CN102952006A - 环戊烯酮的制备方法以及用于合成苯并茚前列腺素的环戊烯酮 - Google Patents

环戊烯酮的制备方法以及用于合成苯并茚前列腺素的环戊烯酮 Download PDF

Info

Publication number
CN102952006A
CN102952006A CN2012103056616A CN201210305661A CN102952006A CN 102952006 A CN102952006 A CN 102952006A CN 2012103056616 A CN2012103056616 A CN 2012103056616A CN 201210305661 A CN201210305661 A CN 201210305661A CN 102952006 A CN102952006 A CN 102952006A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
phenmethyl
group
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012103056616A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102952006B (zh
Inventor
魏士益
张婉君
叶有芝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chirogate International Inc
Original Assignee
Chirogate International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chirogate International Inc filed Critical Chirogate International Inc
Publication of CN102952006A publication Critical patent/CN102952006A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102952006B publication Critical patent/CN102952006B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C12P7/26—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及环戊烯酮的制备方法以及用于合成苯并茚前列腺素的环戊烯酮。本发明提供制备外消旋和光学活性的式I环戊烯酮的新颖方法：

Description

环戊烯酮的制备方法以及用于合成苯并茚前列腺素的环戊烯酮
技术领域
本发明涉及制备式I环戊烯酮的新颖方法， 
所述环戊烯酮适用于制备相应的苯并茚前列腺素。本发明还涉及由所述方法制备的新颖环戊烯酮。 
背景技术
已知苯并茚前列腺素适用于治疗多种病状。式I环戊烯酮 
Figure BDA00002051636300012
其中P1是酚基保护基，也公开于同一日期申请并且名称为“用于合成苯并茚前列腺素的中间物及其制备(INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF BENZINDENEPROSTAGLANDINS AND PREPARATIONS THEREOF)”的共同待决的专利申请案中，是合成苯并茚前列腺素的关键中间体。现有技术中并未公开外消旋或光学活性的式I环戊烯酮。如以下流程1中所示，佐藤(Sato)在有机化学(J.Org.Chem.),59,21,6153(1994)中公开了光学活性的式B环戊烯酮及其制备方法： 
流程1 
Figure BDA00002051636300021
然而，这种制备方法的产率低达10%。此外，此制备中所使用的式A起始物质比较昂贵并且不容易获得，因为在正常情况下，这种起始物质将如以下流程2中所示由11步合成方法，以昂贵的式C的D-赤式-戊-1-烯醇为起始物质来获得[有机化学(J.Org.Chem.),53,23,5590(1994)；JP07252276]。 
流程2 
Figure BDA00002051636300022
需要一种包括较少步骤并且更方便操作的用于制备式I环戊烯酮的方法。 
发明内容
本发明提供制备外消旋和光学活性的式I环戊烯酮的新颖方法。 
本发明还提供新颖的呈外消旋或光学活性形式的式I环戊烯酮。 
 
