3聚合物的FT-IR (KBr压片法) 2108 cm^-1处的出峰进一步证实了聚合物中的-N₃结构。

实施例4

聚合物4的合成

在氮气的保护状态下，向经无水无氧处理过的100 mL三颈瓶加入90 mg的叠氮产物聚合物3，3~5 mL DMF溶解后，再依次加入213 mg (3.8 mmol)炔丙醇、72 mg (0.38 mmol) CuI、52 μl (0.38 mmol)三乙胺，于40 ℃油浴中搅拌避光反应24 h。反应结束后，趁热抽滤掉不溶物，待滤液稍冷后用大量无水乙醚沉淀得墨绿色粗产物，氯仿溶解粗产物无水乙醚沉淀，过滤后产物置于40 ℃真空烘箱中干燥至恒重。如图4所示，¹H NMR(CDCl₃，δ in ppm)：1.30~1.90 (-C H ₂CH₂O-，PBS unit；-C(O)CH₂C H ₂C H ₂C H ₂CH₂O-，PCL unit；- C(O)CH(triazole-OH)C H ₂C H ₂C H ₂ CH₂O，-P(triazole-OH-CL) unit)；2.32 (-C(O)C H ₂-，PCL unit)；2.65 (-C H ₂C(O)-，PBS unit)；4.00~4.30 (-CH₂C H ₂O-，PBS、PCL和triazole(OH)-PCL units)；4.83 (triazole-C H ₂OH)；5.32 (triazole-C H C(O)-)；7.80 (C H =C，triazole)。与实施例3所得聚合物3的¹H NMR相比，实施例3的¹H NMR谱图3.85 ppm处出峰的消失，以及实施例4的¹H NMR谱图4.83、5.32和7.80 ppm处新峰的出现，可以证实实施例3共聚物PBS-g-P(CL-co-αN₃CL)的点击反应是成功的。

聚合物5的合成

聚合物3与结构式（

）所示的炔丙胺点击产物即聚合物5，如图5所示，¹H NMR(CDCl₃，δ in ppm)：1.30~1.90 (-C H ₂CH₂O-，PBS unit；-C(O)CH₂C H ₂C H ₂C H ₂CH₂O-，PCL unit；- C(O)CH(triazole-OH)C H ₂C H ₂C H ₂ CH₂O，-P(αtriazole-OHCL) unit)；2.32 (-C(O)C H ₂-，PCL unit)；2.65 (-C H ₂C(O)-，PBS unit)；4.00~4.30 (-CH₂C H ₂O-，PBS、PCL和triazole(OH)-PCL units)；4.80 (triazole-C H ₂OH)；5.30 (triazole-C H C(O)-)；7.74 (C H =C，triazole)。

聚合物6的合成

聚合物3与结构式（

）所示的炔酸点击产物即聚合物6，如图6所示，¹H NMR(CDCl₃，δ in ppm)：1.30~1.90 (-C H ₂CH₂O-，PBS unit；-C(O)CH₂C H ₂C H ₂C H ₂CH₂O-，PCL unit；- C(O)CH(triazole-OH)C H ₂C H ₂C H ₂ CH₂O，-P(αtriazole-OHCL) unit)；2.34 (-C(O)C H ₂-，PCL unit；-CH₂C H ₂COOH)；2.65 (-C H ₂C(O)-，PBS unit)；4.00~4.30 (-CH₂C H ₂O-，PBS、PCL，triazole(OH)-PCL units，-C H ₂CH₂COOH)；5.12~5.50 (triazole-C H C(O)-，triazole-C H ₂O-)；7.80 (C H =C，triazole)。

实施例5

    对实施例1-4合成得到的聚合物1-6进行了¹H NMR、FT-IR表征，证实了聚合物的结构；表1动态接触角的测试也证实了侧链引入的-OH、-NH₂、-COOH基团不同程度的改善了聚合物的亲水性。

Claims (5)

1.结构式（I）所示的高分子聚合物，

其中，x为0~4的整数，y为2~8的整数，R₁为-CH₂OH, -CH₂NH₂或-CH₂OCOCH₂CH₂COOH，m为10~30的整数，n为20~50的整数， p为20~60的整数。

2.权利要求1所述高分子聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）合成得到结构式（Ⅱ）所示的聚合物1

其中，x为0~4的整数，y为2~8的整数，m为10~30的整数；

（2）用聚合物1合成得到结构式（Ⅲ）所示的聚合物2

以干燥的苯、甲苯或二甲苯为溶剂，在催化剂有机锡、有机铝或有机钛化合物作用下，利用聚合物1末端羟基的反应活性，将聚合物1与己内酯和α-氯代己内酯在80~130 ℃引发环状单体己内酯和α-氯代己内酯开环反应得到聚合物2；

其中，x为0~4的整数，y为2~8的整数，m为10~30的整数，n为20~50的整数， p为20~60的整数，R为氯或溴；

（3）以DMF为溶剂，聚合物2与叠氮化钠反应得到结构式（）所示的聚合物3，

；

（4）以氯化亚铜、溴化亚铜或者碘化亚铜/三乙胺体系为催化剂，聚合物3与结构式（

）所示的化合物进行点击反应得到目标高分子聚合物，

。

3.根据权利要求2所述高分子聚合物的制备方法，其特征在于聚合物采取如下纯化方法：先将粗产物溶解于有机溶剂CH₂Cl₂、CHCl₃或DMF中，过滤，滤液在过量的甲醇、乙醇或石油醚冷不良溶剂中沉淀，抽滤，重复上述操作1~5次，干燥即可。

4.根据权利要求3所述高分子聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，目标高分子聚合物纯化后再经过氧化铝或硅胶柱除去亚铜离子。

5.权利要求1所述高分子聚合物在生物医用材料及环境友好材料中的应用。

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