CN102971625B - Fp作成方法、作成装置以及fp - Google Patents
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Abstract
本发明在于可有助于提升评价对象的评价精度及效率。其特征在于具备:作成由从作为评价对象的多成分药剂的3D层析图以特定波长检测出的波峰与该波峰的保持时间、该波峰的UV光谱所构成的FP的FP作成部3,包含该FP作成部3的多成分药剂的评价装置具备:基准FP选定部5,由复数个基准FP选定适于对象FP的波峰归属的基准FP;波峰图案作成部7,针对各个对象FP与选定的基准FP的波峰,作成由包含例如存在于时间轴方向前后中的至少一方的2根波峰的3根波峰构成的波峰图案;波峰归属部9,比较波峰图案及波峰的UV光谱,并特定对应波峰;及评价部11,以例如MT法比较评价归属的波峰与复数个基准FP的波峰。
Description
技术领域
本发明涉及使用于评价对象,例如供进行作为多成分药剂的中药的品质评价等的FP的FP作成方法、作成程序、作成装置以及FP。
背景技术
作为评价对象,有例如属于由多成分构成的药剂(以下,称为多成分药剂)的中药等来自天然物的药剂。这些药剂的定量的、定性的概况(profile)会因所使用的原料生药的地质学的因素、生态学的因素、收集时期、收集场所、收集年代、生育期的天候等的原因而变化。
因此,就针对这些多成分药剂等用以担保其安全性及有效性的品质而言,规定了一定的基准,国家的监督机构、化学组织团体、制造业者等依据该基准来进行品质评价。
然而,多成分药剂的品质等的判定基准,一般是选择多成分药剂中具特征的一种成份或数种成份,并依据其含有量等来设定。
例如,在非专利文献1中,当无法进行多成分药剂中有效成份的鉴定时,选择具有可进行定量分析、易溶于水、在热水中不会分解、不会与其他成份进行化学反应等物性的复数个成份,且以可通过化学分析获得的这些成份的含有量作为评价的基准。
又,亦已知有对多成分药剂适用层析法,按各保持时间获得紫外可见光吸收光谱,由其中一部分的成份信息设定评价的基准。
例如,专利文献1中,选择HPLC层析图数据(以下,称为层析图)中的一部分的波峰,通过条码化来评价多成分药剂。
然而,就这些方法而言,其评价的对象受限于“特定成份的含有量”或“特定成份的层析图波峰”,仅只是多成分药剂所含的成份当中的一部分成为评价对象。因此,就多成分药剂而言,由于其存有多数成为评价的对象以外的成份,故多成分药剂的评价方法不够精确。
为了正确地评价多成分药剂的品质,必须对网罗有全部波峰信息或接近经去除数%的琐细信息的全部波峰信息的波峰信息进行评价,因此,在多成分药剂间必须使全部波峰或接近全部波峰的数量的波峰对应。
然而,使复数个波峰以高精确度有效率地对应有其困难性,这会妨碍多成分药剂的高精确度且有效率的评价。
进一步说明,即便是相同制品名的多成分药剂,因为作为原料的生药为.天然物,所以会有构成成份些微不同的情形。因此,即便是相同品质的药剂,也会有构成成份的含量比例不同或存在于某药剂的成份不存在于其他药剂的情形(以下,称为药剂间误差)。再者,亦有层析图的波峰强度或波峰的溶出时间无严密再现性(以下,称为分析误差)等的因素。藉此,由于无法针对多成分药剂间的全部波峰或接近全部波峰的个数的波峰,使来自相同成份的波峰对应(以下,称为波峰归属),所以会妨碍高精确度且有效率的评价。
现有技术文献
专利文献1:日本特开2002-214215号公报
非专利文献1:月刊药事vol.28,No.3,67-71(1986)
发明内容
发明所欲解决的课题
所欲解决的问题点为,既有的评价方法对于以高精确度有效率地评价评价对象的品质等有其限制。
用以解决课题的技术
本发明为了有助于提升评价精度及效率,是一种FP作成方法,是具备作成由从评价对象的层析图检测出的波峰以及其保持时间所构成的FP的FP作成过程的评价对象的FP作成方法,其特征在于:前述FP作成过程将前述层析图作成以保持时间、检测波长及信号强度为数据的三维层析图(以下称为3D层析图),并利用从该3D层析图以特定波长检测出的波峰及其保持时间以及该波峰的UV光谱作成前述FP。
此外,其为一种FP作成程序,是在计算机上实现作成由从评价对象的3D层析图检测出的波峰以及其保持时间所构成的FP的FP作成功能的评价对象的FP作成程序,其特征在于:前述FP作成功能将前述层析图作成以保持时间、检测波长及波峰为数据的3D层析图,并利用从该3D层析图以特定波长检测出的波峰及其保持时间以及该波峰的UV光谱作成前述FP。
进而,其为一种FP作成装置,是具备作成由从评价对象的3D层析图检测出的波峰以及其保持时间所构成的FP的FP作成部的评价对象的FP作成装置,其特征在于:前述FP作成部将前述层析图作成以保持时间、检测波长及波峰为数据的3D层析图,利用从该3D层析图以特定波长检测出的波峰及其保持时间以及该波峰的UV光谱作成前述FP。
又,其为一种FP,是由前述FP作成方法作成的FP,其特征在于:该FP由从前述3D层析图以特定波长检测出的波峰及其保持时间以及该波峰的UV光谱所构成。
发明的效果
本发明的评价对象的FP作成方法由于为上述构成,可作成由从评价对象的三维层析图数据(以下称为3D层析图)以特定波长检测出的波峰的信号强度(高度)的极大值或面积值(以下称为波峰)与该波峰的出现时间(以下为保持时间)、以及该波峰的紫外可见吸收光谱(以下为UV光谱)所构成的数据(以下称为指纹数据:FP)
该FP与3D层析图同样由三维信息(波峰、保持时间及UV光谱)构成。
因此,FP为直接承接了该药剂特有的信息的数据。尽管如此,由于数据容量可大幅压缩,相较于3D层析图,可大幅减少应处理的信息量,可加快处理速度。
结果,可相对于基准FP的各波峰使对象FP的各波峰精度良好、效率良好地归属,可有助于进一步提升评价的精确度及效率。
本发明的FP作成程序为上述构成,故可在计算机上实现各功能,可作成三维信息的FP而有助于进一步提升评价的精确度及效率。
本发明的FP作成装置为上述构成,故可使各部位发生作用,可作成三维信息的FP而进一步提升评价的精确度及效率。
本发明的FP为上述构成,故可有助于近一步提升评价的精确度及效率。
附图说明
图1为多成分药剂的评价装置的方块图(实施例1);
图2为显示多成分药剂的评价顺序的方块图(实施例1);
图3为由三维层析图数据(以下称为3D层析图)作成的FP的说明图(实施例1);
图4显示每药剂的FP,(A)为表示药剂A、(B)为表示药剂B、(C)为表示药剂C的图表(实施例1);
图5为显示对象FP及基准FP的保持时间的图(实施例1);
图6为显示对象FP的保持时间出现图案的图(实施例1);
图7为显示基准FP的保持时间出现图案的图(实施例1);
图8为显示对象FP与基准FP的保持时间出现距离的一致数的图(实施例1);
图9为显示对象FP与基准FP的保持时间出现图案的一致度的图(实施例1);
图10为显示对象FP的归属对象波峰的图(实施例1);
图11为由包含归属对象波峰在内的3条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图12为由包含归属对象波峰在内的5条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图13为显示归属对象波峰的容许宽度的图(实施例1);
图14为显示基准FP的归属候补波峰相对于归属对象波峰的图(实施例1);
图15为由归属对象波峰与归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图16为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图17为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图18为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图19为由归属对象波峰与归属候补波峰的5条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图20为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的5条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图21为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的5条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图22为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的5条波峰所形成的波峰图案图(实施例1);
图23为显示归属对象波峰与归属候补波峰的波峰图案构成候补波峰的图(实施例1);
图24为显示波峰图案构成候补波峰为4条时的归属对象波峰的全部波峰图案数的图(实施例1);
图25为显示波峰图案构成候补波峰为4条时的归属候补波峰的全部波峰图案数的图(实施例1);
图26为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图27为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图28为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图29为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图30为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图31为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图32为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图33为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图34为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图35为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图36为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图37为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图38为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图39为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图40为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图41为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图42为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图43为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图44为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图45为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图46为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图47为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图。(实施例1)
图48为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图49为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图50为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图51为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图52为归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图53为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图54为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图55为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图56为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图57为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图58为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图59为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图60为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图61为显示归属候补波峰的波峰图案相对于归属对象波峰的波峰图案的网罗的比较的说明图(实施例1);
