CN102973501B - 氨甲环酸注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氨甲环酸注射液及其制备方法,本发明对制备工艺中加入的针用活性炭进行预处理:用丙酮,乙醇、乙二胺四乙酸水溶液对针用活性炭进行洗涤,干燥,以除去针用活性炭中残留的金属及其他杂质,用预处理过的针用活性炭用于制备氨甲环酸注射液,可以减少杂质-Z-异构体的生成,保证了氨甲环酸注射液的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及氨甲环酸注射液及其制备方法。
背景技术
氨甲环酸 ,即反-4-(氨甲基)环己甲酸 ,英文名:Tranexamic acid。
氨甲环酸主要用于:
1.用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。弥散性血管内凝血所致的继发性高纤溶状态,在未肝素化前,一般不用本品。
2.用于前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血。
3.用作组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、链激酶及尿激酶的拮抗物。
4.用于人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血,以及病理性宫腔内局部纤溶性增高的月经过多症。
5.用于中枢神经病变轻症出血,如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血,应用本品止血优于其他抗纤溶药,但必须注意并发脑水肿或脑梗塞的危险性,至于重症有手术指征患者,本品仅可作辅助用药。
氨甲环酸用于临床的剂型主要是注射液。
氨甲环酸对金属离子敏感,金属离子的催化,使得氨甲环酸注射液的杂质- Z-异构体的增加,常常造成产品不合格。
为了解决这个问题,CN101199477A通过控制注射用水的导电率,以减少金属离子,从而减少氨甲环酸注射液中杂质的增加;
CN11520809A通过将罐壁作为阳极,将药液作为阴极,在罐壁和药液之间施加有微电压,以防止金属向药液流动。以减少氨甲环酸注射液中杂质的增加。
上述发明对减少氨甲环酸注射液中杂质都有一定作用,但是CN101199477A发明仅仅对注射用水的金属离子进行了控制,CN11520809A发明在配制药液的剧烈搅拌中,微电压对防止金属向药液流动作用不明显,因此,全面控制制备氨甲环酸注射液可能引入的金属离子,是我们应该解决的问题。
发明内容
我们发现,制备氨甲环酸注射液的工艺中,必须要加入一定量的针用活性炭,针用活性炭的质量,可以满足了一般的注射液的要求,但是,针用活性炭本身含有微量的杂质,如油质,矿物质,矿物质中含有各种金属,这些微量的杂质,往往被人们所忽略,而往往关注氨甲环酸、注射用水的质量。
我们惊喜地发现,针用活性炭经过处理,大大减少了其杂质,使用经过处理的针用活性炭,用于制备氨甲环酸注射液的工艺中,可以减少Z-异构体的生成,保证了氨甲环酸注射液的质量,其有益效果见实施例2
我们发明了一种制备氨甲环酸注射液方法,注射液由氨甲环酸和注射用水组成,氨甲环酸的含量为3%~15%。
注射液的制备方法如下:
(1)配制:量取处方量约80%的50~70℃注射用水,加入处方量的氨甲环酸,搅拌至溶解;
(2)用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0~7.5,加热至约70℃,加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭,搅拌均匀,保温吸附30分钟,趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐,取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量;
(3)从稀配罐取样检测可见异物合格后,进行中间体检测:含量、pH值;
(4)中间体检测合格后,经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封;
(5)除菌过滤:除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液;
(6)灌装、熔封;
(7)灭菌:该药品灭菌方法为水浴灭菌;
(8)灯检,包装。
我们发明了针用活性炭的处理方法,用丙酮、乙醇除去活性炭中油质,用EDTA除去活性炭中金属,处理方法如下:
(1)在三口瓶中,将针用活性炭加入,再加入活性炭的3~5倍量的分析纯的丙酮中,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭1;
(2)在三口瓶中,将活性炭1加入,再加入活性炭1的3~5倍量的分析纯的乙醇,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭2;
(3)在三口瓶中,将活性炭2加入,再加入活性炭2的5~10倍量的0.1%~0.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭3;注射用水洗3次,125℃干燥活性炭3,得到处理好的针用活性炭。
具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明,但不作任何限制。
实施例1 制备氨甲环酸注射液(规格2ml:0.2g)
处方:
氨甲环酸 10KG
注射用水加到 100L
制备工艺:
(1)配制:量取处方量约80%的50~70℃注射用水,加入处方量的氨甲环酸,搅拌至溶解;
(2)用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0~7.5,加热至约70℃,加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭,搅拌均匀,保温吸附30分钟,趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐,取少量注射用水洗炭,补加注射用水至近处方量;
(3)从稀配罐取样检测可见异物合格后,进行中间体检测:含量、pH值;
(4)中间体检测合格后,经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封;
(5)除菌过滤:除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液;
(6)灌装入2ml安培、熔封;
(7)灭菌:该药品灭菌方法为水浴灭菌;
(8)灯检,包装。
附:针用活性炭的处理方法,处理方法如下:
(1)在10L的玻璃三口瓶中,将1公斤针用活性炭加入,再加入3公斤分析纯的丙酮中,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭1;
(2)在10L玻璃三口瓶中,将活性炭1加入,再加入5公斤分析纯的乙醇,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭2;
(3)在10L玻璃三口瓶中,将活性炭2加入,再加入5公斤0.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭3;3L的注射用水洗涤3次,125℃干燥活性炭3,得到处理好的针用活性炭。
实施例2 比较实验
