CN102993200A

CN102993200A - 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法

Info

Publication number: CN102993200A
Application number: CN2011102807844A
Authority: CN
Inventors: 鲁翠涛; 苏正兴; 吕海峰; 赵应征
Original assignee: Individual
Current assignee: Cixi Institute Of Biomedicine Wenzhou Medical University
Priority date: 2011-09-10
Filing date: 2011-09-10
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2031-09-10
Also published as: CN102993200B

Abstract

本发明公开一种用于治疗精神疾病的化合物帕潘立酮氨基酸酯或其药用盐的制备方法，其结构式为(I)。此类化合物既可以为旋光异构体也可以是消旋混合物。该类帕潘立酮氨基酸酯经摄入体内后可以在体内代谢转化为具有药理活性的帕潘立酮(II)，作为神经传递物质的拮抗剂发挥药效，治疗精神分裂症等有关精神类疾病。

Description

帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法

【发明领域】

本发明涉及一种治疗精神分裂症的帕潘立酮化合物及其制备方法，尤其涉及一种帕潘立酮酯化物及其制备方法。

【发明背景】

帕潘立酮(化学式II)为苯并异恶唑衍生物，是新一代的抗精神病药物，为一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，可以与5-羟色胺能5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力。因此，美国FDA于2006年12月批准由强生公司开发的口服控释片剂(Invega)上市，但由于化合物的羟基导致其亲水性增加，从而降低其口服的吸收率，其绝对生物利用度仅为28％，导致其每日用量增大，从而使得其可能的未吸收药物的副作用增加。帕潘立酮的长链脂肪酸酯亦有研究报道，但其在体内代谢成帕潘立酮的速度非常慢，不能很快达到治疗的效果，且人体内的长链酯代谢酶及代谢差异，导致药物作用效果差异性大。帕潘立酮短链酯和醚研究发现，其体内降解下来的片段可能导致体内的毒性，从而增加其毒性。

化学式II

氨基酸是人体必需物质，毒性较低。一些氨基酸如谷氨酸，是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，也是人体内主要营养物质。

目前尚未见到将氨基酸结合到帕潘立酮上的报道。

【发明内容】

针对以上帕潘立酮及其化合物作为抗精神病药物的不足，本发明提供一种用于治疗精神分裂症的帕潘立酮酯化物及其制备方法。本发明将人体所需的氨基酸与帕潘立酮连接成帕潘立酮氨基酸酯，在体内可以快速降解，并且降解后的帕潘立酮发挥药理活性，而降解的氨基酸片段为人体必需物质，毒性较低。同时连接氨基酸的帕潘立酮氨基酸酯改变其亲水性，或作为体内肽类转运器-1(PEPT1)的底物来促进药物小肠部位吸收，从而增加其口服生物利用度，减少毒副作用，增加疗效。

化学式I R＝AA

本发明的帕潘立酮酯化物是由帕潘立酮与氨基酸的羧基反应成的酯类前体药物，该类化合物的光学异构体或其化合物药用盐均可用于治疗精神分裂症等相关精神疾病。

氨基酸部分优选但不限于天然氨基酸，即D，L型均可，包括甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、蛋氨酸、多聚赖氨酸。

本发明化合物(I)的帕潘立酮氨基酸酯可使用多种方法制备，下列实例方案中详细说明了本发明的其中的一些方法，但不意味着对本发明的任何限制。

【具体实施方式】

现结合下列实例来进一步描述本发明。

实施例1：帕潘立酮甘氨酸酯的合成(化合物1)

a.氨基的保护

将L-甘氨酸0.75g(10mmol)加入烧瓶中，加水10ml，丙酮20ml，搅拌下加入2.08ml的三乙胺(Et₃N)，控制温度在25℃搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O 4.27ml(20mmol)，并继续搅拌4.5h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取3次，每次10ml，将水层用稀HC1调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取3次，每次15ml，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗2次，每次10ml，无水硫酸钠干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-甘氨酸，收率为90％。(收率：投入单位数量原料获得的实际生产的产品产量与理论计算的产品产量的比值。)