图62为显示由归属对象波峰与归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案的一致度的算出方法的图(实施例1);
图63为显示由归属对象波峰与归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案的一致度的算出方法的图(实施例1);
图64为显示由归属对象波峰与归属候补波峰的5条波峰所形成的波峰图案的一致度的算出方法的图(实施例1);
图65为显示归属对象波峰与归属候补波峰的UV光谱的图(实施例1);
图66为显示归属对象波峰与归属候补波峰的UV光谱的一致度的说明图(实施例1);
图67为显示通过波峰图案与UV光谱两者的比较而得出归属候补波峰的一致度的说明图(实施例1);
图68为显示对象FP归属于基准群FP的说明图(实施例1);
图69为显示对象FP归属于基准群FP的状况的图(实施例1);
图70为显示各种对象FP与其评价值(MD值)的图(实施例1);
图71为显示各种对象FP与其评价值(MD值)的图(实施例1);
图72为显示各种对象FP与其评价值(MD值)的图(实施例1);
图73为显示各种对象FP与其评价值(MD值)的图(实施例1);
图74为显示各种对象FP与其评价值(MD值)的图(实施例1);
图75为显示多成分药剂的评价方法的过程图(实施例1);
图76为多成分药剂的评价流程图(实施例1);
图77为单波长的FP作成功能中的数据处理流程图(实施例1);
图78为复数个波长的FP作成功能中的数据处理流程图(实施例1);
图79为复数个波长的FP作成功能中的数据处理流程图(实施例1);
图80为波峰归属处理1(基准FP的选定)中的数据处理流程图;
图81为波峰归属处理2(归属得分的算出)中的数据处理流程图(实施例1);
图82为波峰归属处理3(对应波峰的特定)中的数据处理流程图(实施例1);
图83为波峰归属处理4(对基准群FP的归属)中的数据处理流程图(实施例1);
图84为波峰归属处理4(对基准群FP的归属)中的数据处理流程图(实施例1);
图85为波峰归属处理1(基准FP的选定)中的保持时间出现图案的一致度计算处理的流程图(实施例1);
图86为波峰归属处理2(归属得分的算出)中的UV光谱的一致度计算处理的流程图(实施例1);
图87为波峰归属处理2(归属得分的算出)中的波峰图案的一致度计算处理的流程图(实施例1);
图88为用以作成基准FP特征值档案的流程图(实施例1);
图89为显示“基准FP归属结果合并处理(基准FP对应表的作成)”的详细情形的流程图(实施例1);
图90为显示“基准FP归属结果合并处理(基准FP对应表的作成)”的详细情形的流程图(实施例1);
图91为显示“波峰特征值化处理(基准群FP的作成)”的详细情形的流程图(实施例1);
图92为显示3D层析图的数据例的图表(实施例1);
图93为显示波峰信息的数据例的图表(实施例1);
图94为显示FP的数据例的图表(实施例1);
图95为显示对象FP对于基准FP的归属得分计算结果(判定结果)档案例的图表(实施例1);
图96为显示在对象FP与基准FP对应的波峰的比对过程的图表(实施例1);
图97为显示比对结果档案例的图表(实施例1);
图98为显示基准群FP的数据例的图表(实施例1);
图99为显示对象FP波峰特征值档案例的图表(实施例1);
图100为显示取代图86而适用的子程序2的变形例的详细情形的流程图(实施例1);以及
图101为显示移动平均及移动倾斜的计算例的图表(实施例1)。
具体实施方式
有助于提升评价的精确度及效率的目的,可通过以三维信息(波峰、保持时间及UV光谱)作成的FP来实现。
实施例1
本发明的实施例1是多成分物质等评价对象,例如多成分药剂的FP作成方法、作成程序、作成装置以及FP。
多成分药剂定义为含有复数个有效化学成份的药剂,但未局限于此,也包含生药、生药的组合、这些的提取物、中药等。此外,剂型也未特别限定,例如,可包含以第15改正日本药局方的制剂总则规定的液剂、浸膏剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、散剂、酒精剂、锭剂、浸剂煎剂、酊剂、片剂、芳香水剂、流浸膏剂等。以多成分物质而言,亦可包含药剂以外的物质。
中药的具体例记载于医疗用汉方制剂148处方“使用上的注意”的业界统一与主动修订及一般用汉方处方的入门(1978年)。
多成分药剂的评价中,为了评价评价对象药剂是否与被评定为正常品的复数个药剂等同,首先由评价对象药剂的三维层析图数据(以下称为3D层析图),抽出该药剂特有的信息而作成对象FP。
其次,将对象FP的各波峰归属于将全部基准FP进行波峰归属处理而作成的全部基准FP的波峰对应数据(以下,称为基准群FP),而获得波峰特征值。
次之,以MT法评价归属为基准群FP的波峰的对象FP的波峰(以下称为对象FP归属波峰)的等同性。最后,比较所得的评价值(以下称为MD值)与预先设定的判定值(MD值的上限值),判定评价对象药剂是否与正常品等同。
此外,3D层析图为作为评价对象的多成分物质,即多成分药剂的HPLC层析图数据(以下称为层析图),包含UV光谱。
FP是指由以特定波长检测出的波峰的信号强度(高度)的极大值或面积值(以下称为波峰)与该波峰的出现时间(以下称为保持时间)所构成的指纹数据。
对象FP是从作为评价对象的中药的三维层析图数据,即3D层析图中,抽出的特定检测波长下的复数个波峰及其保持时间以及UV光谱。
基准FP,与对象FP对应,是作为判定为正常品的多成分物质即多成分药剂的中药的FP。
多成分药剂的评价装置
图1为多成分药剂的评价装置的方块图、图2为显示多成分药剂的评价程序的方块图、图3为由3D层析图作成的FP的说明图、图4(A)为药剂A、图4(B)为药剂B、图4(C)为药剂C的FP。
如图1、图2所示,作为图案的评价装置的多成分药剂的评价装置1具备:作为图案取得部的FP作成部3、基准FP选定部5、波峰图案作成部7、波峰归属部9及评价部11。该多成分药剂的评价装置1由计算机构成,虽未图示,但具备CPU、ROM、RAM等。
本实施例中,FP作成部3、基准FP选定部5、波峰图案作成部8、波峰归属部9及评价部11由一部计算机构成。但,FP作成部3、基准FP选定部5、波峰图案作成部7、波峰归属部9及评价部11可分别由各个计算机构成,或者FP作成部3及基准FP选定部5、波峰图案作成部7及波峰归属部9、评价部11亦可由各个计算机构成。
FP作成部3具备于作为多成分药剂的评价装置1的一部分而构成的FP作成装置,通过安装于计算机的FP作成程序,例如作为中药13(参照图2)的层析图,如图3所示,由作为三维层析图数据的3D层析图15,作成抽出特定检测波长下的多根波峰及其保持时间以及UV光谱的对象FP17(以下有简称“FP17”)的功能部。此外,FP作成程序可通过利用将其记录的FP作成程序记录媒体,计算机所构成的FP作成部3将其读取,来实现FP作成。
该FP17与3D层析图15同样地由三维信息(波峰、保持时间及UV光谱)构成。
因此,FP17是原样承接了该药剂特有的信息而成的数据。尽管如此,由于数据容量压缩成大约1/70,故与3D层析图15相比较,可大幅减少应处理的信息量,可提升处理速度。
3D层析图15是将高速液体层析法(HPLC)应用于中药13而形成的结果。此3D层析图15表现为各成份的移动速度,将其显示为特定时间的移动距离,或将由柱(column)末端依时间序列出现的样态显示于图表。在HPLC中,由于绘制相对于时间轴的检测器响应,故将波峰的出现时间称为保持时间(retentiontime)。
以检测器而言,未特别限制,可使用利用光学性质的吸光度检测器(AbsorbanceDetector),波峰是以三维状态所获得的作为对应紫外线(UV)的检测波长的信号强度。以利用光学性质的检测器而言,亦可使用透过率检测器(TransmittanceDetector)。
检测波长未限定,优选为在150nm~900nm的范围、特别优选为在200nm~400nm的紫外可视光吸收区域、更加优选为从200nm~300nm中选择的复数个波长。
3D层析图15至少具有中药的编号(批次编号)、保持时间、检测波长及波峰作为数据。
此外,3D层析图15可由市售的装置获得,该市售的装置,可例举Agilent1100系统等。又,层析法未限定为HPLC,可采用各种方法。
如图2、图3所示,3D层析图15是以x轴为保持时间,y轴为检测波长,z轴为信号强度的方式来显示。
FP17至少具有中药的编号(批次编号)、保持时间、特定波长的波峰及UV光谱作为数据。
如图2、图3所示,FP17是以x轴为保持时间,y轴为特定的检测波长的波峰的二次元方式显示,如图3所示,其是按每个波峰具有与以1波峰所示的UV光谱25同样的UV光谱信息而成的数据。作成FP17的特定的检测波长未特别限定,可进行各种选择。但是,FP17中包含3D层析图的全部波峰对于承继信息而言是很重要的。因此,本实施例1中,将检测波长设为含有3D层析图中全部的波峰的203nm。
另一方面,会有单独的波长下无法含有全部的波峰的情况。于此情况,将检测波长设为复数个,如后述,作成组合复数个波长而含有全部波峰的FP。
本实施例1中,将波峰设为信号强度(波峰高度)的极大值,但亦可采用面积值作为波峰。又,亦可为FP不含UV光谱,仅作成x轴为保持时间,y轴为特定的检测波长的波峰而成的二维信息。此时,FP亦可由2D层析图所作成,该2D层析图具有中药的编号(批次编号)、保持时间作为数据的层析。
图4(A)为药剂A的FP,图4(B)为药剂B的FP,图4(C)为药剂C的FP。
基准FP选定部5为从复数个基准FP中选定在波峰图案作成部7中所使用的基准FP的功能部。该基准FP选定部5从复数个基准FP中选定适于对象FP的波峰归属的多成分物质的FP。即,为了以高精度进行对象FP的各波峰的波峰归属,如图5~图9所示,在对象FP与基准FP间算出波峰的保持时间出现图案的一致度,并从全部基准FP中选定该一致度成为最小的基准FP。具体如后所述。如图10~图12所示,波峰图案作成部7为针对作为对象FP33中的归属对象的波峰(以下称为归属对象波峰),作成由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的n根波峰的计n+1根波峰所构成的波峰图案来作为归属对象波峰的波峰图案的功能部。n为自然数。具体如后所述。
此外,图11显示由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的2条波峰在内的总共3条波峰所构成的波峰图案,图12显示由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的4条波峰在内的总共5条波峰所构成的波峰图案。
又,如图13~图22(后述)所示,波峰图案作成部7为一种功能部,其在基准FP55中相对于设定了与归属对象波峰的保持时间的差的范围(容许宽度)内的全部波峰(以下,称为归属候补波峰),将由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的n条波峰在内的总共n+1条波峰所构成的波峰图案作成为归属候补波峰的波峰图案。此外,图15~图18(后述)显示由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的2条波峰在内的总共3条波峰所构成的波峰图案。图19~图22(后述)显示由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的4条波峰在内的总共5条波峰所构成的波峰图案。
容许宽度没有限定,就精确度与效率的观点而言,优选为0.5分~2分。实施例1中设为1分。
再者,在波峰图案作成部7中,即便对象FP33与基准FP55的波峰数有所差异(即,有不存在于任一个的波峰)时,亦可灵活应对。因此,如图23~图61(后述)所示,通过使在归属对象波峰及归属候补波峰(两者)中构成波峰图案的波峰(以下,称为波峰图案构成波峰)变化而网罗性地作成波峰图案。此外,图23~图61中,显示由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的2条波峰在内的总共3条波峰所构成的波峰图案的情形。
波峰归属部9是一种比较对象FP、基准FP各自的波峰图案且特定对应的波峰的功能部。实施例中,算出归属对象波峰的波峰图案与归属候补波峰的波峰图案的一致度及UV光谱的一致度,以特定对应的波峰。后述其具体构成。
此外,是一种算出此两者的一致度经合并后的归属候补波峰的一致度,并依据此一致度,将对象FP33的各波峰归属于基准FP55的各波峰的功能部。
其进一步为基于对象FP33与基准FP55的归属结果,最终如图68、图69(后述)所述,将对象FP的各波峰归属于基准群FP的各波峰的功能部。
波峰归属部9中,波峰图案的一致度是如图62~图64(后述)所示,依据归属对象波峰与归属候补波峰的波峰图案间的对应的波峰及保持时间的差来算出的。又,UV光谱的一致度如图65、图66(后述)所示,是依据归属对象波峰45的UV光谱107与归属候补波峰67的UV光谱111的各波长的吸光度的差来算出的。进而,如图67(后述)所示,乘以这两者的一致度来算出归属候补波峰67的一致度。
评价部11为对由波峰归属部9特定而归属的波峰与前述复数个基准FP的波峰进行比较评价的功能部。实施例中,为以MT法评价对象FP归属波峰21与基准群FP19的等同性的功能部。
MT法为在品质工学中一般周知的计算手法。例如,在《品质工学的数理》日本标准协会发行(2000)第136-138页、品质工学应用讲座《化学药学生物学的技术开发》日本标准协会编(1999)第454-456页及品质工学11(5)、78-84(2003)、入门MT系统(2008)中有记载。
此外,亦可使用一般市售的MT法程序软件。作为市售的MT法程序软件而言,可列举:Angletry(股份有限公司)的ATMTS、日本规格协会(财团法人)的TM-ANOVA、Ohken(股份有限公司)的MT法forwindows等。