1.实验目的
对按照实施例1制备氨甲环酸注射液与按照实施例1的工艺,但仅仅是针用活性炭未经处理制备氨甲环酸注射液的稳定性比较;
按照实施例1制备氨甲环酸注射液,定为样品1;
按照实施例1的工艺,但仅仅是针用活性炭未经处理制备氨甲环酸注射液,定为样品2;对样品1、2进行稳定性考察。
2.考察项目及操作方法
2.1性状:目视法。
2.2 pH值:取本品,依法测定(中国药典2005年版二部附录Ⅵ H),pH值应为6.0~7.5。
2.3 Z-异构体:取本品适量(约相当于氨甲环酸200mg),蒸干,精密加0.1mol/L硼酸液10ml使溶解,摇匀,精密量取1ml,置分液漏斗中,加10%(g/ml)4-氟-3-硝基-三氟甲苯的二甲基亚砜溶液4.0ml,强力振摇10分钟,加0.1mol/L盐酸溶液50ml,摇匀,用三氯甲烷提取两次,每次10ml,合并三氯甲烷液,蒸干,残渣加无醇三氯甲烷适量使溶解,转移至5ml量瓶中,加无醇三氯甲烷稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,精密量取1ml,置100ml量瓶中,用无醇三氯甲烷稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml置50ml量瓶中 ,用无醇三氯甲烷稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照氨甲环酸Z-异构体项下的方法测定。在供试品溶液的色谱图中,主峰前相邻峰的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积。
2.4含量测定
含量测定方法如下:
精密量取本品适量(约相当于氨甲环酸0.25g),置水浴上蒸干后,在105℃干燥30分钟,放冷,加冰醋酸40ml溶解后,加结晶紫指示液1~2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于15.72mg的C8H15NO2
3试验方法:长期试验
将2批样品,置60%±10%RH、25℃±2℃的条件下放置,并分别于第0、3、6、9、12、18、24、36月末取样,按上述考察项目及方法检测。结果见表1:
:样品1、2使用同一批次的氨甲环酸原料,含Z-异构体0.0206% 。
结果表明:按本发明制备的制备氨甲环酸注射液样品1,与针用活性炭未经处理制备氨甲环酸注射液样品2进行长期稳定性试验比较,0月的样品1的Z-异构体的含量,与氨甲环酸原料无明显增加,而0月的样品2的Z-异构体的含量,却有明显增加;在放置过程中,样品1的Z-异构体的含量无明显变化,药物含量无明显变化;而样品2Z-异构体的含量逐步增加,药物含量明显降低。说明处理针用活性炭对氨甲环酸注射液的稳定性起到很好的效果。
实施例3 制备氨甲环酸注射液(规格5ml:0.25g)
处方:
氨甲环酸 5KG
注射用水加到 100L
制备工艺:
(1)配制:量取处方量约80%的50~70℃注射用水,加入处方量的氨甲环酸,搅拌至溶解;
(2)用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0~7.5,加热至约70℃,加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭,搅拌均匀,保温吸附30分钟,趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐,取少量注射用水洗炭,补加注射用水至近处方量;
(3)从稀配罐取样检测可见异物合格后,进行中间体检测:含量、pH值;
(4)中间体检测合格后,经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封;
(5)除菌过滤:除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液;
(6)灌装入5ml安培、熔封;
(7)灭菌:该药品灭菌方法为水浴灭菌;
(8)灯检,包装。
附:针用活性炭的处理方法,处理方法如下:
(1)在10L的玻璃三口瓶中,将1公斤针用活性炭加入,再加入5公斤分析纯的丙酮中,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭1;
(2)在10L玻璃三口瓶中,将活性炭1加入,再加入3公斤分析纯的乙醇,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭2;
(3)在10L玻璃三口瓶中,将活性炭2加入,再加入10公斤0.1%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭3;用3L的注射用水洗涤3次, 125℃干燥活性炭3,得到处理好的针用活性炭。
Claims (1)
1.一种制备氨甲环酸注射液方法,其特征在于:注射液由氨甲环酸和注射用水组成,氨甲环酸的含量为3%~15%;注射液的制备方法如下:
(1)配制:量取处方量约80%的50~70℃注射用水,加入处方量的氨甲环酸,搅拌至溶解;
(2)用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0~7.5,加热至约70℃,加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭,搅拌均匀,保温吸附30分钟,趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐,取少量注射用水洗炭,补加注射用水至近处方量;
(3)从稀配罐取样检测可见异物合格后,进行中间体检测:含量、pH值;
(4)中间体检测合格后,经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封;
(5)除菌过滤:除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液;
(6)灌装、熔封;
(7)灭菌:该药品灭菌方法为水浴灭菌;
(8)灯检,包装;
其中,针用活性炭的处理方法如下:
(1)在三口瓶中,将活性炭加入,再加入活性炭的3~5倍量的分析纯的丙酮中,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭1;
(2)在三口瓶中,将活性炭1加入,再加入活性炭1的3~5倍量的分析纯的乙醇,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭2;
(3)在三口瓶中,将活性炭2加入,再加入活性炭2的5~10倍量的0.1%~0.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液,搅拌,加热回流30分钟,冷却,过滤,得到过滤后的活性炭3,注射用水洗3次后,125℃干燥活性炭3,得到处理好的针用活性炭。
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"酸回流原子吸收分光光度法测针用活性炭中铅、锌、锰";曹丽军等;《中国卫生检验杂志》;20070930;第17卷(第9期);1621、1631 * |
曹丽军等."酸回流原子吸收分光光度法测针用活性炭中铅、锌、锰".《中国卫生检验杂志》.2007,第17卷(第9期), |
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