CN102977013B - 高选择性地脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-单甲基的简单、有效的方法 - Google Patents
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Abstract
高选择性地脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-单甲基的简单、有效的方法。用氧气为氧化剂，无水三氯化铁为催化剂，在加热的条件下，脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-位的一个甲基。反应结束后，经冷却、萃取，分离等操作，即可简便、高收率地得到6-甲基吡啶酮衍生物。反应步骤仅有一步，过程简单；原料和催化剂都是价廉易得的化学化工原料；反应使用的有机溶剂易回收并循环利用，使得整个反应过程成为清洁、高效的工艺流程，有利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-单甲基的方法，具体的说是使用氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂，使用DMSO为溶剂脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α位的一个甲基的方法。该方法具有环境友好，重要官能团兼容性好，区域选择性好等优点。
背景技术
4-吡啶酮衍生物具有多样的生物活性而广泛应用于医药，农药等化学化工领域。医药工业中可用于生产抗动脉粥样硬化药血脉宁。还可用于生产对蛔虫、布氏姜片虫、鞭虫、蛲虫等有效的广谱驱虫药驱蛲净。以及可的松乙酸酯、氢化可的松、烟酸、芦别林等等。2，6-二甲基吡啶还可用作农药、染料、印染助剂、树脂、橡胶硫化促进剂、热油安定剂的中间体。同时，他们也是一类非常重要的有机合成中间体。目前，有可参考的大量的文献报道吡啶及其衍生物合成方法，然而一些方法不可避免的在吡啶的α-位引入甲基等基团。有文献报道一步去掉吡啶的α-甲基的方法：如：Suvorov,B.V.；Glubokovskikh，L.K.；Kan，I.I.；Berstenev,S.V.，J.Appl.Chem.USSR(Engl.Transl.)，1991，64(11)，2451-2454，2293-2295；Suvorov,B.V.；Glubokovskikh,L.K.；Kan,I.I.，J.Appl.Chem.USSR(Engl.Transl.)；1980，53(11)，2519-2521，1866-1867在380℃的高温下，在五氧化二钒，二氧化钛，二氧化锡催化下将吡啶α-甲基氧化除去，但产率不足5％。另外，Antonov等人报道，Antonova，V.V.；Ovchinnikova，T.I.；Bespalov,K.P.；Serova，T.N.；Promonenkov,V.K.；Ustavshchikov,B.F.；Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York，NY，United States)，1982，18(3)280-283在330℃的高温时，在氢气，氧化铝，金属镍的催化下，吡啶α-甲基也可以被一步除去，但产率较低，为14.9％。
二步脱除吡啶α-甲基的方法主要是先将甲基氧化成羧基然后再将羧基在高温下脱除。先将甲基氧化成羧基的文献如：Artamkina，G.A.；Grinfel′d，A.A.；Beletskaya，I.P.，Tetrahedron Letters1984，25(43)，4989-4992在室温碱性条件下用氧气经过四天将吡啶α-甲基氧化为羧基。Schneider,Marilyn J.；Ungemach，Frank S.；Broquist，Harry P.；Harris，Thomas M.，Journal of the American Chemical Society1982，104(24)，6863-6864在氯化氢和高锰酸钾的联合催化下，使α-甲基其转化为羧基。Hamano，Masaya；Nagy,Kevin D.；Jensen，Klavs F.；Chemical Communications(Cambridge,UnitedKingdom)2012，48(15)，2086-2088以六甲基磷酰胺和碱为 催化剂用氧气使α-甲基其转化为羧基。将羧基脱除的文献如：Singh，V.S.，Journal of the Indian Chemical Society；1981，58(11)，1063-1065在160℃将吡啶α-羧基脱去。Hirakata et al.；Yakugaku Zasshi1957，77，219用对甲苯磺酸在200℃时将吡啶α-羧基脱去。
综上所述，现有的一步和分步脱去吡啶α-甲基文献方法都存在一些缺点，比如需要很高的反应温度和过量强碱强酸的使用等。近年来，随着人们环境保护意识的增强，国家环保立法的完善以及执法力度的加强，化学工业中剧毒、高能耗、高污染化学品的生产与使用越来越受到限制，取而代之的是从原料、工艺的源头上减少直至杜绝污染物的产生。所以，寻找反应条件简单、环境友好的合成方法是该类化合物生产领域的重要方向。
发明内容
本发明以氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂，高选择性的脱除2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-位的一个甲基。本发明的目的在于建立一种简单的、有效的、绿色的、高区域选择性的脱除2,6-二甲基吡啶酮衍生物的α-位的一个甲基的方法。为实现上述目的，本发明提供的方法是在有机相中进行，该方法选择性高，条件温和，通过一步反应即可得到α-单甲基被脱除的4-吡啶酮产物，反应过程简单，易操作。
本发明采用的技术方案如下：
其中：
反应物为2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物；
取代基R1选自甲基，卤素，烷氧基，酯基；
取代基R2为烷基或取代苯基，选自叔丁基，苄基，苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，4-酯基苯基；
氧气为氧化剂和催化剂为无水三氯化铁；
反应溶剂为有机溶剂，一般为极性非质子溶剂，所述有机溶剂为二甲亚砜(DMSO)；
反应在加热下进行。
综上所述，本发明的方法中，反应步骤仅需一步。反应所使用的三氯化铁是廉价、易得的化学化工产品；所使用的氧气也是廉价、易得、稳定的化工产品，氧气为一个大气压时就能达到很好的催化效果，反应过程简单；反应所使用的有机溶剂二甲亚砜沸点高，挥发性小， 可以很容易地回收并循环利用，比较绿色环保。在三氯化铁、氧气、二甲亚砜反应体系中原料2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物高选择性的脱去2位的甲基。总之，本发明方法实验步骤少，技术难度低，化学选择性高，易于操作。本发明方法避免了强氧化剂如高锰酸钾的使用，使三废处理负担减少，设备腐蚀风险降低，达到了清洁生产的要求，有利于该发明方法应用于大规模工业化生产。