由评价部11对对象FP17的中药的批次编号、保持时间或UV检测波长中的一方,分配MT法的变数轴,将波峰设为MT法的特征值。
变数轴的分配无特定限定,但优选为在MT法的所谓的项目轴上分配保持时间,在所谓的编号列轴上分配多成分系药剂的编号,在MT法的所谓的特征值上分配波峰。
在此,上述项目轴与编号列轴定义如下。即,在MT法中,针对数据集(dataset)Xij,求得平均值mj与标准偏差σj,由Xij经标准化后的值的xij=(Xij-mj)/σj,求得i与j的相关系数r,获得单位空间或马哈朗诺比斯距离(Mahalanobisdistance)。此时,项目轴与编号列轴则以“平均值mj与标准偏差σj按各项目轴的值使编号列轴的值变化而求得”的方式定义。
使用MT法,由轴经分配后的数据与特征值获得基准点与单位量(以下,简称为“单位空间”)。在此,基准点、单位量及单位空间依据上述MT法的文献的记载而定义。
利用MT法获得MD值,作为表示与应评价的药剂的单位空间不同的程度的值。在此,MD值以与MT法的文献说明同样的方式定义,又,MD值利用与文献所述的方法求得。
使用以此方式获得的MD值,可判定评价应评价的药剂与被评定为正常品的复数个药剂的相异程度。
例如,通过将图70~图74的各对象FP以前述方式进行归属处理,可利用上述MT法求得MD值(MD值:0.25、2.99等)。
将此MD值相对于正常品的MD值进行评价时,对被评定为正常品的复数个药剂,同样地求得MD值。将此正常品的MD值设定阈值,如图2的评价部11的评价结果23所示般绘制评价对象药剂的MD值,可进行正常品或非正常品的判定。在图2的评价部11的评价结果23中,将例如MD值10以下设为正常品。
此外,评价部11由于只要可对对象FP归属波峰21与基准群19的等同性进行比较评价即可,故亦可适用MT法以外的图案辨识方法等。
波峰图案处理的动作原理
图5~图67用来说明前述基准FP选定部5、波峰图案作成部7、波峰归属部9及评价部11的动作原理。
图5~图9是针对基准FP选定部5的对象FP与基准FP的保持时间出现图案的一致度进行说明的图。图5为显示对象FP及基准FP的保持时间的图,图6为显示对象FP的保持时间出现图案的图,图7为显示基准FP的保持时间出现图案的图。图8为显示对象FP与基准FP的保持时间出现距离的一致数的图,图9为显示对象FP与基准FP的保持时间出现图案的一致度的图。
图5中显示对象FP33及基准FP55各自的保持时间。图6、图7显示由对象FP33及基准FP55各自的保持时间,算出全部的保持时间的间距,并将这些的距离汇整成表形式而成的保持时间出现图案。图8中,由这些出现图案算出保持时间出现距离的一致数,显示这些的一致数汇整成表形式而成的保持时间出现距离的一致数。图9中,根据此一致数,算出保持时间出现图案的一致度,显示这些的一致度汇整成表形式而成的保持时间出现图案的一致度。图10~图12是对由图案作成部7的归属对象波峰与其周边波峰所作成的波峰图案进行说明的图。图10为显示对象FP的归属对象波峰的图,图11为由含2条周边波峰的3条波峰所作成的波峰图案的说明图,图12为由含4条周边波峰的5条波峰所作成的波峰图案的说明图。
图13、图14为波峰图案作成部7的归属对象波峰与归属候补波峰的关系的说明图,图13为显示归属对象波峰的容许宽度的图,图14为显示基准FP的归属候补波峰相对于归属对象波峰的图。
图15~图18为由波峰图案作成部7的3条波峰所作成的归属对象波峰及归属候补波峰的波峰图案例。图15为由归属对象波峰与归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图,图16为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图,图17为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图,图18为由归属对象波峰与其他归属候补波峰的3条波峰所形成的波峰图案图。
图19~图22为由波峰图案作成部7的5条波峰所作成的归属对象波峰及归属候补波峰的波峰图案图。
图23~图61为网罗性地作成波峰图案作成部7的归属对象波峰及归属候补波峰的波峰图案,且说明所比较的网罗性地比较原理的图。
图62、图63是说明由波峰归属部9的3条波峰所作成的波峰图案的一致度的算出方法的图。
图64是说明由波峰归属部9的5条波峰所作成的波峰图案的一致度的算出方法的图。
图65为显示波峰归属部9的归属对象波峰45及归属候补波峰67的UV光谱107及111的图。
图66为波峰归属部9的归属对象波峰45的UV光谱107与归属候补波峰67的UV光谱111的一致度的说明图。
图67为由波峰归属部9的归属对象波峰45、归属候补波峰67的波峰图案的一致度和UV光谱的一致度所算出的归属候补波峰的一致度的说明图。
图68为说明波峰归属部9的对象FP17对于各波峰的基准群FP19的归属的图。
图69为显示波峰归属部9的对象FP17的各波峰归属于基准群FP19的状况的对象FP波峰特征值21的说明图。
图70~图74为显示评价部11的各种对象FP及其评价值(MD值)的图。
基准FP的选定
使用图5~图9,进一步说明前述基准FP选定部5的功能。
图5为显示对象FP及基准FP的保持时间的图,图6为显示对象FP的保持时间出现图案的图,图7为显示基准FP的保持时间出现图案的图。图8为显示对象FP与基准FP的保持时间出现距离的一致数的图,图9为显示对象FP与基准FP的保持时间出现图案的一致度的图。
图5中显示对象FP33及基准FP55各自的保持时间。图6、图7中显示由对象FP33及基准FP55各自的保持时间,算出全部的保持时间的间距,并将这些距离汇整成表形式而成的保持时间出现图案。图8中,由这些出现图案算出保持时间出现距离的一致数,显示将这些一致数汇整成表形式而成的保持时间出现距离的一致数。图9中,依据此一致数,算出保持时间出现图案的一致度,显示将这些一致度汇整成表形式而成的保持时间出现图案的一致度。
在对象FP33的波峰归属处理中,以与对象FP33的FP图案尽可能类似的基准FP来归属对象FP33的各波峰。由复数个基准FP选定与此对象FP33类似的基准FP,在进行高精确度的归属方面是很重要的。
在此,作为客观且简易地评价与对象FP33的FP图案类似性的方法,通过保持时间出现图案的一致度来评价FP图案的类似性。
例如,对象FP33及基准FP55的保持时间为如图5般的情况,对象FP33及基准FP55各自的保持时间出现图案如图6、图7所示。图6、图7中,对于上层的对象FP33及基准FP55,以下层的图表所示方式作成各单元的值由保持时间的间距所构成的表形式的图案。
图6中,对象FP33的各波峰(35、37、39、41、43、45、47、49、51、53)的保持时间为(10.2)、(10.5)、(10.8)、(11.1)、(11.6)、(12.1)、(12.8)、(13.1)、(13.6)、(14.0)。
因此,波峰35及波峰37间的保持时间的间距为(10.5)-(10.2)=(0.3)。同样,波峰35及波峰39间为(0.6),波峰37及波峰39间为(0.3)等。以下,同样地,成为图6的下层图表的对象FP出现图案79。
图7中,基准FP55的各波峰(57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77)的保持时间为(10.1)、(10.4)、(10.7)、(11.1)、(11.7)、(12.3)、(12.7)、(13.1)、(13.6)、(14.1)、(14.4)。
因此,同样地,保持时间的间距为图7的下层图表的基准FP出现图案81。
如图6、图7所示,循环地比较已图案化的各波峰,求得一致数。例如,比较图6的下层图表的对象FP出现图案79的各单元的值以及图7的下层图表的基准FP出现图案81的各单元的值,如图8所示求得一致数83。
即,以行单位依序循环地比较对象FP33与基准FP55的保持时间出现图案的全部保持时间的间距,在设定的范围内算出距离一致的数量。
例如,比较图6、图7的对象及基准FP保持时间出现图案79、81的1行时,一致数为7个。此7个一致数被写入图8的对象及基准FP保持时间出现图案的第1行。图6、图7中的其他行,亦同样,循环地比较至对象FP保持时间出现图案的1行~9行以及基准FP保持时间出现图案的1行~10行为止,可分别获得一致数。
图8中显示结果。该图8中,由圆圈所包围的左端的7的数值是对象及基准FP保持时间出现图案的第1行的比较结果,其相邻的7的数值是对象FP保持时间出现图案的第1行与基准FP保持时间出现图案的第2行的比较结果。设定的范围未受限定,优选为0.05分~0.2分的范围。实施例1设为0.1分。
将保持时间出现图案的一致度设为RP,对象FP33的第f行的保持时间出现图案与基准FP55的第g行的保持时间出现图案的一致度(RPfg),使用Tanimoto系数,以
RPfg={1-(m/(a+b-m))}×(a-m+1)的方式算出。
此外,式中a为对象FP33的波峰数(对象FP波峰数),b为基准FP55的波峰数(基准FP波峰数),m为出现距离的一致数(参照图8)。依据图8的一致数83,通过前述式算出各保持时间出现图案的一致度(RP)(参照图9的一致度85)。
将这些RP的最小值(RP_min)设为对象FP33与基准FP55的保持时间出现图案的一致度。图9中,(0.50)为对象FP33相对于基准FP的一致度。
针对全部的基准FP,算出此一致度,选定最小的一致度的基准FP,对此基准FP进行对象FP的波峰归属。
基准FP选定部5亦可将对象FP33及基准FP55以波峰高度比进行图案化。
对以波峰高度比图案化后的各波峰进行循环比较,在所设定的范围内算出高度比一致的数。藉此算出,可与图8同样地获得一致数。
此外,在以波峰高度比进行图案化时,会有1行中存在有复数个相同值的情况,必须对这些不进行重复计数。
一致度是将Tanimoto系数设为“高度比的一致数/(对象FP波峰数+基准FP波峰数-高度比的一致数)”,使(1-Tanimoto系数)趋近于零,而求得前述一致度。
又,对(1-Tanimoto系数)施以(对象FP波峰数-高度比的一致数+1)的加权,成为“(1-Tanimoto系数)×(对象FP波峰数-出现距离或高度比的一致数+1”,通过加权可选择使对象FP33的波峰(35、37、···)更加一致的基准FP。
波峰图案的特征值化
使用图10~图69,进一步说明前述波峰图案作成部7及波峰归属部9的功能。
如图10所示,将归属对象波峰45归属于基准FP55的任一波峰时,应归属于哪一个波峰,就成了问题。即便仅以波峰、保持时间或UV光谱的任一信息进行此波峰归属时,由于这三种信息中的任一种均含有因前述药剂间误差与分析误差所致的误差,故由单独信息所产生的波峰归属无法获得充分的精确度。
又,如图13、图14所示,在归属对象波峰45与基准FP55的各波峰间设定保持时间的偏差的容许宽度,由存在于此容许宽度内的基准FP55的波峰与UV光谱信息的两者信息所形成的波峰归属中,综合全部的信息来判定归属目标,故与由上述单独信息所产生的波峰归属相比,精确度得以提升。
然而,即便是使用三种信息的波峰归属,就UV光谱的特性而言,由于类似成份的UV光谱几乎相同,所以当归属候补波峰含有复数个类似成份时,终会成为仅有波峰信息的归属而无法获得足够的精确度。因此,为了进行更高精确度的波峰归属,需要在此三种信息中加入信息。
在此,作成含图11、图12所示的周边波峰的信息的波峰图案,通过此波峰图案的比较,来归属波峰。
作成含周边波峰的波峰图案时,是在目前为止的三种信息中加入周边信息,可进行由四种信息所形成的波峰归属,可获得更高的归属精确度。
其结果,可通过一次性的归属处理,高精确度且有效率地同时归属大量的波峰。
再者,通过将在波峰归属使用的数据作成含周边信息的四种信息,既有的波峰归属时所设定的限制条件(波峰定义等)便不需要。
图11中,作成相对于归属对象波峰45包含存在于时间轴方向两边的波峰43、47的波峰图案87。
图12中,作成相对于归属对象波峰45包含存在于时间轴方向两边的波峰41、43、47、49的波峰图案97。
图13、图14中,在归属对象波峰45与基准FP55的各波峰间设定保持时间的偏差的容许宽度,将存在于此容许宽度内的基准FP55的波峰作成对应于归属对象波峰45的候补波峰(以下,称为归属候补波峰)。
图15中,作为与归属对象波峰45的波峰图案87比较的波峰图案,相对于归属候补波峰65,作成包含存在于时间轴方向前后两边的波峰63、67的波峰图案89。
图16~图18中,作为与归属对象波峰45的波峰图案87比较的波峰图案,相对于其他的归属候补波峰67、69、71,作成分别包含存在于时间轴方向前后两边的波峰的波峰图案91、93、95。
以更高的精确度进行此波峰图案的比较时,如图19~图22所示,作成在对象FP与基准FP两者中增加周边波峰数的波峰图案是必要的。
例如,当进行包含周边的4条波峰在内的总共5条波峰所形成的波峰图案的比较时,可获得更高的归属精确度。
图19中,作为与归属对象波峰45的波峰图案97比较的波峰图案,相对于归属候补波峰65,作成包含存在于时间轴方向两边的波峰61、63、67、69的波峰图案99。
图20~图22中,作为与归属对象波峰45的波峰图案97比较的波峰图案,相对于其他归属候补波峰67、69、71,作成分别包含存在于时间轴方向前后两边的波峰的波峰图案101、103、105。
再者,以更高精确度进行利用此波峰图案的归属时,需应对对象FP与基准FP的波峰数有所差异(即,有不存在于任一个的波峰的情况)的情况。因此,如图23~图25所示,在归属对象波峰与归属候补波峰二者中作成使波峰图案构成波峰网罗地变化的波峰图案是必要的。
具体而言,由对象FP的归属对象波峰的周边波峰中,预先设定作为波峰图案构成波峰的候补的波峰(以下,称为波峰图案构成候补波峰),将此波峰图案构成候补波峰依序作为波峰图案构成波峰而作成波峰图案。关于基准FP的归属候补波峰,亦同样地设定波峰图案构成候补波峰,将此波峰图案构成候补波峰依序作为波峰图案构成波峰而作成波峰图案。