b.酯的合成：

把2.6mmol的保护后的甘氨酸和1.3mmol的帕潘立酮溶于6.8ml的无水二氯甲烷，催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)以无水二氯甲烷溶解后在0度下加入10mmol(12.5ml)，在此条件下搅拌3-5h，在室温下搅拌48h，使帕潘立酮9位羟基和氨基酸的羧基发生酯化反应。过滤除去滤渣，滤液加二氯甲烷至30ml，用5％的碳酸钠溶液来洗涤3次，每次10ml，然后再用水洗至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去大部分溶剂。中性氧化铝柱纯化，湿法装柱，干法上样，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝40∶1的洗脱剂冲洗。得到产物，旋干溶液，然后用少量无水二氯甲烷溶解，装进塑料小管挥干，再放到圆底烧瓶中充分蒸干。收率为70％。

c.脱保护

向装有搅拌器的三口烧瓶中加入1.17g(2.0mmol)b步所合成的酯化产物和8mL二氯甲烷，充分搅拌使其完全溶解，然后在0℃和不断搅拌下慢慢滴加三氟乙酸2mL(0.026mol)，再缓慢升至室温充分搅拌反应2h。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，剩余物用水、二氯甲烷和0.5ml浓氨水溶液进行溶解，摇荡后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液进行充分洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤掉干燥剂，减压蒸去二氯甲烷后，中性氧化铝层析(洗脱剂为乙酸乙酯)分离，得到最终所需产品，收率为90％。

实施例2：帕潘立酮DL-丙氨酸酯的合成(化合物2)

a.氨基的保护反应：

将DL-丙氨酸0.89g(10mmol)加入烧瓶中，溶于3.5ml的水和7ml的1，4-二氧六环，冰水冷却，搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯2.2ml(11mmol)的1，4-二氧六环(7ml)溶液和氢氧化钠(0.5g)的水溶液(7ml)，滴加完毕，冰浴搅拌2h，室温搅拌过夜。加1mol/l的盐酸调PH至2，用乙酸乙酯萃取3次，合并，分别用1mol/l的盐酸和水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，石油醚重结晶得到白色固体，收率为70％。

b.酯的合成：

把3mmol的保护后的丙氨酸溶于20ml的无水二氯甲烷，加入催化剂DMAP，在搅拌下加入3mmol的帕潘立酮，在-3度下加入10mmol的DCC，在此条件下搅拌3-5h，在室温下搅拌过夜，使帕潘立酮9位上羟基和氨基酸的羧基发生酯化反应。过滤除去滤渣，滤液浓缩后用二氯甲烷萃取，用5％的碳酸钠溶液来洗涤2次，用水洗至中性，用饱和食盐水洗涤。干燥，蒸去溶剂，得到产物。中性氧化铝柱纯化，湿法装柱，干法上样，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝60∶1的洗脱剂冲洗。得到产物，旋干溶液，然后用少量无水二氯甲烷溶解，装进塑料小管挥干，再放到圆底烧瓶中充分蒸干。收率为60％。

c.脱去保护

向装有搅拌器的三口烧瓶中加入1.19g(2mmol)b步骤所合成的酯化产物和8mL二氯甲烷，充分搅拌使其完全溶解，然后在0℃和不断搅拌下慢慢滴加三氟乙酸2mL(0.026mol)，再缓慢升至室温充分搅拌反应2h。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，剩余物用水、二氯甲烷和0.5ml浓氨水溶液进行溶解，摇荡后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液进行充分洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤掉干燥剂，减压蒸去二氯甲烷后，中性氧化铝层析(洗脱剂为乙酸乙酯)分离，得到最终所需产品，收率为90％。

实施例3：帕潘立酮D-缬氨酸酯的合成(化合物3)

a.氨基的保护

将D-缬氨酸(10mmol)加入烧瓶中，加水10ml，丙酮20ml，搅拌下加入2.08ml的Et₃N，控制温度在25℃搅拌下加入(Boc)₂O(10mmol，2.2ml)，并继续搅拌4.5h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取3次，每次10ml，将水层用稀HC1调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取3次，每次15ml，合并有机层，用饱和食盐水洗2次，每次10ml，无水Na₂SO₄干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-D-缬氨酸，收率为70％。