具体实施方法：
下面通过实例详述本发明。当然，本发明不限于下述的实例。
实例1
在25mL圆底烧瓶中加入2,6-二甲基-4-氧代-N,1-二-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(346mg，1.0mmol)，无水FeCl3(195mg，1.2mmol)和4.0mL DMSO，在氧气(1.0atm)氛围中加热反应，反应过程使用LC-MS监测，反应结束后体系自然冷却至室温，向反应体系中加入20mL水室温搅拌，有不溶固体析出，抽滤，不溶固体用柱色谱纯化，得6-二甲基-4-氧代-N，1-二-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(269mg，81％)。
6-二甲基-4-氧代-N,1-二-对甲苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：242-244℃；产率：81％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.42(s，1H)，8.54(s，1H)，7.63(d，J=7.5Hz，2H)，7.33(d，J=7.5Hz，2H)，7.16(d，J=8.7Hz，2H)，7.14(d，J=8.0Hz，2H)，6.54(s，1H)，2.45(s，3H)，2.32(s.3H)，2.08(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ177.93，162.14，148.81，146.07，140.39，138.54，136.12，133.38，130.63，129.36，126.25，120.46，120.44，118.56，21.19，20.91，20.27.
N，1-双(4-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：196-198℃；产率：72％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.47(s，1H)，8.48(s，1H)，7.67(d，J=8.8Hz，2H)，7.54(d，J=8.6Hz，2H)，7.29(d，J=1.9Hz，2H)，7.27(d，J=1.8Hz，2H)，6.54(s，1H)，2.07(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.81，162.07，148.63，145.88，139.26，137.09，136.52，130.46，128.87，128.82，127.94，121.66，120.67，118.43，20.30.
N，1-双(4-苯甲酸乙酯基苯基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：228-231℃；产率：75％，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.26(d，J=8.3Hz，2H)，8.03(d，J=8.6Hz，2H)，7.81(d，J=8.6Hz，2H)，7.42(d，J=8.4Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.45(d，J=7.1Hz，2H)，4.36(d，J=7.1Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.44(t，J=7.1Hz，3H)，1.39(t，J=7.1Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.85，166.28，164.89，162.36，148.35，145.78，144.18，142.61，132.44，131.53，130.68，126.73，125.65，120.90，119.69，118.45， 61.80，60.73，20.30，14.36，14.28.
6-甲基-4-氧代-N，1-二苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：186-189℃；产率：82％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.49(s，1H)，8.56(s，1H)，7.75(d，J=8.4Hz，2H)，7.58-7.54(m，3H)，7.37-7.29(m，4H)，7.09(t，J=7.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，2.09(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.96，162.10，146.08，141.03，138.51，130.20，128.89，126.60，123.96，120.59，120.48，118.54，20.28.
N-叔丁基-6-甲基-4-氧代-1-对苯甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：209-212℃；产率：61％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.45(s，1H)，7.30(d，J=8.1Hz，2H)，7.12(d，J=8.3Hz，2H)，6.47(s，1H)，2.44(s，3H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.08，163.28，148.31，145.55，140.20，138.66，130.52，126.26，120.35，119.31，50.82，28.85，21.18，20.19.
Claims (1)
1.脱除2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-单甲基的方法，用2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物为反应物，使用氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂即可得到脱除α位置一个甲基的4-吡啶酮衍生物，
其中：
取代基R1选自甲基，卤素；
取代基R2选自叔丁基，苄基，苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基；
反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自二甲亚砜；
反应在加热下进行。
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