例如,如图23所示,设定时间轴方向周边4条(41、43、47、49)作为归属对象波峰45的波峰图案构成候补波峰,设定时间轴方向周边4条(61、63、67、69)作为归属候补波峰65的波峰图案构成候补波峰,将波峰图案构成波峰分别设定成任意的2条。此时,如图24、图25所示,在归属对象波峰45及归属候补波峰65分别作成波峰图案为4C2(=6)的图案。
再者,若将波峰图案构成候补波峰设定为10条,将波峰图案构成波峰设定为任意的2条时,可在归属对象波峰及归属候补波峰中分别作成10C2(=45)图案的波峰图案。将波峰图案构成波峰设定成任意的4条时,可在归属对象波峰及归属候补波峰中分别作成10C4(=210)图案的波峰图案。
使用图26~图67,进一步说明前述波峰归属部9的功能。
波峰归属部9中,在由波峰图案作成部7所作成的归属对象波峰与归属候补波峰的全部波峰图案间,依据所对应的波峰及保持时间的差,算出波峰图案的一致度(以下称为P_Sim)。波峰归属部9将P_Sim的最小值(以下称为P_Sim_min)设成归属对象波峰与归属候补波峰的波峰图案的一致度。
例如,如图26~图61所示,分别在归属对象波峰45及归属候补波峰65中,将波峰图案构成候补波峰设成时间轴方向前后周边4条,将波峰图案构成波峰设定为任意的2条。在此设定中,在归属对象波峰及归属候补波峰中分别作成4C2(=6)图案的波峰图案。因此,归属对象波峰45及归属候补波峰65的P_Sim如6图案×6图案(种)(=36)所示算出,将作为这些P_Sim的最小值的P_Sim_min设成归属对象波峰45与归属候补波峰65的一致度。
分别在归属对象波峰45及归属候补波峰65中,将波峰图案构成候补波峰设成时间轴方向前后周边10条,将波峰图案构成波峰设定为任意的2条,在归属对象波峰及归属候补波峰中可分别作成10C2(=45)图案的波峰图案。因此,归属对象波峰45及归属候补波峰65的P_Sim以如45图案×45图案(种)(=2025)所示算出,将作为这些P_Sim的最小值的P_Sim_min设成归属对象波峰45与归属候补波峰65的一致度。又,将波峰图案构成波峰设定为任意的4条时,在归属对象波峰及归属候补波峰中分别作成10C4(=210)图案的波峰图案。因此,归属对象波峰45及归属候补波峰65的P_Sim如210图案×210图案(=44100)所示算出,将作为这些P_Sim的最小值的P_Sim_min设成归属对象波峰45与归属候补波峰65的一致度。
此P_Sim,针对归属对象波峰45全部的归属候补波峰同样地算出。
图62、图63中,说明用以比较由3条波峰所构成的波峰图案的波峰图案的一致度的算出方法。此时,以归属对象波峰45的波峰图案87及归属候补波峰67的波峰图案91为例。
在归属对象波峰45的波峰图案87中,将归属对象波峰45的波峰数据及保持时间设为p1及r1,将波峰图案构成波峰43的波峰数据及保持时间设为dn1及cn1,将波峰图案构成波峰47的波峰数据及保持时间设为dn2及cn2。
在归属候补波峰67的波峰图案91中,将归属候补波峰67的波峰数据及保持时间设为p2及r2,将波峰图案构成波峰65的波峰数据及保持时间设为fn1及en1,将波峰图案构成波峰69的波峰数据及保持时间设为fn2及en2。
将波峰图案的一致度设为P_Sim时,由归属对象波峰45与归属候补波峰67的3条波峰所构成的波峰图案的一致度(P_Sim(45-67)),以
P_Sim(45-67)=(|p1-p2|+1)×(|(r1-(r2+d)|+1)
+(|dn1-fn1|+1)×(|(cn1-r1)-(en1-r2)|+1)
+(|dn2-fn2|+1)×(|(cn2-r1)-(en2-r2)|+1)的方式算出。
另外,式中的d是用于补正保持时间的偏差的值。
图64中,说明用以比较由5条波峰所构成的波峰图案的波峰图案的一致度的算出方法。此时,以归属对象波峰45的波峰图案97与归属候补波峰67的波峰图案101为例。
在归属对象波峰45的波峰图案97中,将归属对象波峰45的波峰数据及保持时间设为p1及r1,将波峰图案构成波峰41、43、47、49的波峰数据及保持时间分别设为dn1及cn1、dn2及cn2、dn3及cn3、dn4及cn4。
在归属候补波峰67的波峰图案101中,将归属候补波峰67的波峰数据及保持时间设为p2及r2,将波峰图案构成波峰63、65、69、71的波峰数据及保持时间分别设为fn1及en1、fn2及en2、fn3及en3、fn4及en4。
由归属对象波峰45及归属候补波峰67的5条波峰所构成的波峰图案的一致度(P_Sim(45-67)),
P_Sim(45-67)=(|p1-p2|+1)×(|(r1-(r2+d)|+1)
+(|dn1-fn1|+1)×(|(cn1-r1)-(en1-r2)|+1)
+(|dn2-fn2|+1)×(|(cn2-r1)-(en2-r2)|+1)
+(|dn3-fn3|+1)×(|(cn3-r1)-(en3-r2)|+1)
+(|dn4-fn4|+1)×(|(cn4-r1)-(en4-r2)|+1)的方式算出。
另外,式中的d是用以补正保持时间的偏差的值。
在波峰归属部9中,如图65、图66所示,在归属对象波峰与归属候补波峰中算出UV光谱的一致度。
图65是归属对象波峰45及归属候补波峰67的UV光谱(107与111)图,如图66所示,此两个UV光谱的一致度(UV_Sim(45-67))以
UV_Sim(45-67)=RMSD(107vs111)的方式算出。
RMSD是均方根偏差,定义为将所对应的2点的距离(dis)分别加以平方,其相加平均的平方根。亦即,
以RMSD=√{∑dis2/n}的方式算出。
n为dis的数。
在此,UV光谱的波形含有极大波长及极小波长,亦可通过比较此极大波长及极小波长或任一个,来算出一致度。然而,在无吸收特性的化合物或吸收特性类似的化合物等中,极大波长、极小波长是相同的,但亦有整体的波形大幅相异的情形,在极大波长、极小波长的比较中,恐有无法算出波形的一致度之虞。
相对于此,在通过UV光谱的波形利用RMSD时,由于为波形整体的比较,故可更正确地算出UV光谱的波形的一致度,在无吸收特性的化合物或吸收特性类似的化合物中,可正确地识别。
此UV光谱的一致度依照归属对象波峰45的全部归属候补波峰的方式同样地算出。
再者,在波峰归属部9中,如图67所示算出合并上述两者的一致度的归属候补波峰的一致度。
如图67所示,归属候补波峰的一致度(SCORE(45-67))由波峰图案与UV光谱各自的一致度相乘而算出。显示波峰图案45、67的一致度的得分是P_Sim_min(45-67),显示对应的UV光谱107、111的一致度的得分是UV_Sim(45-67)。此时,归属候补波峰的一致度SCORE(45-67)以
SCORE(45-67)=P_Sim_min(45-67)×UV_Sim(45-67)的方式算出。
此归属候补波峰的一致度依照对象波峰45的全部的归属候补波峰的方式同样地计算。
并且,在全归属候补波峰间比较此SCORE,将SCORE最小的归属候补波峰判定为归属对象波峰45的归属波峰。
在波峰归属部9中,由于综合两种观点来判定归属对象波峰的应归属的波峰,所以可实现正确的波峰归属。
又,在波峰归属部9中,依据对象FP对基准FP的归属结果,如图68所示,将对象FP17的各波峰归属于基准群FP19。
对象FP17的各波峰通过前述归属处理归属于构成基准群FP的基准FP。依据此归属结果,最后归属于基准群FP19的波峰。
此外,基准群FP19是由将评定为正常品的复数个基准FP全部以前述方式进行归属处理而作成的,其各波峰由所归属的波峰的平均值(黑点)±标准偏差(纵线)来表示。
图69为将对象FP17归属于基准群FP19的结果,该结果为对象FP17的归属处理的最终结果。
MD值
由此结果,可如前述利用MT法求取MD值(MD值:0.25、2.99等)(参照图70~图74)。
多成分药剂的评价方法
图75是显示本发明实施例1的多成分药剂的评价方法的过程图。
如图75所示,作为图案的评价方法的多成分药剂的评价方法具备作为图案取得过程的FP作成过程113、作为基准图案选定过程的基准FP选定过程115、波峰图案作成过程117、波峰归属过程119、评价过程121。这些FP作成过程113、基准FP选定过程115、波峰图案作成过程117、波峰归属过程119、评价过程121在本实施例中利用前述多成分药剂的评价装置1来进行,FP作成过程113可利用FP作成部3的功能来进行,同样地可利用基准FP选定部5、波峰图案特定部7、波峰归属部9、评价部11的功能来进行基准FP选定过程115、波峰图案作成过程117、波峰归属过程119、评价过程121。
前述FP作成过程113是作为FP作成方法而具备,将层析图作成以保持时间、检测波长及波峰为数据的3D层析图,利用从该3D层析图15以特定波长检测出的波峰及其保持时间以及该波峰的UV光谱作成FP17。
多成分药剂的评价程序
图76~图91是多成分药剂的评价程序的流程图,图92是显示3D层析图的数据例的图表,图93是显示波峰信息数据例的图表,图94是显示FP数据例的图表,图95是显示步骤S3中作成的判定结果档案例的图表,图96是显示在特定对象FP与基准FP对应的波峰的过程中所作成的两个中间档案(归属候补波峰得分表、归属候补波峰编号表)例的图表,图97是显示作为特定在对象FP与基准FP对应的波峰的结果的比对结果档案例的图表,图98是显示基准群FP数据例的图表,图99是显示作为对象FP归属波峰的数据的对象FP的波峰数据特征值档案例的图表。
图76是显示用于评价评价对象药剂的处理整体的步骤的流程图,利用系统启动来起始,并在计算机上实现:FP作成部3的FP作成功能、基准FP选定部5的基准FP选定功能、波峰图案作成部7的波峰图案作成功能、波峰归属部9的波峰归属功能及评价部11的评价功能。
FP作成功能由步骤S1实现,基准FP选定功能由步骤S2实现,波峰图案作成功能由步骤S3实现,波峰归属功能由步骤S3~S5实现,评价功能由步骤S6、S7实现。
步骤S1中将3D层析图及特定的检测波长时的波峰信息作为输入数据而执行“FP作成处理”。
3D层析图是通过将评价对象药剂以HPLC进行分析而获得的数据,如图92的3D层析图的数据例123所示,是由保持时间、检测波长、波峰(信号强度)的三维信息所构成的数据。波峰信息是通过将以该HPLC分析所获得的特定波长时的层析图数据利用HPLC数据解析工具(例如,ChemStation等)加以处理而得到的数据,如图93的波峰信息例125所示,是由被检测为波峰的全部波峰的极大值及面积值与其时点的保持时间等所构成的数据。
在步骤S1中,计算机的FP作成部3(图1)发挥功能,由3D层析图及波峰信息作成前述对象FP17(图2),将该数据作为档案输出。此对象FP17如图94的FP的数据例127所示,是由保持时间、波峰高度与按各波峰高度的UV光谱所构成的数据。
在步骤S2中,将在步骤S1所输出的对象FP及全部基准FP作为输入而执行“对象FP归属处理1”。
在步骤S2中,计算机的基准FP选定部5发挥功能,对全部基准FP算出与对象FP17的保持时间出现图案的一致度,选定适于对象FP17的归属的基准FP。
基准FP是由被评定为正常品的药剂的3D层析图与波峰信息,利用与前述步骤S1相同的处理所作成的FP。另外,正常品定义为安全性、有效性已确认的药剂,且属于制品批次不同的复数个药剂。基准FP亦为以与图94的FP的数据例127同样方式构成的数据。
在步骤S3中以对象FP17与在步骤S2中选定的基准FP作为输入,而执行“对象FP归属处理2”。
在步骤S3中,计算机的波峰图案作成部7(图1)及波峰归属部9(图1)发挥功能。通过该功能,以对象FP17与在步骤S2中选定的基准FP的全部波峰,如图23~图61所示地网罗性地作成波峰图案,其次,算出这些波峰图案的一致度(图63或图64的P_Sim)。又,在对象FP与基准FP的波峰间算出UV光谱的一致度(图66的UV_Sim)。进而,由这两个一致度算出归属候补波峰的一致度(图67的SCORE)。该算出结果被输出至档案(判定结果档案)。
步骤S4以在步骤S3输出的判定结果档案作为输入,执行“对象FP归属处理3”。
在步骤S4中,计算机的波峰归属部7发挥功能,在对象FP17与基准FP间,依据归属候补波峰的一致度(SCORE),特定出与对象FP的各波峰对应的基准FP的波峰,其结果被输出至档案(对比结果档案)。
步骤S5以在步骤S4输出的比对结果档案与基准群FP作为输入,执行“对象FP归属处理4”。
基准群FP是由全部基准FP利用与前述步骤S2至步骤S4同样的处理所作成的全部基准FP间的波峰对应数据。
在步骤S5中,计算机的波峰归属部7发挥功能,依据对象FP17的比对结果档案,如图68、图69所示,将对象FP17的各波峰归属于基准群FP的波峰,其结果被输出至档案(波峰数据特征值档案)。
步骤S6以在步骤S5输出的波峰数据特征值档案与基准群FP作为输入,执行“FP评价处理”。
步骤S6中,计算机的评价部11发挥功能,利用MT法评价步骤S5中输出的波峰数据特征值数据与基准群FP的等同性,并将该评价结果作为MD值输出(图70~图74)。
步骤S7将步骤S6中输出的MD值作为输入值,并执行“合格与不合格的判定”。
步骤S7中,计算机的评价部11发挥功能,比较步骤S6中输出的MD值与预先设定的阈值(MD值的上限值)并判定合格与不合格(图2的图表23)。
S1:FP作成处理(仅利用单一波长)
图77是利用图76步骤S1“FP作成处理”的单一波长的波峰信息时的流程图。
图77是以波长为单一波长,例如203nm来作成评价对象的FP的步骤的细节。该处理中,由3D层析图与检测波长为203nm下的波峰信息,作成由203nm下检测出的波峰的保持时间与波峰以及这些波峰的UV光谱构成的FP。
在步骤S101中,执行“读取波峰信息”的处理。在该处理中,读取波峰信息,作为FP的作成所需的两个数据中的第一个,移到步骤S102。