具体实施方式
根据本发明并且如以下流程A中所示，式I环戊烯酮 
其中P1是酚基保护基，由受保护的式V的2-(3-羟基苯基)乙酸制备。适于酚基的保护基优选是酸稳定性保护基，并且包括(但不限于)C1-8烷基、烯丙基、未经取代或经取代的苯甲基、乙酰基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代的苯基、或经取代的苯甲基，其中当所定义的基团经取代时，取代基选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、氰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基以及硝基组成的群组。保护基优选是未经取代或经取代的苯甲基；特别是SiRaRbRc基团，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基；C1-8烷基；乙酰基；或C1-8烷基羰基。 
流程A 
Figure BDA00002051636300031
在流程A中，步骤(a)是傅瑞德-克拉夫特酰基化(Friedel-Crafts acylation)。在步骤(a)中，使呋喃与式V酸化合物的酰基供体进行傅瑞德-克拉夫特酰基化，获得式IV的2-酰基呋喃。举例来说，步骤(a)包括在适合溶剂中将受保护的式V的2-(3-羟基苯基)乙酸与呋喃混合，加入酸酐，以及视情况在存在催化剂的情况下，使混合物反应，获得式IV的2-酰基呋喃。适于步骤(a)的反应的溶剂优选是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、或甲苯或其混合物；以及适合酸酐可以是氯乙酸酐或三氟乙酸酐或其混合物。如果存在催化剂，那么催化剂可以是路易斯酸(Lewis acid)，例如三氟化硼、三氟乙酸、氯化锡(IV)或氯化锌。 
流程A的步骤(b)包含在适合溶剂中用还原剂还原式IV的2-酰基呋喃，形成式III呋喃甲醇。根据本发明，还原剂选自NaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Me4NBH(OAc)3、NaBH3CN、 LiBH(s-Bu)3、NaBH(s-Bu)3、KBH(s-Bu)3、LiBHEt3、LiAlH4、(iso-Bu)2AlH、LiAlH(t-BuO)3、或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2或其混合物。还原剂优选是NaBH4、LiBH4、LiAlH4、或(iso-Bu)2AlH或其混合物。还原剂更优选是NaBH4。 
流程A的步骤(c)是转化(也就是重排)反应，所述反应可在含100%水或与少量有机溶剂混合的水的水性介质中进行。用有机或无机酸性或碱性物质，优选用磷酸氢二钾/磷酸缓冲溶液，将反应的pH值维持在约2.5到约6.5范围内。重排反应优选在约60℃到约200℃、更优选约80℃到140℃的范围内的温度下进行。 
在一个实施例中，使步骤(c)的重排反应所产生的式II和I的环戊烯酮的混合物在不进行进一步纯化的情况下直接进行步骤(d)。步骤(d)是异构化反应，所述反应可以在存在水合氯醛和三乙胺的情况下进行。通过异构化反应，可使式II环戊烯酮异构化成式I环戊烯酮。所得粗物质式I环戊烯酮是外消旋的。 
本发明另外提供一种用于制备光学活性的式I环戊烯酮的方法。 
根据本发明的一个实施例，富含(R)-对映异构体并且光学纯度为至少95%对映异构体过量的式I化合物的制备方法 
Figure BDA00002051636300041
其中P1如上文所定义，包括以下步骤： 
(e)用酰基供体和第一脂肪酶对式I化合物的外消旋醇混合物进行对映选择性(R)-酯化； 
(f)去除未反应的(S)-醇或将未反应的(S)-醇转化成相应的(R)-酯；以及 
(g)对所得(R)-酯进行去酰基化。 
如流程B的步骤(e)中所示，在存在对映选择性脂肪酶的情况下，使外消旋的式I环戊烯酮与式D酰基供体反应， 
Figure BDA00002051636300042
其中R1和R2独立地为C1~C6低级烷基或H，其中所述酰基供体优先与呈(R)-形式的环戊烯酮反应，从而产生由光学活性的式(R)-VIII酯与未反应的式(S)-I醇组成的混合物 
流程B 
根据本发明，所得式(R)-VIII酯具有的光学活性为至少85%e.e.，优选为至少90%e.e.，更优选为至少95%e.e.，并且最优选高达99%e.e.。 