b.酯的合成：

把2.6mmol的保护后的D-缬氨酸和1.3mmol的帕潘立酮溶于13.6ml的无水二氯甲烷，催化剂DMAP和DCC以无水二氯甲烷溶解后在0度下加入10mmol(2.5ml)，在此条件下搅拌3-5h，在室温下搅拌48h，使帕潘立酮9位羟基和氨基酸的羧基发生酯化反应。过滤除去滤渣，滤液加二氯甲烷至30ml，用5％的碳酸钠溶液来洗涤3次，每次10ml，用水3×10ml洗至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去大部分溶剂。中性氧化铝柱纯化，湿法装柱，干法上样，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝70∶1的洗脱剂冲洗。得到产物，旋干溶液，然后用少量无水二氯甲烷(1.5ml)溶，装进EP管挥干，再放到圆底烧瓶中充分蒸干。收率为70％。

c.脱保护

向装有搅拌器的三口烧瓶中加入1.25g(2.0mmol)步骤b所合成的酯化产物和8mL二氯甲烷，充分搅拌使其完全溶解，然后在0℃和不断搅拌下慢慢滴加三氟乙酸2mL(0.026mol)，再缓慢升至室温充分搅拌反应2h。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，剩余物用水、二氯甲烷和0.5ml浓氨水溶液进行溶解，摇荡后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液进行充分洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤掉干燥剂，减压蒸去二氯甲烷后，中性氧化铝层析(洗脱剂为乙酸乙酯)分离，得到最终所需产品，收率为90％。

实施例4：帕潘立酮L-谷氨酸酯的合成(化合物4)

a.氨基的保护

将L-谷氨酸(10mmol)加入烧瓶中，加水15ml，丙酮15ml，搅拌下加入2.08ml的Et₃N，控制温度在25℃搅拌下加入(Boc)₂O(20mmol，4.27m)，并继续搅拌4.5h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取3次，每次10ml，将水层用稀HC1调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取3次，每次15ml，合并有机层，用饱和食盐水洗2次，每次10ml，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-谷氨酸，收率为90％。

b.酯的合成：

把3.9mmol的保护后的谷氨酸和1.3mmol的帕潘立酮溶于12ml的无水二氯甲烷，催化剂DMAP和DCC以无水二氯甲烷溶解后在0度下加入10mmol(12.5ml)，在此条件下搅拌3-5h，在室温下搅拌48h，使帕潘立酮9位羟基和氨基酸的羧基发生酯化反应。过滤除去滤渣，滤液加二氯甲烷至30ml，用5％的碳酸钠溶液来洗涤3次，每次10ml，用水洗至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去大部分溶剂。中性氧化铝柱纯化，湿法装柱，干法上样，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝80∶1的洗脱剂冲洗。得到产物，旋干溶液，然后用少量无水二氯甲烷溶，装进EP管挥干，再放到圆底烧瓶中充分蒸干。收率为65％。

c.脱保护

向装有搅拌器的三口烧瓶中加入1.31g(2.0mmol)b步所合成的酯化产物和8mL二氯甲烷，充分搅拌使其完全溶解，然后在0℃和不断搅拌下慢慢滴加三氟乙酸2mL(0.026mol)，再缓慢升至室温充分搅拌反应2h。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，剩余物用水、二氯甲烷和0.5ml浓氨水溶液进行溶解，摇荡后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液进行充分洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤掉干燥剂，减压蒸去二氯甲烷后，中性氧化铝层析(洗脱剂为乙酸乙酯)分离，得到最终所需产品，收率为85％。

实施例5：帕潘立酮L-苏氨酸酯的合成(化合物5)

a.氨基的保护

将L-苏氨酸(10mmol)加入烧瓶中，加水10ml，丙酮20ml，搅拌下加入2.08ml的Et₃N，控制温度在25℃搅拌下加入(Boc)₂O(20mmol，4.27m)，并继续搅拌4.5h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取3次，每次10ml，将水层用稀HC1调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取3次，每次15ml，合并有机层，用饱和食盐水洗2次，每次10ml，无水Na₂SO₄干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-苏氨酸，收率为90％。

b.酯的合成：

把2.6mmol的保护后的L-苏氨酸和1.3mmol的帕潘立酮溶于7.5ml的无水二氯甲烷，催化剂DMAP和DCC以无水二氯甲烷溶解后在0度下加入10mmol(12.5ml)，在此条件下搅拌3-5h，在室温下搅拌48h，使帕潘立酮9位羟基和氨基酸的羧基发生酯化反应。过滤除去滤渣，滤液加二氯甲烷至30ml，用5％的碳酸钠溶液来洗涤3次，每次10ml，用水3×10ml洗至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去大部分溶剂。中性氧化铝柱纯化，湿法装柱，干法上样，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝90∶1的洗脱剂冲洗。得到产物，旋干溶液，然后用少量无水二氯甲烷溶，装进EP管挥干，再放到圆底烧瓶中充分蒸干。收率为65％。