在步骤S102中,执行“依序取得波峰的保持时间(R1)与对应的波峰数据(P1)”的处理。该处理中,由波峰信息,将波峰的保持时间(R1)及波峰数据(P1)1波峰1波峰地依序取得,移到步骤S103。
在步骤S103中,执行“读取3D层析图”的处理。该处理中,读取3D层析图,作为FP的作成所需的两个数据中的第二个,移到步骤S104。
在步骤S104中,执行“依序取得波峰的保持时间(R2)与对应的UV光谱(U1)”的处理。该处理中,由3D层析图,将保持时间(R2)及UV光谱(U1)按HPLC分析时的各“抽样速率/2(samplingrate/2)”来取得,移到步骤S105。
在步骤S105中,执行“|R1-R2|<=阈值?”的判断处理。该处理中,判断在步骤S102及S104所读取的R1与R2是否对应在阈值的范围。对应时(是),判断为两个保持时间相同,保持时间R1的波峰的UV光谱是U1,移到步骤S106。没有对应时(否),判断为两个保持时间不同,保持时间为R1的波峰的UV光谱不是U1,为了与3D层析图的下一个数据作比较,移到步骤S104。此外,此判断处理中的阈值为3D层析图的“抽样速率”。
在步骤S106中,执行“将U1进行以最大值为1的标准化”的处理。在该处理中,以最大值为1将在步骤S105判断为R1的UV光谱的U1加以标准化,移到步骤S107。
在步骤S107中,执行“输出R1与P1及标准化的U1(对象FP)”的处理。在该处理中,将由波峰信息取得的R1与P1及在步骤S106标准化的U1输出至对象FP,移到步骤S108。
在步骤S108中,执行“全部波峰的处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断是否已对于波峰信息中全部的波峰进行处理,若全部波峰的处理尚未完成(否),为了处理未处理的波峰,而移到步骤S102。步骤S102至S108的处理反复进行到全部波峰的处理完成为止,一旦全部波峰的处理完成(是),便完成FP作成处理。
S1:FP作成处理(利用复数个波长)
图78、图79是在图76的步骤S1“FP作成处理”中,利用复数个波长的波峰信息来取代前述单一波长的波峰信息时的流程图。例如是包含203nm,于检测波长轴方向选择复数个(n个)波长来作成FP的情形。
该FP作成处理是在图77所示的单一波长下在无法网罗由3D层析图所检测的全部波峰的情况下,利用复数个波长的波峰信息,作成网罗有3D层析图的全部波峰的FP。
此外,图78、图79是在仅利用上述单一波长的FP作成处理中将作成n个按各波长的FP后,由这些FP作成由复数个波长所形成的FP的步骤的详细情形。
在步骤S110中,执行“按各波长作成FP”的处理。在该处理中,按各波长进行仅利用上述单一波长的FP作成处理,作成n个FP,移到步骤S111。
在步骤S111中,执行“将FP以波峰数(顺序递减)列表化”的处理。在该处理中,将n个FP依波峰数由多到少的顺序列表化,移到步骤S112。
步骤S112中,将1代入n作为用以将n个FP依序处理的计数器的初始化(n←1),移到步骤S113。
在步骤S113中,执行“读取列表第n个FP”的处理。在该处理中,读取列表第n个FP,移到步骤S114。
在步骤S114中,执行“取得全部保持时间(X)”的处理。在该处理中,取得全部在步骤S113所读取的FP的保持时间信息,移到步骤S115。
在步骤S115中,执行“n的更新(n←n+1)”的处理。在该处理中,由于将处理移至下一个FP,所以将n+1代入n作为n的更新,并移到步骤S116。
在步骤S116中,执行“读取列表第n个FP”的处理。在该处理中,读取列表第n个FP,移到步骤S117。
在步骤S117中,执行“取得全部保持时间(Y)”的处理。在该处理中,取得全部在步骤S116所读取的FP的保持时间信息,移到步骤S118。
在步骤S118中,执行“将X与Y在无重复的情况下合并(Z)”的处理。该处理中,将在步骤S114取得的保持时间信息X与在步骤S117取得的保持时间信息Y于无重复下合并后,保存于Z,移到步骤S119。
在步骤S119中,执行“X的更新(X←Z)”的处理。在该处理中,将在步骤S118所保存的Z代入X,作为X的更新,移到步骤S120。
在步骤S120中,执行“全部的FP处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断在步骤S110所作成的n个FP是否已全部处理,已处理时(是),移到步骤S121。尚有未处理的FP时(否),为了对未处理的FP执行步骤S115~S120的处理,而移到步骤S115。重复进行步骤S115~S120的处理,直到全部的FP的处理完成。
在步骤S121中,将1代入n作为用以将n个FP再度依序处理的计数器的初始化(n←1),然后,移到步骤S122。
在步骤S122中,执行“读取列表第n个FP”的处理。在该处理中,读取列表第n个FP,然后,移到步骤S123。
在步骤S123中,执行“依序取得各波峰的保持时间(R1)、波峰数据(P1)以及UV光谱(U1)”的处理。在该处理中,由在步骤S122所读取的FP,1波峰1波峰地依序取得保持时间(R1)、波峰数据(P1)与UV光谱(U1),然后,移到步骤S124。
在步骤S124中,执行“由X依序取得保持时间(R2)”的处理。在该处理中,由全部FP的保持时间在不重复下保存的X,按1保持时间(R2)逐一取得,移到步骤S125。
在步骤S125中,执行“R1=R2?”的判断处理。在该处理中,判断在S123取得的R1与在S124取得的R2是否相等,相等时(是),移到步骤S127。不相等时(否),移到步骤S126。
在步骤S126中,执行“X的全部保持时间比较完成?”的判断处理。在该处理中,对于在步骤S123取得的R1,判断是否完成与X的全部保持时间的比较。完成时(是),判断为保持时间R1的波峰已完成处理,为了将处理移到下一个波峰,而移到步骤S123。未完成时(否),为了移到X的下一个保持时间,而移到步骤S124。
在步骤S127中,执行“在R1上加上(n-1)×分析时间(T)(R1←R1+(n-1)×T)”的处理。在该处理中,存在于波峰数最多的列表的第1个FP的波峰的保持时间原样保持,未存在于列表第1个FP而存在于列表第2个FP的波峰的保持时间是在R1上加上分析时间(T),进而,未存在列表第1~第n-1的FP而存在于列表第n个FP的波峰的保持时间是在R1上加上(n-1)×T,移到步骤S128。
在步骤S128中,执行“将R1、P1及U1输出(对象FP)”的处理。在该处理中,将在步骤S127处理的R1与在步骤S123取得的P1及U1输出至对象FP,移到步骤S129。
在步骤S129中,执行“从X中删除R2”的处理。在该处理中,由于保持时间为R1(=R2)的处理在步骤S127、S128中完成,故从X删除处理毕的保持时间(R2),移到步骤S130。
在步骤S130中,执行“全部的波峰处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断是否对于列表第n个FP的全部波峰已完成处理,在已处理时(是),完成列表第n个FP的FP作成处理,移到步骤S131。有未处理的波峰时(否),为了对未处理的波峰进行处理,而移到步骤S123。反复进行步骤S123~S130的处理直到全部的波峰处理完成。
在步骤S131中,执行“n的更新(n←n+1)”的处理。在该处理中,将处理移到下一个FP,将n+1代入n作为n的更新,移到步骤S132。
在步骤S132中,执行“全部的FP处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断在步骤S110所作成的n个FP是否已全部完成处理,当已处理时(是),完成FP作成处理。有未处理的FP时(否),为了对未处理的FP执行步骤S122~S132的处理,而移到步骤S122。重复进行步骤S122~S132的处理直到完成全部的FP的处理。
S2:对象FP归属处理1
图80为显示图76步骤S2的“对象FP归属处理1”的详细构成的流程图。该处理为归属的前处理,从设为正常品的复数个基准FP中选定适于对象FP17的归属的基准FP。
在步骤S201中,执行“读取对象FP”的处理。在该处理中,读取归属对象的FP,移到步骤S202。
在步骤S202中,执行“取得全部保持时间(R1)”的处理。在该处理中,取得全部在S201所读取的对象FP的保持时间信息,移到步骤S203。
在步骤S203中,执行“将全部基准FP的档案名列表化”的处理。在该处理中,为了在其后依序处理全部基准FP而事先将全部基准FP的档案名列表化,移到步骤S204。
在步骤S204中,将1代入n作为用以依序处理全部基准FP的计数器的初始值(n←1),移到步骤S205。
在步骤S205中,执行“读取列表第n个基准FP(基准FPn)”的处理。在该处理中,读取在步骤S203所列表化的全部基准FP的档案名列表的第n个FP,移到步骤S206。
在步骤S206中,执行“取得全部保持时间(R2)”的处理。在该处理中,取得全部在步骤S205所读取的基准FP的保持时间信息,移到步骤S207。
在步骤S207中,执行“算出R1与R2的保持时间出现图案的一致度(RPn_min)”的处理。在该处理中,从在步骤S202取得的对象FP的保持时间与在S206取得的基准FP的保持时间算出RPn_min,移到步骤S208。此外,RPn_min的详细的计算流程,通过图85的子程序1另外说明。
在步骤S208中,执行“RPn_min的保存(RPall_min)”的处理。在该处理中,将在S207算出的RPn_min保存于RPall_min,移到步骤S209。
在步骤S209中,执行“n的更新(n←n+1)”的处理。在该处理中,为了将处理移到下一个FP而将n+1代入n作为n的更新,移到步骤S210。
在步骤S210中,执行“全部基准FP处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断是否全部的基准FP皆已处理,在已处理时(是),移到步骤S211。有未处理的基准FP时(否),对未处理的FP执行S205~S210的处理,移到步骤S205。重复进行步骤S205~S210的处理直到全部基准FP的处理完成。
在步骤S211中,执行“从RPall_min中选定一致度最小的基准FP”的处理。在该处理中,对于全部基准FP由所算出的RPl_min比较RPn_min,选定与对象FP的保持时间出现图案的一致度最小的基准FP,完成对象FP归属处理1。
S3:对象FP归属处理2
图81是图76步骤S3的“对象FP归属处理2”的详细情形的流程图。此处理是归属的正式处理,于对象FP17与在步骤S2所选定的基准FP之间,由前述的波峰图案及UV光谱的一致度算出各归属候补波峰的一致度(SCORE)。
在步骤S301中,执行“读取对象FP”的处理。在该处理中,读取归属对象的FP,移到步骤S302。
在步骤S302中,执行“依序取得归属对象波峰的保持时间(R1)和波峰数据(P1)和UV光谱(U1)”的处理。在该处理中,将在步骤S301读取的对象FP的各波峰依序设为归属对象波峰,取得R1和P1及U1,移到步骤S303。
在步骤S303中,执行“读取基准FP”的处理。在该处理中,读取在图80的“对象FP归属处理1”选定的基准FP,移到步骤S304。
在步骤S304中,执行“依序取得基准FP的波峰的保持时间(R2)和波峰数据(P2)及UV光谱(U2)”的处理。在该处理中,从在步骤S303读取的基准FP,依序1波峰1波峰地取得R2和P2与U2,移到步骤S305。
在步骤S305中,执行“|R1-(R2+d)|<阈值?”的判断处理。在该处理中,判断为在步骤S302及S304所读取的R1和R2是否对应在阈值的范围内。对应时(是),判断为保持时间R2的波峰是保持时间R1的波峰的归属候补波峰,为了算出归属候补波峰的一致度(SCORE),而移到步骤S306。不对应时(否),在保持时间为R2的波峰与保持时间为R1的波峰中,由于保持时间差异过大,故判断为无法成为归属候补波峰,移到步骤S309。此外,在此判断处理中,d为用以补正对象FP与基准FP的波峰的保持时间的值,初始值设为0,在进行处理时,求得随时归属的波峰间的保持时间的差,以该值更新d。又,阈值是用以判断是否应设为归属候补波峰的保持时间的容许宽度。
在步骤S306中,执行“算出UV光谱的一致度(UV_Sim)”的处理。在该处理中,由在步骤S302取得的归属对象波峰的U1与在步骤S304取得的归属候补波峰的U2,算出UV_Sim,移到步骤S307。此外,UV_Sim的详细的计算流程另记载于图86的子程序2。
在步骤S307中,执行“算出波峰图案的一致度(P_Sim_min)”的处理。在该处理中,从在步骤S302取得的归属对象波峰的R1及P1与在步骤S304取得的归属候补波峰的R2及P2,对这些波峰网罗性地作成波峰图案。算出这些波峰图案的P_Sim_min,移到步骤S308。此外,P_Sim_min的详细的计算流程另记载于图87的子程序3。
在步骤S308中,执行“算出归属候补波峰的一致度(SCORE)”的处理。在该处理中,从在步骤S306算出的UV_Sim与在步骤S307算出的P_Sim_min,将归属对象波峰与归属候补波峰的SCORE,以SCORE=UV_Sim×P_Sim_min的方式算出,移到步骤S310。
在步骤S309中,执行“将888888代入SCORE(SCORE←888888)”的处理。在该处理中,将不符合归属对象波峰的归属候补波峰的波峰的SCORE设为888888,移到步骤S310。
在步骤S310中,执行“SCORE的保存(SCORE_all)”的处理。在该处理中,将在步骤S308或S309获得的SCORE保存于SCORE_all,移到步骤S311。
在步骤S311中,执行“基准全部波峰的处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断基准FP的全部波峰是否皆已处理,在已处理时(是),移到步骤S312。有未处理的波峰时(否),为了对未处理的波峰执行步骤S304~S311的处理,而移到步骤S304。重复进行步骤S304~S311的处理直到全部波峰的处理完成。
