CN102973501B - 氨甲环酸注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氨甲环酸注射液及其制备方法，本发明对制备工艺中加入的针用活性炭进行预处理：用丙酮，乙醇、乙二胺四乙酸水溶液对针用活性炭进行洗涤，干燥，以除去针用活性炭中残留的金属及其他杂质，用预处理过的针用活性炭用于制备氨甲环酸注射液，可以减少杂质-Z-异构体的生成，保证了氨甲环酸注射液的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及氨甲环酸注射液及其制备方法。
背景技术
氨甲环酸 ，即反-4-(氨甲基)环己甲酸 ，英文名：Tranexamic acid。
氨甲环酸主要用于：
1．用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。弥散性血管内凝血所致的继发性高纤溶状态，在未肝素化前，一般不用本品。
2．用于前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血。
3．用作组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、链激酶及尿激酶的拮抗物。
4．用于人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血，以及病理性宫腔内局部纤溶性增高的月经过多症。
5．用于中枢神经病变轻症出血，如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血，应用本品止血优于其他抗纤溶药，但必须注意并发脑水肿或脑梗塞的危险性，至于重症有手术指征患者，本品仅可作辅助用药。
氨甲环酸用于临床的剂型主要是注射液。
氨甲环酸对金属离子敏感，金属离子的催化，使得氨甲环酸注射液的杂质- Z-异构体的增加，常常造成产品不合格。
为了解决这个问题，CN101199477A通过控制注射用水的导电率，以减少金属离子，从而减少氨甲环酸注射液中杂质的增加；
CN11520809A通过将罐壁作为阳极，将药液作为阴极，在罐壁和药液之间施加有微电压，以防止金属向药液流动。以减少氨甲环酸注射液中杂质的增加。
上述发明对减少氨甲环酸注射液中杂质都有一定作用，但是CN101199477A发明仅仅对注射用水的金属离子进行了控制，CN11520809A发明在配制药液的剧烈搅拌中，微电压对防止金属向药液流动作用不明显，因此，全面控制制备氨甲环酸注射液可能引入的金属离子，是我们应该解决的问题。
发明内容
我们发现，制备氨甲环酸注射液的工艺中，必须要加入一定量的针用活性炭，针用活性炭的质量，可以满足了一般的注射液的要求，但是，针用活性炭本身含有微量的杂质，如油质，矿物质，矿物质中含有各种金属，这些微量的杂质，往往被人们所忽略，而往往关注氨甲环酸、注射用水的质量。
我们惊喜地发现，针用活性炭经过处理，大大减少了其杂质，使用经过处理的针用活性炭，用于制备氨甲环酸注射液的工艺中，可以减少Z-异构体的生成，保证了氨甲环酸注射液的质量，其有益效果见实施例2
我们发明了一种制备氨甲环酸注射液方法，注射液由氨甲环酸和注射用水组成，氨甲环酸的含量为3％～15％。
注射液的制备方法如下：
（1）配制：量取处方量约80%的50～70℃注射用水，加入处方量的氨甲环酸，搅拌至溶解；
（2）用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0～7.5，加热至约70℃，加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量；
（3）从稀配罐取样检测可见异物合格后，进行中间体检测：含量、pH值；
（4）中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封；
（5）除菌过滤：除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液；
（6）灌装、熔封；
（7）灭菌：该药品灭菌方法为水浴灭菌；
（8）灯检，包装。
我们发明了针用活性炭的处理方法，用丙酮、乙醇除去活性炭中油质，用EDTA除去活性炭中金属，处理方法如下：
（1）在三口瓶中，将针用活性炭加入，再加入活性炭的3～5倍量的分析纯的丙酮中，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭1；
（2）在三口瓶中，将活性炭1加入，再加入活性炭1的3～5倍量的分析纯的乙醇，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭2；
（3）在三口瓶中，将活性炭2加入，再加入活性炭2的5～10倍量的0.1%～0.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭3；注射用水洗3次，125℃干燥活性炭3，得到处理好的针用活性炭。
具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。
实施例1 制备氨甲环酸注射液（规格2ml:0.2g）
处方：
氨甲环酸 10KG
注射用水加到 100L
制备工艺：
（1）配制：量取处方量约80%的50～70℃注射用水，加入处方量的氨甲环酸，搅拌至溶解；
（2）用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0～7.5，加热至约70℃，加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭，补加注射用水至近处方量；
（3）从稀配罐取样检测可见异物合格后，进行中间体检测：含量、pH值；
（4）中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封；
（5）除菌过滤：除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液；
（6）灌装入2ml安培、熔封；
（7）灭菌：该药品灭菌方法为水浴灭菌；
（8）灯检，包装。
附：针用活性炭的处理方法，处理方法如下：
（1）在10L的玻璃三口瓶中，将1公斤针用活性炭加入，再加入3公斤分析纯的丙酮中，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭1；
（2）在10L玻璃三口瓶中，将活性炭1加入，再加入5公斤分析纯的乙醇，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭2；