c.脱保护

向装有搅拌器的三口烧瓶中加入1.25g(2.0mmol)b步所合成的酯化产物和8mL二氯甲烷，充分搅拌使其完全溶解，然后在0℃和不断搅拌下慢慢滴加三氟乙酸2mL(0.026mol)，再缓慢升至室温充分搅拌反应2h。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，剩余物用水、二氯甲烷和0.5ml浓氨水溶液进行溶解，摇荡后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液进行充分洗涤，再用无水Na₂SO4干燥过夜。过滤掉干燥剂，减压蒸去二氯甲烷后，中性氧化铝层析(洗脱剂∶乙酸乙酯)分离，得到最终所需产品，收率为85％。

实施例6：帕潘立酮L-赖氨酸酯的合成(化合物6)

a.氨基的保护

将L-赖氨酸(10mmol)加入烧瓶中，加水15ml，丙酮15ml，搅拌下加入2.08ml的Et₃N，控制温度在25℃搅拌下加入(Boc)₂O(20mmol，4.27m)，并继续搅拌4.5h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取3次，每次10ml，将水层用稀HC1调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取3次，每次15ml，合并有机层，用饱和食盐水洗2次，每次10ml，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-赖氨酸，收率为90％。

b.酯的合成：

把2.6mmol的保护后的L-赖氨酸和1.3mmol的帕潘立酮溶于7.5ml的无水二氯甲烷，催化剂DMAP和DCC以无水二氯甲烷溶解后在0度下加入10mmol(12.5ml)，在此条件下搅拌3-5h，在室温下搅拌48h，使帕潘立酮9位羟基和氨基酸的羧基发生酯化反应。过滤除去滤渣，滤液加二氯甲烷至30ml，用5％的碳酸钠溶液来洗涤3次，每次10ml，用水3×10ml洗至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去大部分溶剂。中性氧化铝柱纯化，湿法装柱，干法上样，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝100∶1的洗脱剂冲洗。得到产物，旋干溶液，然后用少量无水二氯甲烷溶，装进EP管挥干，再放到圆底烧瓶中充分蒸干。收率为65％。

c.脱保护

向装有搅拌器的三口烧瓶中加入1.31g(2.0mmol)b步所合成的酯化产物和8mL二氯甲烷，充分搅拌使其完全溶解，然后在0℃和不断搅拌下慢慢滴加三氟乙酸2mL(0.026mol)，再缓慢升至室温充分搅拌反应2h。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，剩余物用水、二氯甲烷和0.5ml浓氨水溶液进行溶解，摇荡后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液进行充分洗涤，再用无水Na₂SO4干燥过夜。过滤掉干燥剂，减压蒸去二氯甲烷后，中性氧化铝层析(洗脱剂为乙酸乙酯)分离，得到最终所需产品，收率为85％。

实施例7：帕潘立酮甘氨酸酯盐酸盐或醋酸盐的合成

a.氨基的保护

将L-甘氨酸0.75g(10mmol)加入烧瓶中，加水10ml，丙酮20ml，搅拌下加入2.08ml的Et₃N，控制温度在25℃搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O 4.27ml，并继续搅拌4.5h，减压蒸去丙酮，用乙醚对水层萃取3次，每次10ml，将水层用稀HC1调PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取3次，每次15ml，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗2次，每次10ml，无水硫酸钠干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)来结晶，即得Boc-L-甘氨酸，收率为90％。

b.酯的合成：

把2.6mmol的保护后的甘氨酸和1.3mmol的帕潘立酮溶于7.5ml的无水二氯甲烷，催化剂DMAP和DCC以无水二氯甲烷溶解后在0度下加入10mmol(12.5ml)，在此条件下搅拌3-5h，在室温下搅拌48h，使帕潘立酮9位羟基和氨基酸的羧基发生酯化反应。过滤除去滤渣，滤液加二氯甲烷至30ml，用5％的碳酸钠溶液来洗涤3次，每次10ml，然后再用水洗至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去大部分溶剂。中性氧化铝柱纯化，湿法装柱，干法上样，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝40∶1的洗脱剂冲洗。得到产物，旋干溶液，然后用少量无水二氯甲烷溶解，装进塑料小管挥干，再放到圆底烧瓶中充分蒸干。收率为70％。