在步骤S312中,执行“将SCORE_all输出至判定结果档案,将SCORE_all初始化(设成空)”的处理。在该处理中,将SCORE_all输出至判定结果档案后,将SCORE_all初始化(设成空),移到步骤S313。
在步骤S313中,执行“对象全部波峰的处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断对象FP的全部波峰是否皆已处理,在已处理时(是),完成对象FP归属处理2。有未处理的波峰时(否),为了对未处理的波峰执行步骤S302~S313的处理,而移到步骤S302。重复进行步骤S302~S313的处理直到全部波峰的处理完成。
在图95中显示所输出的判定结果档案例129。
S4:对象FP归属处理3
图82为显示图76步骤S4的“对象FP归属处理3”的详细情形的流程图。此处理为归属的后处理,由以前述方式算出的归属候补波峰的一致度(SCORE),来特定出与对象FP的各波峰对应的基准FP的波峰。
在步骤S401中,执行“读取判定结果档案”的处理。在该处理中,读取在图81的“对象FP归属处理2”所作成的判定结果档案,移到步骤S402。
在步骤S402中,执行“以满足“SCORE<阈值”的条件的数据作成归属候补波峰得分表”的处理。在该处理中,依据判定结果档案的SCORE,作成图96(图的上部份)的归属候补得分表131,移到步骤S403。此归属候补波峰得分表为,按各基准FP的波峰,从针对对象FP全部波峰算出的SCORE,以递增顺序仅排列比阈值小的SCORE而形成的表。又,此SCORE的值愈小,应归属的波峰的可能性愈高。此外,阈值是用于判断是否应设为归属候补的SCORE的上限值。
在步骤S403中,执行“作成归属候补波峰编号表”的处理。在该处理中,依据归属候补波峰得分表,作成图96(图的下部份)的归属候补波峰编号表133,移到步骤S404。此归属候补波峰编号表是将归属候补波峰得分表的各得分置换成与其得分对应的对象FP的波峰编号的表。由此,该表成为按各基准FP的波峰,使应对应的对象FP的波峰编号依序排列而成的表。
在步骤S404中,执行“取得应归属的对象FP的波峰编号”的处理。在该处理中,从在步骤S403所作成的归属候补波峰编号表,按各基准FP的波峰取得位于最上位的对象FP的波峰编号,移到步骤S405。
在步骤S405中,执行“所取得的波峰编号以递减顺序(未重复)排列?”的判断处理。在该处理中,判断在步骤S404取得的对象FP的波峰编号是否在未重复的情况下以递减顺序排列。排列时(是),判断为可确定与基准FP的各波峰对应的对象FP的波峰,移到步骤S408。未排列时(否),为了针对有问题的基准FP的波峰重新评价应归属的对象FP的波峰,而移到步骤S406。
在步骤S406中,执行“在有问题的波峰间比较SCORE,更新归属候补波峰编号表”的处理。在该处理中,将与有问题的对象FP的波峰编号对应的SCORE在归属候补得分表进行比较,更新成将SCORE大的波峰编号置换为位在为第2号的波峰编号而成的归属候补波峰编号表,然后移到步骤S407。
在步骤S407中,执行“更新归属候补波峰得分表”的处理。在该处理中,依照在S406的归属候补波峰编号表的更新内容,更新归属候补波峰得分表,移到步骤S404。重复进行步骤S404至S407的处理,直到对象FP的波峰编号没有问题(有重复,不以递减顺序排列)为止。
在步骤S408中,执行“保存归属结果(TEMP)”的处理。在该处理中,将基准FP的全部波峰的波峰编号、保持时间与波峰以及与这些波峰对应的波峰作为特定的对象FP的波峰数据保存于TEMP,移到步骤S409。
在步骤S409中,执行“TEMP中已纳入有对象FP的全部波峰?”的判断处理。在该处理中,判断在步骤S408所保存TEMP中是否已纳入有对象FP的全部波峰的波峰数据。全部纳入(是)时,判断为在对象FP的全部的波峰完成处理,移到步骤S412。有未纳入的波峰(否)时,为了将未纳入的波峰的波峰数据追加至TEMP,而移到步骤S410。
在步骤S410中,执行“补正未纳入TEMP的对象FP的波峰的保持时间”的处理。在该处理中,未纳入TEMP的对象FP的波峰(必须补正的对象FP的波峰)的保持时间为:
补正值=k1+(k2-k1)*(t0-t1)/(t2-t1)
k1:在必须补正的对象FP的波峰附近所归属的两个基准FP侧的波峰中的保持时间小的波峰的保持时间,
k2:在必须补正的对象FP的波峰附近所归属的两个基准FP侧的波峰中的保持时间大的波峰的保持时间,
t0:必须补正的对象FP的波峰的保持时间,
t1:在必须补正的对象FP的波峰附近所归属的两个对象FP侧的波峰中的保持时间小的波峰的保持时间,
t2:在必须补正的对象FP的波峰附近所归属的两个对象FP侧的波峰中的保持时间大的波峰的保持时间,
以这样的方式补正至基准FP的保持时间。接着,移到步骤S411。
在步骤S411中,执行“将补正的保持时间与该波峰的波峰数据追加至TEMP,更新TEMP”的处理。在该处理中,比较未纳入步骤S410所补正的TEMP的对象FP的波峰的保持时间与TEMP中的基准FP的保持时间,在TEMP中的适当位置追加未纳入TEMP的对象FP的波峰的补正的保持时间及波峰数据并更新TEMP,移到步骤S409。重复进行步骤S409至S411的处理,直到追加对象FP的全部波峰为止。
在步骤S412中,执行“将TEMP输出至比对结果档案”的处理。在该处理中,将已特定了基准FP的全部波峰和对象FP的全部波峰的对应关系的TEMP输出作为比对结果档案,完成对象FP归属处理3。
图97中显示如前述输出的比对结果档案例135。
S5:对象FP归属处理4
图83、图84是显示图76步骤S5的“对象FP归属处理4”的详细情形的流程图。该处理是归属的最终处理,基于图76步骤S4中作成的比对结果档案,将对象FP的各波峰归属于基准群FP的波峰。此外,如前述,基准群FP是在全部基准FP间特定出波峰的对应关系的FP,如图98的基准群FP数据例137所示,是由基准群FP波峰编号、基准群保持时间与波峰高度构成的数据。如图2的基准群FP19所示,各波峰能以平均值(黑点)±标准差(纵线)显示。
在步骤S501中,执行“读取比对结果档案”的处理。在该处理中,读取在图82的步骤S412输出的比对结果档案,移到步骤S502。
在步骤S502中,执行“读取基准群FP”的处理。在该处理中,读取作为对象FP的各波峰的最后的归属对象体(帰属相手)的基准群FP,移到步骤S503。
在步骤S503中,执行“将对象FP与基准群FP合并且保存(TEMP)”的处理。在该处理中,依据在比对结果档案和基准群FP共同存在的基准FP的波峰数据,合并两个档案,将其结果保存为TEMP,移到步骤S504。
在步骤S504中,执行“补正没有与基准FP对应的波峰的对象FP的波峰的保持时间”的处理。在该处理中,将在比对结果档案中没有与基准FP对应的波峰的对象FP的全部波峰的保持时间补正成在步骤S503所保存的TEMP的保持时间,移到步骤S505。此外,保持时间的补正利用与前述步骤S4的“对象FP归属处理3”的步骤S410相同的方法进行补正。
在步骤S505中,执行“依序取得所补正的保持时间(R1、R3)与对应的波峰数据(P1)”的处理。在该处理中,依序取得在步骤S504补正的保持时间为R1与R3、对应的波峰的波峰数据为P1,移到步骤S506。
在步骤S506中,执行“由TEMP依序取得对象FP的归属候补波峰的保持时间(R2)与对应的波峰数据(P2)”的处理。在该处理中,从在步骤S503所保存的TEMP,依序取得对象FP的波峰未归属的保持时间为R2、对应的波峰数据为P2,移到步骤S507。
在步骤S507中,执行“|R1-R2|<阈值1?”的判断处理。在该处理中,判断在步骤S505与S506取得的R1与R2的差是否小于阈值1。在小(是)的情况,判断为对象FP的保持时间为R1的波峰与基准FP的保持时间为R2的波峰有对应的可能性,移到步骤S508。在R1和R2的差为阈值1以上(否)的情况,判断为无对应的可能性,移到步骤S512。
在步骤S508中,执行“取得与R1、R2对应的UV光谱(U1、U2)”的处理。在该处理中,将在步骤S507判断为有对应的可能性的保持时间从各自FP取得与R1和R2的波峰对应的UV光谱,移到步骤S509。
在步骤S509中,执行“算出UV光谱的一致度(UV_Sim)”的处理。在该处理中,从在步骤S508取得的UV光谱U1及U2,利用与步骤S3的“对象FP归属处理2”的步骤S306同样的方法来算出UV_Sim,移到步骤S510。此外,UV_Sim的详细的计算流程另在图86的子程序2中说明。
在步骤S510中,执行“UV_Sim<阈值2?”的判断处理。在该处理中,判断在步骤S509所算出的UV_Sim是否小于阈值2。在小(是)的情况,判断UV光谱的U1的波峰与U2的波峰对应,移到步骤S511。在UV_Sim为阈值2以上时(否)的情况,判断为未对应,移到步骤S507。
在步骤S511中,执行“R3←R2、阈值2←UV_Sim”的处理。在该处理中,将在步骤S510判断对应的保持时间的R3(即R1)更新至对应对象体(対応相手)的保持时间所属的R2后,将阈值2更新至UV_Sim的值,移到步骤S507。
在步骤S512中,执行“全部的归属候补波峰的保持时间已比较完成?”的判断处理。在该处理中,判断R1与全部的归属候补波峰的保持时间的比较是否已完成,在完成时(是),移到步骤S513。在未完成时(否),移到步骤S507。
在步骤S513中,执行“保存R1、R3与P1及阈值2(TEMP2)”的处理。在该处理中,将在步骤S510判断为对应的保持时间(R1)、更新为对应对象体(対応相手)的保持时间(R2)的R3、对应的波峰(P1)及现时点的阈值2加以保存(TEMP2),移到步骤S507。
在步骤S514中,执行“全部的非对应波峰的保持时间已比较完成?”的判断处理。在该处理中,判断在全部的非对应波峰的保持时间与归属候补波峰的保持时间的比较是否已完成。完成(是)时,判断为全部的非对应波峰的归属处理已完成,移到步骤S516。未完成(否)时,判断为残留有未处理的非对应波峰,移到步骤S515。
在步骤S515中,执行“阈值2←初始值”的处理。在该处理中,将在S511更新为UV_Sim的阈值2还原为初始值,移到步骤S505。
在步骤S516中,执行“在TEMP2存在有R3的值相同的波峰?”的判断处理。在该处理中,判断复数个非对应波峰是否归属于TEMP中的相同波峰。在归属于相同波峰的非对应波峰存在(是)时,移到步骤S517。不存在(否)时,移到步骤S518。
在步骤S517中,执行“比较R3的值为相同的波峰的阈值2,将值较大的波峰的R3还原成原来的值(R1)”的处理。在该处理中,比较TEMP2中的R3的值为相同的波峰的阈值2,值较大的波峰的R3的值还原成原来的值(即R1),移到步骤S518。
在步骤S518中,执行“TEMP中追加TEMP2的波峰(仅TEMP的保持时间与R3一致的波峰)”的处理。在该处理中,仅在TEMP的保持时间与R3一致的波峰中,于TEMP中追加与R3对应的波峰,移到步骤S519。R3与TEMP的保持时间不一致的波峰,由于在基准群FP中不存在作为归属对象体(帰属相手)的波峰,故不追加。
在步骤S519中,执行“输出TEMP中的对象FP的波峰(波峰特征值档案)”的处理。在该处理中,将归属于基准群FP137的对象FP的波峰数据输出为波峰数据特征值档案,完成对象FP归属处理4。
图99中显示以前述方式输出的波峰数据特征值的档案例139。
子程序1
图85为显示图80的“基准FP选定处理”的“子程序1”的详细情形的流程图。该处理计算FP间(例如,对象FP与基准FP)的保持时间出现图案的一致度。
在步骤S1001中,执行“x←R1,y←R2”的处理。在该处理中,将在图80的步骤S202和S206取得的R1及R2分别代入x与y,移到步骤S1002。
在步骤S1002中,执行“取得x、y的数据数(a、b)”的处理。在该处理中,将x、y的数据数分别取得作为a、b,移到步骤S1003。
在步骤S1003中,将1代入i作为用以依序叫出x的保持时间的计数器的初始值(i←1),移到步骤S1004。
在步骤S1004中,执行“取得自第xi个保持时间起的全距离(f)”的处理。在该处理中,取得第xi个的保持时间与其后的全部保持时间的间距作为f,移到步骤S1005。
在步骤S1005中,将1代入j作为用以依序叫出y的保持时间的计数器的初始值(j←1),移到步骤S1006。
在步骤S1006中,执行“取得自第yj个保持时间起的全距离(g)”的处理。在该处理中,将第yj个保持时间与其后的全部保持时间的间距取得作为g,移到步骤S1007。
在步骤S1007中,执行“取得满足“|f的各保持时间的间距-g的各保持时间的间距|<阈值”的条件的数据数(m)”的处理。在该处理中,将在步骤S1004及S1006取得的保持时间的间距f和g进行循环比较,取得满足“|f的各保持时间的间距-g的各保持时间的间距|<阈值”的条件的数据数作为m,移到步骤S1008。
在步骤S1008中,执行“算出f和g的保持时间出现图案的一致度(RPfg)”的处理。在该处理中,从在步骤S1002取得的a、b和在步骤S1007取得的m,将RPfg以
RPfg=(1-(m/(a+b-m)))×(a-m+1)的方式算出,移到步骤S1009。
在步骤S1009中,执行“保存RPfg(RP_all)”的处理。在该处理中,将在步骤S1008算出的一致度保存在RP_all,移到步骤S1010。
在步骤S1010中,执行“j的更新(j←j+1)”的处理。在该处理中,为了将y的处理移到下一个保持时间,而将j+1代入j作为j的更新,移到步骤S1011。