（3）在10L玻璃三口瓶中，将活性炭2加入，再加入5公斤0.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭3；3L的注射用水洗涤3次，125℃干燥活性炭3，得到处理好的针用活性炭。
实施例2 比较实验
1．实验目的
对按照实施例1制备氨甲环酸注射液与按照实施例1的工艺，但仅仅是针用活性炭未经处理制备氨甲环酸注射液的稳定性比较；
按照实施例1制备氨甲环酸注射液，定为样品1；
按照实施例1的工艺，但仅仅是针用活性炭未经处理制备氨甲环酸注射液，定为样品2；对样品1、2进行稳定性考察。
2．考察项目及操作方法
2.1性状：目视法。
2.2 pH值：取本品，依法测定（中国药典2005年版二部附录Ⅵ H），pH值应为6.0～7.5。
2.3 Z-异构体：取本品适量（约相当于氨甲环酸200mg），蒸干，精密加0.1mol/L硼酸液10ml使溶解，摇匀，精密量取1ml，置分液漏斗中，加10%（g/ml）4-氟-3-硝基-三氟甲苯的二甲基亚砜溶液4.0ml，强力振摇10分钟，加0.1mol/L盐酸溶液50ml，摇匀，用三氯甲烷提取两次，每次10ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加无醇三氯甲烷适量使溶解，转移至5ml量瓶中，加无醇三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用无醇三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中 ，用无醇三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照氨甲环酸Z-异构体项下的方法测定。在供试品溶液的色谱图中，主峰前相邻峰的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积。
2.4含量测定
含量测定方法如下：
精密量取本品适量（约相当于氨甲环酸0.25g），置水浴上蒸干后，在105℃干燥30分钟，放冷，加冰醋酸40ml溶解后，加结晶紫指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于15.72mg的C8H15NO2
3试验方法：长期试验
将2批样品，置60%±10%RH、25℃±2℃的条件下放置，并分别于第0、3、6、9、12、18、24、36月末取样，按上述考察项目及方法检测。结果见表1：
：样品1、2使用同一批次的氨甲环酸原料，含Z-异构体0.0206% 。
结果表明：按本发明制备的制备氨甲环酸注射液样品1，与针用活性炭未经处理制备氨甲环酸注射液样品2进行长期稳定性试验比较，0月的样品1的Z-异构体的含量，与氨甲环酸原料无明显增加，而0月的样品2的Z-异构体的含量，却有明显增加；在放置过程中，样品1的Z-异构体的含量无明显变化，药物含量无明显变化；而样品2Z-异构体的含量逐步增加，药物含量明显降低。说明处理针用活性炭对氨甲环酸注射液的稳定性起到很好的效果。
实施例3 制备氨甲环酸注射液（规格5ml:0.25g）
处方：
氨甲环酸 5KG
注射用水加到 100L
制备工艺：
（1）配制：量取处方量约80%的50～70℃注射用水，加入处方量的氨甲环酸，搅拌至溶解；
（2）用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0～7.5，加热至约70℃，加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭，补加注射用水至近处方量；
（3）从稀配罐取样检测可见异物合格后，进行中间体检测：含量、pH值；
（4）中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封；
（5）除菌过滤：除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液；
（6）灌装入5ml安培、熔封；
（7）灭菌：该药品灭菌方法为水浴灭菌；
（8）灯检，包装。
附：针用活性炭的处理方法，处理方法如下：
（1）在10L的玻璃三口瓶中，将1公斤针用活性炭加入，再加入5公斤分析纯的丙酮中，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭1；
（2）在10L玻璃三口瓶中，将活性炭1加入，再加入3公斤分析纯的乙醇，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭2；
（3）在10L玻璃三口瓶中，将活性炭2加入，再加入10公斤0.1%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭3；用3L的注射用水洗涤3次， 125℃干燥活性炭3，得到处理好的针用活性炭。
Claims (1)
1.一种制备氨甲环酸注射液方法，其特征在于：注射液由氨甲环酸和注射用水组成，氨甲环酸的含量为3％～15％；注射液的制备方法如下：
（1）配制：量取处方量约80%的50～70℃注射用水，加入处方量的氨甲环酸，搅拌至溶解；
（2）用6mol/L 盐酸溶液调节pH值6.0～7.5，加热至约70℃，加入经处理过的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭，补加注射用水至近处方量；
（3）从稀配罐取样检测可见异物合格后，进行中间体检测：含量、pH值；
（4）中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待罐封；
（5）除菌过滤：除菌过滤采用双级0.22μm微孔滤膜过滤药液；
（6）灌装、熔封；
（7）灭菌：该药品灭菌方法为水浴灭菌；
（8）灯检，包装；
其中，针用活性炭的处理方法如下：
（1）在三口瓶中，将活性炭加入，再加入活性炭的3～5倍量的分析纯的丙酮中，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭1；
（2）在三口瓶中，将活性炭1加入，再加入活性炭1的3～5倍量的分析纯的乙醇，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭2；
（3）在三口瓶中，将活性炭2加入，再加入活性炭2的5～10倍量的0.1%～0.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤，得到过滤后的活性炭3，注射用水洗3次后，125℃干燥活性炭3，得到处理好的针用活性炭。
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