c.脱保护

向装有搅拌器的三口烧瓶中加入1.17g(2.0mmol)b步所合成的酯化产物和8mL二氯甲烷，充分搅拌使其完全溶解，然后在0℃和不断搅拌下慢慢滴加三氟乙酸2mL(0.026mol)，再缓慢升至室温充分搅拌反应2h。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，剩余物用水、二氯甲烷和0.5ml浓氨水溶液进行溶解，摇荡后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液进行充分洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤掉干燥剂，减压蒸去二氯甲烷后，残余物再用乙酸乙酯溶解，然后缓慢滴加乙醚的氯化氢溶液或乙醚的醋酸溶液，析出白色固体。过滤，用无水乙醇-无水乙醚混合溶剂重结晶，可以制得帕潘立酮甘氨酸酯盐酸盐或醋酸盐淡黄色晶体，产品收率为77.9％。

实施例8、帕潘立酮氨基酸酯体外肝细胞代谢率测定

40μg帕潘立酮氨基酸酯：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6，分别溶于0.01M含有1mmol NADPH的磷酸钾缓冲液中，与25μl人肝脏细胞S9(20mg蛋白质/ml，H961)混合，在37℃下培养2小时，然后用浓高氯酸淬灭混合物。离心去掉沉淀的蛋白质后，上清溶液用浓磷酸钾溶液调整pH＝3，再离心。直接注射上清溶液入HPLC进行分析。

代谢结果如下表1所示，化合物在肝脏细胞中两个小时代谢至活性成分Paliperidone的代谢率从70％到95％不等，取决于不同的氨基酸酯。

表1化合物在肝脏细胞中2小时的代谢率

实施例9、帕潘立酮氨基酸酯生物利用度测定

39只体重10公斤左右的比格犬分为13组，按9.4μmol/犬将化合物1，2，3，4，5，6进行灌胃，按既定的时间采血，测血中活性代谢物化合物帕潘立酮以及帕潘立酮氨基酸酯的浓度。同时对照组3只体重10公斤左右的比格犬，帕潘立酮按与前体化合物等摩尔静脉给药，测血中帕潘立酮的浓度。

结果帕潘立酮氨基酸酯经胃肠道进入比格犬体内后几乎全部立即代谢为活性代谢物帕潘立酮，原形化合物的浓度很低。帕潘立酮氨基酸酯药物的生物利用度明显高于帕潘立酮的28％，尤其是疏水性帕潘立酮氨基酸酯的前体药，生物利用度改善非常显著。

实施例10、帕潘立酮氨基酸酯LD50测定

取健康昆明小鼠130只，体重18～22g，雌雄各半，每种受试物在死亡率0％(Dn)和100％(Dm)范围内确定5个给药剂量组，每个剂量10只小鼠。按随机原则分组，称重、标记，灌胃给药前小鼠食12h，自由进水。给药后密切观察，第2天起，每天观察2次，连续观察14天。详细记录动物的反应及死亡情况，死亡的动物进行尸检，肉眼观察脏器的变化。未死亡的小鼠继续观察，包括饮食，运动状况，排泄状况，死亡时间及死亡前后的各项生理指标。

表2帕潘立酮氨基酸酯LD50(半数致死量)

帕潘立酮氨基酸酯的LD50与帕潘立酮接近或毒性相似，根据我国化合物的急性毒性分级标准，帕潘立酮氨基酸酯和帕潘立酮小鼠一次经口LD50在51～500mg/kg，毒性等级均为4级，属于中等毒性，但制剂中帕潘立酮氨基酸酯每人(体重60kg计)每日推荐剂量仅为0.2mg～20mg，因此安全性较高。

实施例11、口服缓释胶囊的制备

将帕潘立酮氨基酸酯(5％)、微晶纤维素(90％)、羟丙基甲基纤维素(5％)混合于普通流化床制粒。然后用含乙基纤维素(80％)和羟丙基甲基纤维素(20％)混合材料进行包衣，包衣干燥后将已包衣的颗粒球装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含药(按帕潘立酮计算)6mg，包衣程度为5％。