在步骤S1011中,执行“在y的全部保持时间处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断y的全部的保持时间的处理是否已完成。在完成(是)的情况,判断y的全部保持时间的处理已完成,移到步骤S1012。在未完成的(否)情况,判断在y中残留有未处理的保持时间,移到步骤S1006。亦即,步骤S1006~S1011的处理重复进行至y的全部的保持时间被处理为止。
在步骤S1012中,执行“i的更新(i←i+1)”的处理。在该处理中,为了将x的处理移到下一个保持时间,而将i+1代入i作为i的更新,移到步骤S1013。
在步骤S1013中,执行“在x的全部保持时间处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断x的全部的保持时间的处理是否已完成。完成(是)时,判断为x的全部保持时间的处理已完成,移到步骤S1014。未完成(否)时,判断为x中残留有未处理的保持时间,移到步骤S1004。亦即,步骤S1004~S1013的处理重复进行至x的全部的保持时间被处理为止。
在步骤S1014中,执行“由RP_all取得最小值(RP_min)”的处理。在该处理中,将保存有对象FP和基准FP的保持时间出现图案的全部组合的RP的RP_all中的最小值,取得作为RP_min,将该RP_min传送到图80的S207,完成保持时间出现图案的一致度计算处理。
子程序2
图86为显示图81的“对象FP归属处理2”中的“子程序2”的详细情形的流程图。该处理计算UV光谱的一致度。
在步骤S2001中,执行“x←U1、y←U2、z←0”的处理。在该处理中,将在图81的步骤S302与S304所取得的UV光谱U1及U2分别代入x与y,进而,代入0作为UV光谱间的距离的平方和(z)的初始值,移到步骤S2002。
在步骤S2002中,执行“取得x数据数(a)”的处理。在该处理中,将x的数据数取得作为a,移到步骤S2003。
在步骤S2003中,执行“i←1”的处理。在该处理中,将1代入i,作为用以从x及y依序叫出构成UV光谱U1及U2的各检测波长的吸光度的初始值,移到步骤S2004。
在步骤S2004中,执行“取得第xi个数据(b)”的处理。在该处理中,将已代入UV光谱U1的x的第i个吸光度数据取得作为b,移到步骤S2005。
在步骤S2005中,执行“取得第yi个数据(c)”的处理。在该处理中,将已代入UV光谱U2的y的第i个吸光度数据取得作为c,移到步骤S2006。
在步骤S2006中,执行“算出UV光谱间距(d)与UV光谱间距的平方和(z)”的处理。在该处理中,将UV光谱间距d与UV光谱间距的平方和z以
d=b-c
z=z+d2的方式算出,移到步骤S2007。
在步骤S2007中,执行“i的更新(i←i+1)”的处理。在该处理中,将i+1代入i作为i的更新,移到步骤S2008。
在步骤S2008中,执行“在x的全部数据处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断x与y的全部的数据的处理是否已完成。完成(是)时,判断x与y的全部数据的处理已完成,移到步骤S2009。未完成(否)时,判断x与y残留有未处理的数据,移到步骤S2004。亦即,步骤S2004~S2008的处理重复进行到x与y的全部的吸光度数据被处理为止。
在步骤S2009中,执行“计算x与y的UV光谱的一致度(UV_Sim)”的处理。在该处理中,将UV_Sim由前述UV光谱间距的平方和z与x的数据数a以
UV_Sim=√(z/a)的方式算出,将此UV_Sim传送到图81的步骤S306,完成UV光谱的一致度计算处理。
子程序3
图87为显示图81的“对象FP归属处理2”的“子程序3”的详细情形的流程图。此处理计算波峰图案的一致度。
在步骤S3001中,执行“设定波峰图案构成候补数(m)和波峰图案构成波峰数(n)”的处理。在该处理中,分别设定波峰图案构成候补数(m)和波峰图案构成波峰数(n)作为用以网罗性地作成波峰图案的设定,移到步骤S3002。
在步骤S3002中,执行“x←对象FP名、r1←R1、p1←P1、y←基准FP名、r2←R2、p2←P2”的处理。在该处理中,将处理所需的对象FP与基准FP的档案名以及在图81的步骤S302和S304取得的保持时间和波峰数据分别代入x、r1、p1和y、r2、p2,移到步骤S3003。
在步骤S3003中,执行“取得x的全部保持时间(a)”的处理。在该处理中,读取在S3002中代入x的名字的档案(对象FP),将该档案的全部保持时间取得作为a,移到步骤S3004。
在步骤S3004中,执行“取得y的全部保持时间(b)”的处理。在该处理中,读取在步骤S3002中代入y的名字的档案(基准FP),将该档案的全部保持时间取得作为b,移到步骤S3005。
在步骤S3005中,执行“由a取得r1的波峰图案构成候补波峰m条的保持时间(cm)及波峰数据(dm)”的处理。在该处理中,由a分别取得归属对象波峰的保持时间所属的r1的波峰图案构成候补波峰m条的保持时间作为cm,且取得波峰数据作为dm,移到步骤S3006。此外,波峰图案构成候补波峰m条为r1与保持时间接近的m条。
在步骤S3006中,执行“由b取得r2的波峰图案构成候补波峰m条的保持时间(em)及波峰数据(fm)”的处理。在该处理中,由b分别取得归属候补波峰的保持时间所属的r2的波峰图案构成候补波峰m条的保持时间作为em,且取得波峰数据作为fm,移到步骤S3007。此外,波峰图案构成候补波峰m条为r2与保持时间接近的m条。
在步骤S3007中,执行“将cm、dm依保持时间顺序(递增顺序)排列”的处理。在该处理中,将在步骤S3005取得的cm和dm以保持时间递增的顺序排列替换,移到步骤S3008。
在步骤S3008中,执行“将em、fm依保持时间顺序(递增顺序)排列”的处理。在该处理中,将在步骤S3006取得的em和fm以保持时间递增的顺序排列替换,移到步骤S3009。
在步骤S3009中,执行“由cm、dm依序取得波峰图案构成波峰n条的保持时间(cn)及波峰数据(dn)”的处理。在该处理中,由波峰图案构成候补波峰m条的cm及dm,依序取得波峰图案构成波峰n条的保持时间作为cn,且取得波峰数据作为dn,移到步骤S3010。
在步骤S3010中,执行“由em、fm依序取得波峰图案构成波峰n条的保持时间(en)及波峰数据(fn)”的处理。在该处理中,由波峰图案构成候补波峰m条的em及fm,依序取得波峰图案构成波峰n条的保持时间作为en,且取得波峰数据作为fn,移到步骤S3011。
在步骤S3011中,执行“计算波峰图案的一致度(P_Sim)”的处理。在该处理中,由目前为止取得的归属对象波峰的r1和p1及其波峰图案构成波峰n条的cn和dn、与归属候补波峰的r2和p2及其波峰图案构成波峰n条的en和fn,将波峰图案的一致度(P_Sim)以n=4的情况为例时,如图64所示以
P_Sim=(|p1-p2|+1)×(|(r1-(r2+d)|+1)
+(|dn1-fn1|+1)×(|(cn1-r1)-(en1-r2)|+1)
+(|dn2-fn2|+1)×(|(cn2-r1)-(en2-r2)|+1)
+(|dn3-fn3|+1)×(|(cn3-r1)-(en3-r2)|+1)
+(|dn4-fn4|+1)×(|(cn4-r1)-(en4-r2)|+1)的方式算出,移到步骤S3012。
在步骤S3012中,执行“保存P_Sim(P_Sim_all)”的处理。在该处理中,将在步骤S3011算出的P_Sim依序保存在P_Sim_all,移到步骤S3013。
在步骤S3013中,执行“由em中的m条取出n条的全部组合完成?”的判断处理。在该处理中,判断从归属候补波峰的波峰图案构成候补波峰m条,取出波峰图案构成波峰n条的全部组合中是否已完成处理。完成(是)时,在归属候补波峰中,判断为网罗的波峰图案的作成与其图案的一致度的计算已完成,移到步骤S3014。未完成(否)时,判断为由m条取出n条的组合未完成,移到步骤S3010。亦即,步骤S3010~S3013的处理重复进行至由m条取出n条的全部组合中完成处理。
在步骤S3014中,执行“由cm中的m条取出n条的全部组合完成?”的判断处理。在该处理中,由归属对象波峰的波峰图案构成候补波峰m条,判断在取出波峰图案构成波峰n条的全部组合中是否已完成处理。完成(是)时,在归属对象波峰中,判断为网罗的波峰图案的作成与其图案的一致度的计算已完成,移到步骤S3015。未完成(否)时,判断为由m条取出n条的组合未完成,移到步骤S3009。亦即,步骤S3009~S3014的处理重复进行至在由m条取出n条的全部组合中完成处理。
在步骤S3015中,执行“由P_Sim_all取得最小值(P_Sim_min)”的处理。在该处理中,将在步骤S3012所保存的P_Sim_all的最小值取得作为P_Sim_min,将此P_Sim_min传送至图81的步骤S307,完成波峰图案的一致度计算处理。
基准群FP的作成
用于将对象FP特征值数据与基准FP特征值数据比较的基准FP特征值档案如图88~图91般作成。
图88是用以作成基准FP特征值合并档案的流程图,在计算机上实现以下功能:基准FP作成部的FP作成功能、基准FP波峰归属部的基准FP波峰归属功能、基准FP归属结果合并部的基准FP归属结果合并功能及基准FP波峰特征值作成部的基准FP波峰特征值作成功能。
由步骤S10001实现基准FP作成功能。基准FP波峰归属功能由步骤S10002、S10003、S10004实现。基准FP归属结果合并功能由步骤S10005实现。基准FP波峰特征值作成功能由步骤S10006实现。
步骤S10001~S10004对应于图76的对象FP特征值合并档案的作成时的S1~S4。
步骤S10001将3D层析图及特定的检测波长的波峰信息作为输入数据而执行“FP作成处理”。
每个成为评价基准的复数个评价基准药剂(基准中药)都具有3D层析图及波峰数据。
在步骤S10001中,计算机的FP作成部发挥功能,由3D层析图及波峰信息,以与对象FP17(图2)同样的方式作成基准FP,将基准FP的数据输出为档案。
步骤S10002将在步骤S10001输出的全部基准FP作为输入,而执行“基准FP归属处理1”。
在步骤S10002中,计算机的基准FP波峰归属部发挥功能,以全部基准FP作为对象,为了以所选择的组合且依序算出归属得分,所以从全部基准FP选择组合,移到步骤S10003。
步骤S10003将所选择的基准FP的组合作为输入,执行“基准FP归属处理2”。
在步骤S10003中,以在步骤S2所选定的基准FP的组合的全部波峰,如图23~图61所示般网罗性地作成波峰图案,然后,算出这些波峰图案的一致度(图63或图64的P_Sim)。又,在所选定的基准FP的组合的波峰间,算出UV光谱的一致度(图66的UV_Sim)。再者,由这两个的一致度,算出归属候补波峰的一致度(图67的SCORE)。该算出结果被输出作为判定结果档案(参照图95的判定结果档案例129)。
步骤S10004将在步骤S10003输出的判定结果档案作为输入,执行“基准FP归属处理3”。
在步骤S10004中,在选定的基准FP的组合间,依据归属候补波峰的一致度(SCORE),特定出在选定的基准FP的组合间对应的波峰。其结果按各基准FP被输出作为基准FP归属数据。
步骤S10005将在步骤S10004输出的全部基准FP归属数据作为输入,执行“基准FP归属结果合并处理”。
在步骤S10005中,计算机的基准FP归属结果合并部发挥功能,参照在基准FP波峰归属部特定出的各基准FP的波峰对应关系,合并全部基准FP归属数据以作成基准FP对应表,移到步骤S10006。在步骤S10006中,计算机的基准FP波峰特征值作成部发挥功能,依据在基准FP归属结果合并部所作成的基准FP对应表,作为根据全部基准FP的波峰特征值(基准群FP)。此基准FP波峰特征值作成部的处理,是以基准FP对应表的各波峰(列)算出统计量(最大值、最小值、中央值、平均值等),依据该信息,选定波峰(列)。所选定的波峰(列)被输出作为基准群FP(参照图98的基准群FP例137)。
S10005:基准FP对应表的作成
图89、图90是表示步骤S10005的“基准FP归属结果合并处理(基准FP对应表的作成)”的详细情形的流程图。
在步骤S10101中,执行“读取归属顺序第1归属数据作为合并数据”的处理。在该处理中,将在步骤S10004中第1项进行归属处理且特定有波峰的对应关系的基准FP归属数据进行读取来作为合并数据,移到步骤S10102。
在步骤S10102中,执行“依序读取归属数据第2项以后”的处理。在该处理中,首先,将在步骤S10004中第2项进行归属处理且特定有波峰的对应关系的基准FP归属数据进行读取来作为合并数据,移到步骤S10103。
在步骤S10103中,执行“将合并数据和归属数据以共同的波峰数据进行合并”的处理。在该处理中,依据合并数据和归属数据共同存在的基准FP的波峰数据,将两个档案合并,以其结果更新合并数据,移到步骤S10104。
在步骤S10104中,执行“将归属数据中的全部的波峰追加至合并数据?”的判断处理。在该处理中,判断归属数据的全部的波峰是否已追加至合并数据。已追加(是)时,移到步骤S10105。有未追加的波峰(欠缺波峰)(否)时,为了进行将该欠缺波峰追加至合并数据的处理,移到步骤S10107。此外,欠缺波峰对合并数据的追加处理(步骤S10107-S10120),是进行与前述S5(对象FP归属处理4)的步骤S504-S517同样的处理。
在步骤S10121中,执行“将TEMP2的数据追加至合并数据(全部的保持时间与波峰)”的处理。在该处理中,将TEMP2的全部的保持时间(R3)与波峰(P1)追加至合并数据的应当位置,移到步骤S10122。
在步骤S10122中,执行“阈值2←初始值,将TEMP2内的数据全部删除”的处理。在该处理中,将更新为UV_Sim的阈值2还原成初始值,将全部的数据从纳入有全部欠缺波峰的保持时间或波峰等的数据的TEMP2删除,返回步骤S10104。
在由步骤S10104移行的步骤S10105中,执行“全部的归属数据的处理完成?”的判断处理。在该处理中,判断全部的基准数据的处理是否已完成。处理完成(是)时,为了输出全部的归属数据的合并结果的基准FP对应表,而移到步骤S10106。未完成全部的处理(否)时,返回步骤S10102,依序处理剩余的归属数据。
在步骤S10106中,执行“输出合并数据(基准FP对应表)”的处理。在该处理中,将合并有全部的归属数据的结果作为基准FP对应表而输出,完成基准FP对应表的作成处理。
S10006:波峰特征值化处理
图91为显示图88步骤S10006的“波峰特征值化处理(基准群FP的作成)”的详细情形的流程图。
在步骤S10201中,执行“读取基准FP对应表”的处理。在该处理中,读取在S10005作成的基准FP对应表,移到步骤S10202。
在步骤S10202中,执行“以各波峰(列)算出统计量”的处理。在该处理中,以基准FP对应表的各波峰(列)算出统计量(最大值、最小值、中央值、平均值、分散、标准偏差、存在数、存在率),移到步骤S10203。
在步骤S10203中,执行“参考所算出的统计量,选定波峰(列)”的处理。在该处理中,参考在步骤S10102算出的统计量来选定波峰,移到步骤S10204。
在步骤S10204中,执行“将选定的波峰(列)输出(基准群FP)”的处理。在该处理中,根据统计量,将波峰(列)的选定结果输出作为基准群FP,完成基准群FP的作成处理。
图98中显示如前述输出的基准FP对应表例137。
实施例1的效果
本发明实施例1中具备:FP作成过程113,作成由从成为评价对象的多成分药剂的3D层析图15以特定波长,例如203nm检测出的波峰与该波峰的保持时间以及该波峰的UV光谱所构成的对象FP17;基准FP选定过程115,由复数个基准FP选定适于对象FP17的波峰归属的基准FP;波峰图案作成过程117,对各个对象FP及选定的基准FP的波峰,作成例如由包含存在于时间轴方向前后的至少一方的2根波峰的3根波峰构成的波峰图案;波峰归属过程119,比较前述波峰图案及波峰的UV光谱,并特定所对应的波峰;以及评价过程121,将归属的波峰与复数个基准FP的波峰以例如MT法比较评价。
通过对成为评价对象的多成分药剂的3D层析图15以这5个过程(113、115、117、119、121)进行处理,可进一步提高评价对象药剂的品质评价的精度及效率。
在对象FP作成过程113中所作成的对象FP17,与3D层析图15同样由三维信息(波峰、保持时间及UV光谱)所构成。因此,是原样地继承该药剂特有的信息的数据。尽管如此,由于数据容量被压缩至约1/70,故与3D层析图15相比较,可大幅减少应处理的信息量,而可提升处理速度。
在对象FP作成过程113中作成合成有检测波长不同的复数个FP而成的FP。藉此,即便是无法以一个波长检测全部的成份的成份进行组合而成的多成分药剂,通过合成复数个检测波长的FP,也可进行含全部的成份的品质评价。
在对象FP作成过程113中作成含有由3D层析图检测出的全部波峰的FP。因此,适用于属于多成分药剂的中药的品质评价。
在基准FP选定过程115中,将适于对象FP的归属的基准FP与FP间的保持时间出现图案作比较,选定图案的一致度良好的基准FP。藉此,在波峰归属过程119中,由于可在图案类似的FP间进行归属处理,所以可进行精确度高的归属。
在波峰图案作成过程117中,在归属对象波峰及归属候补波峰各自使用复数个周边波峰,网罗性地作成波峰图案。藉此,即便在对象FP与基准FP中,FP整体的图案稍微不同,也可在波峰归属过程119进行精确度高的归属。
在波峰归属过程119中,除了在波峰图案作成过程117所作成的波峰图案的一致度,还加上归属对象波峰与归属候补波峰的UV光谱的一致度,来特定应归属的波峰。因此,可进行精确度高的归属。
在波峰归属过程119中,将对象FP的全部波峰同时归属于基准FP的波峰。因此,可进行效率良好的归属处理。
在评价过程121中,利用MT法将由属于多次元数据的多成分所构成的FP作为MD值聚集成一维,对复数个评价对象批次进行简单的比较评价。因此,适于由复数个成份所构成的多成分系药剂的评价。
本发明实施例的多成分药剂的评价程序使计算机实现各功能,可进一步提升评价的精确度及效率。
本发明实施例的多成分药剂的评价装置,使各部分3、5、7、9、11发挥作用,使评价的精确度及效率更加提升。
波峰图案的一致度计算(P_Sim)的变形例
图63、图64、图87中的波峰图案的一致度计算(P_Sim)适用于上述实施例所示以波峰高度作成FP的情况,依据比较对象的波峰高度的差来进行计算。
另一方面,关于本发明的评价方法、评价程序以及评价装置中的从评价对象的层析图中检测的波峰,亦可包含如上所述意指信号强度(高度)的极大值的情况以及以高度来表现信号强度的面积值(波峰面积)的情况中的任一种。
亦即,以波峰面积作成FP时亦同样,由于是以高度来表现面积值来作成FP,故就FP而言,成为与以上述实施例的波峰高度作成的情况同样的表现。因此,通过利用以波峰高度来作成FP的情况同样的上述实施例的处理,可同样地评价。
然而,以波峰面积作成FP时,由于比较对象的波峰值的差变大,故设成依据比例的计算,因使处理容易方面而适合。
以下,将依据比例计算的波峰图案的一致度(P_Sim),以n=2、n=4的情况为例来表示。
n=2时
P_Sim=(p1/p2#1)×(|(r1-(r2+d)|+1)
+(dn1/fn1#1)×(|(cn1-r1)-(en1-r2)|+1)
+(dn2/fn2#1)×(|(cn2-r1)-(en2-r2)|+1)
n=4时
P_Sim=(p1/p2#1)×(|(r1-(r2+d)|+1)
+(dn1/fn1#1)×(|(cn1-r1)-(en1-r2)|+1)
+(dn2/fn2#1)×(|(cn2-r1)-(en2-r2)|+1)
+(dn3/fn3#1)×(|(cn3-r1)-(en3-r2)|+1)
+(dn4/fn4#1)×(|(cn4-r1)-(en4-r2)|+1)
在此,#1显示比较对象的两个值的比(大值/小值)。
此外,以波峰高度作成FP时,亦同样可依据比例来计算波峰图案的一致度(P_Sim),以波峰面积作成FP时亦与上述波峰高度的差同样可依据波峰面积值的差来取得波峰图案的一致度(P_Sim)。
子程序2的变形例
图100是关于取代图86而适用的子程序2的变形例,是表示图81的“对象FP归属处理2”的“子程序2”的变形例的详细情形的流程图。通过此变形例的处理,计算UV光谱的一致度。
在此子程序2的变形例中,可进行在图86的子程序2的RMSD上加上UV图案的移动平均的倾斜信息(DNS)的处理。DNS由后述的式子表示,将UV图案的移动平均值的移动倾斜定义为以两个图案比较时的倾斜符号(+/-)的不一致数。亦即,DNS为评价UV图案的极大、极小值的位置的一致情形的值。
通过将该DNS的信息加入前述RMSD,可更正确地算出UV光谱的波形的一致度。
在图100的变形例的子程序2中,至步骤S2001~S2008为止,与图86的子程序2大致相同。但是,在步骤S2001中,追加区间1←w1、区间2←w2的初期设定来进行,可使用后述的移动平均、移动倾斜的计算的区间。
在本变形例的子程序2中,为了加上DNS而追加步骤S2010~S2013,可在步骤S2009A中进行加上DNS的一致度的计算。
步骤S2010中,执行“加上DNS?”的判断处理,判断为加上DNS时(是),移到步骤S2011,判断为不加上DNS时(否),移到步骤S2009A。是否加上DNS,取决于例如初期的设定。例如,以波峰面积作成FP时设定成加上DNS,以波峰高度作成FP时设定成不加上DNS。
但是,即便是FP由波峰高度所作成的上述实施例的情况也同样,可通过加上DNS的处理来计算UV图案一致度,由波峰面积所作成FP的情况也同样,可通过不加上DNS的上述实施例的处理来计算UV图案一致度。
在步骤S2011中,执行“在区间1(w1)计算x与y的移动平均”的处理,求得区间1(w1)的移动平均。区间1(w1)是关于UV数据的波长的区间,在步骤S2001的初期设定中,若为w1=3,则为区间1(3),求得3个的波长的UV强度的平均。具体而言,以图101的图表于后叙述。
在步骤S2012中,执行“在区间2(w2)计算x与y的移动倾斜”的处理,求得区间2(w2)的移动倾斜。区间2(w2)是关于在步骤S2011所求得的移动平均的区间,在步骤S2001的初期设定中,若为w2=3,则为区间2(3),依据在步骤S2011所算得的移动平均,求得涵盖3个移动平均的倾斜的(±)。具体而言,以图101的图表于后叙述。
在步骤S2013中,执行“算出x与y的移动倾斜的符号的不一致数(DNS)”的处理,由在步骤S2012所算得的移动倾斜,计算倾斜的(±)的一致数。移动倾斜的+,在图66中呈现右肩上倾,移动倾斜的-呈现该右肩下倾。
当从步骤S2013移到步骤S2009A时,在该步骤S2009A的处理中,进行加上DNS的一致度的计算。
步骤S2009A中,执行“计算x与y的UV光谱的一致度(UV_Sim)”的处理,在加上DNS的一致度的计算中,将UV_Sim由前述UV光谱间距的平方和z与x的数据数a与DNS,以UV_Sim=√(z/a)×1.1DNS的方式算出,将此UV_Sim移到图81的步骤S306,完成UV光谱的一致度计算处理。
此外,由步骤S2010移到步骤S2009A时的处理,与图86的步骤S2009相同。
图101为显示移动平均及移动倾斜的计算例的图表。
图101的上层表示UV数据例,中层表示移动平均的计算例,下层表示移动倾斜的计算例。UV数据例中以a1~a7表记UV强度,来取代具体的数值。例如,220nm的UV强度为a1,221nm的UV强度为a2等。移动平均的计算例及移动倾斜的计算例亦使用UV强度a1~a7,来取代具体的数值。
移动平均以区间1(w1=3)为例,在步骤S2012(图100)中,计算m1、m2、···,作为按区间(a1、a2、a3)、区间(a2、a3、a4)、···算得的值。移动倾斜亦以区间2(3)为例,在步骤S2013(图100)中,计算s1、···,作为按区间(m1、m2、m3)、区间(m2、m3、m4),···算得的值。例如,移动平均的差m3-m1为移动倾斜,取出其(±)。
依此方式,以波峰面积作成FP时,在对于基准群FP的归属处理及基准FP归属结果合并处理中,可利用加上DNS的处理来计算UV图案一致度。通过该计算,即便图66所示的对应的2点的距离(dis)比以波峰高度所作成的FP还大,也容易处理,可正确地计算UV图案一致度。
其他
本发明实施例适用于作为多成分药剂的中药的评价,但亦可适用于其他多成分物质的评价。
上述实施例的FP以3D层析图上的全部波峰为对象,但亦可去除细琐数据,去除例如3D层析图上波峰面积小于5%的波峰来作成FP。
上述实施例的FP依据波峰高度而作成,得到图70~图74的评价,依据波峰面积来作成FP时亦同样,通过与依据波峰高度所作成的上述实施例相同的顺序,利用MT法求得MD值,且可与图70~图74同样的方式得到评价。
符号说明
1多成份药剂的评价装置
3FP作成部(FP作成装置)
13中药(评价对象)
153D层析图
17对象FP
19基准群FP
21归属于基准群FP的对象FP
25对象FP所包含的波峰的UV光谱
27药剂A的FP
29药剂B的FP
31药剂C的FP
33对象FP(保持时间10.0-14.5分钟)
35、37、39、41、43、45、47、49、51、53对象FP(保持时间10.0-14.5分钟)中的各波峰
55基准FP(保持时间10.0-14.5分钟)
107归属对象波峰的UV光谱
111归属候补波峰的UV光谱
113FP作成过程
1233D层析图数据例
125波峰信息数据例
127FP数据例
Claims (11)
1.一种FP作成方法,是具备作成FP的FP作成过程的FP作成方法,前述FP由从评价对象的层析图检测出的波峰以及其保持时间构成,其特征在于:
在前述FP作成过程中,将以保持时间、检测波长及波峰为数据的3D层析图作为前述层析图,二次元方式显示利用从该3D层析图以特定波长检测出的、以高度来表现信号强度的极大值或信号强度的面积值的波峰及其出现时间即保持时间,作成针对每个波峰具有UV光谱信息的前述FP。
2.如权利要求1所述的FP作成方法,其特征在于,前述评价对象为多成分药剂。
3.如权利要求2所述的FP作成方法,其特征在于,前述多成分药剂为生药、生药的组合、生药或生药的组合的提取物、中药中的任一种。
4.如权利要求1至3中任一项所述的FP作成方法,其特征在于,在前述FP作成过程中,对前述特定波长相异的复数个FP进行合成来作成FP。
5.如权利要求1至3中任一项所述的FP作成方法,其特征在于,在前述FP作成过程中,抽出前述3D层析图的全部波峰来作成前述FP。
6.一种FP作成装置,是具备作成FP的FP作成部的评价对象的FP作成装置,前述FP由从评价对象的层析图检测出的波峰以及其保持时间构成,其特征在于:
前述FP作成部将以保持时间、检测波长及波峰为数据的3D层析图作为前述层析图,以二次元方式显示利用从该3D层析图以特定波长检测出的、以高度来表现信号强度的极大值或信号强度的面积值的波峰及其出现时间即保持时间,作成针对每个波峰具有UV光谱信息的前述FP。
7.如权利要求6所述的FP作成装置,其特征在于,前述评价对象为多成分药剂。
8.如权利要求7所述的FP作成装置,其特征在于,前述多成分药剂为生药、生药的组合、生药或生药的组合的提取物、中药中的任一种。
9.如权利要求6至8中任一项所述的FP作成装置,其特征在于,前述FP作成部对前述特定波长相异的复数个FP进行合成来作成FP。
10.如权利要求6至8中任一项所述的FP作成装置,其特征在于,前述FP作成部抽出前述3D层析图的全部波峰来作成前述FP。
11.一种FP,是由权利要求1至5中任一项所述的FP作成方法所作成的FP,其特征在于:
利用从前述3D层析图以特定波长检测出的波峰及其保持时间以及该波峰的UV光谱来作成该FP。
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