实施例12、帕潘立酮氨基酸酯的长效制剂

由于普通注射剂的瞬间血药浓度较高，因此产生的毒性较大，同时频繁给药，使得患者的顺应性下降，因此本实施例将帕潘立酮氨基酸酯制成长效制剂。

长效微球制剂：根据合成的帕潘立酮氨基酸酯为脂溶性化合物，采用O/W均质乳化法制备帕潘立酮氨基酸酯PLGA微球。首先称取7.5g PVA，逐渐加入到1.2L水中，电磁搅拌使其溶解，加水定容至1.5L，得到连续相，将其用1ml二氯甲烷(DCM)饱和。然后分别称取一定量的帕潘立酮氨基酸酯和PLGA，溶解在DCM中，制成含药分散相。在高速乳化条件下，1min内将分散相全部注射到聚乙烯醇(PVA)水溶液中，乳化3min，温和机械搅拌4h，至DCM完全挥发，得到固化微球。收集固化的微球，过154μm和10μm微孔滤膜，用去离子水多次清洗，以洗去残留的PVA溶液和未成球的药物。最后将洗涤后的微球全部转移至西林瓶中，冷冻干燥，即得微球样品，置于4℃冰箱中干燥器内保存。进行载药量、包封率、粒度分布、电镜与体内外释放研究。

长效油混悬制剂：将帕潘立酮氨基酸酯稳定晶型制备成一定大小的微粒，然后与注射用油(蓖麻油，芝麻油等)混悬制备成油混悬剂。

温敏注射凝胶：将帕潘立酮氨基酸酯和部分高分子材料(如PLGA)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)，分散均匀制备成温敏的温敏注射凝胶。

长效埋植剂：将帕潘立酮氨基酸酯和硅橡胶混炼均匀，加入一定交联剂和催化剂混匀即可。

在上述实施例中，仅对本发明进行了示范性描述，但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。

Claims

1.一种抗精神疾病的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于：所述的帕潘立酮氨基酸酯由帕潘立酮通过与氨基酸发生酯化反应形成，化学式表示为PAP-AA，结构式为化学式I，其中*代表手性中心，其中PAP表示帕潘立酮，AA表示各种氨基酸。

化学式I R＝AA

2.根据权利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于：所述的帕潘立酮氨基酸酯还包括帕潘立酮氨基酸酯的光学异构体和帕潘立酮氨基酸酯的药用盐。

3.根据权利要求2所述的帕潘立酮氨基酸酯的药用盐，其特征在于：所述的帕潘立酮氨基酸酯的药用盐包括帕潘立酮氨基酸酯与药学公知的无机酸或有机酸形成的盐。

4.根据权利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于：所述的酯化反应是帕潘立酮结构上的9位羟基与氨基酸的羧基发生酯化反应。

5.根据权利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于：所述的氨基酸包括甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、蛋氨酸、多聚赖氨酸。

6.根据权利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于：所述的帕潘立酮氨基酸酯采用药学公知的制剂技术制成注射、口服、黏膜、皮肤、创面、腔道的制剂，发挥抗精神疾病作用。

7.根据权利要求6所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于：所述制剂中帕潘立酮氨基酸酯每日剂量为0.2mg～20mg。

8.一种帕潘立酮氨基酸酯的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：

步骤(a)氨基酸的氨基保护反应：把氨基酸和二碳酸二叔丁酯以物质的量比1∶1～2范围内在混合溶剂中溶解、反应，其目标化合物可表示为Boc-AA，其中Boc为叔丁氧羰基，AA为各种氨基酸；

步骤(b)酯的合成：帕潘立酮与经过步骤(a)保护后的氨基酸以物质的量比1∶1～3的比例加入到相当于80～200倍帕潘立酮的物质的量的无水二氯甲烷溶剂中，发生酯化反应，过柱得到较纯的酯化产物，该酯化产物可表示为PAP-AA-Boc；其中PAP为帕潘立酮；

步骤(c)脱保护：步骤(b)所得酯化物在三氟乙酸的作用下脱去保护基团Boc，其最终化合物表示为PAP-AA。

9.根据权利要求8所述的帕潘立酮氨基酸酯的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂是指水和丙酮或水和1，4-二氧六环，水和丙酮或水和1，4-二氧六环体积比在1∶1～2。

10.根据权利要求8所述的帕潘立酮氨基酸酯的制备方法，其特征在于：所述的过柱是指用中性三氧化铝当固定相，乙酸乙酯和乙醇以40∶1～100∶1比例范围内混合作流动相。