在一个实施例中，本发明中所用的对映选择性脂肪酶来源于猪肝脏、猪胰脏或微生物，例如无色杆菌属(Achromobacter spp.)、产碱菌属(Alcaligenes spp.)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、南极假丝酵母(Candida antarcitica)、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、解脂假丝酵母(Candida lypolytica)、粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)、爪哇毛霉(Mucor janvanicus)、米赫毛霉(Mucor miehei)、卡门柏干酪青霉(Penicillum Camenberti)、娄地青霉(Penicillium roqueforteii)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescence)、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、斯氏假单胞菌(Pseudomonas stutzri)、德氏根霉(Rhizopus Delmar)、雪白根霉(Rhizopus Niveus)、米根霉(Rhizopus oryze)、以及根霉属(Rhizopus spp.)。对映选择性脂肪酶更优选来源于无色杆菌属、产碱菌属、南极假丝酵母、荧光假单胞菌、斯氏假单胞菌或洋葱假单胞菌。 
根据本发明的实施例，酰基供体可为乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、或丁酸异丙烯酯或其混合物。 
对映选择性酯化可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以选自己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙醚、异丙醚、甲基异丙基醚、或叔丁基甲基醚或其混合物。 
在本发明方法中，脂肪酶可以任何形式存在，包括纯化形式或粗物质形式，或与获得脂肪酶的微生物本身相关的天然形式，只要能维持其在酯化中的光学选择性即可。可以通过基因修饰、DNA重组或固定化来进一步增强脂肪酶的化学稳定性、活性或对映选 择性。 
所用的脂肪酶的量随许多因素而变化，例如脂肪酶的活性、反应物的量或所用溶剂。在本发明的一个实施例中，脂肪酶的用量在每质量当量式I环戊烯酮0.01质量当量到10质量当量范围内。 
应不断地对反应混合物进行搅拌、振荡或超声处理，以确保反应物与脂肪酶之间充分接触。此外，适于反应的温度在5℃与50℃之间，并且反应可在环境温度下进行。当获得起始物质的适当转化时，可通过从反应混合物中去除脂肪酶来停止对映选择性酯化。在一个实施例中，当达成30%到70%、更优选约50%的转化率时，去除脂肪酶以停止酶促酯化。 
步骤(f)的反应混合物中的式(R)-VIII酯和未反应的醇(S)-I可直接分离。因为式(R)-VIII酯的结构和性质与式(S)-I醇的结构和性质截然不同，所以可以通过任何适合的常规方法，例如硅胶快速色谱法，容易地从混合物中分离出式(R)-VIII酯： 
Figure BDA00002051636300061
或者，根据本发明的一个实施例并且如以下流程中所示，通过在存在偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、或偶氮二甲酸二苯甲酯或其混合物)和三芳基膦(例如三苯膦)的情况下，在适合溶剂(例如甲苯)中，用式R3COOH酰氧基供体(其中R3如关于R1所定义)将OH基团转化成酰氧基而将未反应的醇(S)-I转化成相应的式(R)-VIII'酯。在步骤(f-2)中，混合物中的式(S)-I醇几乎100%转化成式(R)-VIII'酯。 
出于获得本发明的光学活性的式(R)-I环戊烯酮的目的，不必从步骤(e)中所获得的混合物中分离出式(R)-VIII酯或去除式(S)-I醇。相反，可以使混合物直接进行步骤(f-2)的转化反应，获得式(R)-VIII与(R)-VIII'的酯的混合物。 
如以下流程中所示，使式(R)-VIII或/和(R)-VIII'的酯进一步进行步骤(g)中的去酰基化反应。 
Figure BDA00002051636300072
在本发明的一个实施例中，去酰基化反应是化学水解，即酸性水解或碱性水解。如果水解是酸性水解，那么在存在醇和酸催化剂(例如磷酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、盐酸、硝酸、或硫酸或其混合物)的情况下进行，以使酯(R)-VIII或/和(R)-VIII'裂解，获得式(R)-I环戊烯酮。举例来说，在存在硫酸和甲醇或乙醇的情况下进行酸性水解。如果水解是碱性水解，那么在存在碱(例如LiOH、NaOH、或KOH或其混合物)的情况下进行。 
在本发明的另一个实施例中，步骤(e)中的去酰基化反应是酶促裂解反应。酶促裂解反应是水解或醇解，并且可在存在水、缓冲液、水饱和或缓冲液饱和有机溶剂或含醇水溶液或非水溶液系统的情况下进行。此外，酶促去酰基化的反应系统可为含水或缓冲液 和水不溶性溶剂的均质或两相系统。酯应可溶解或精细分散在反应系统中以便与其中的脂肪酶充分接触。必要时，可向系统中加入相转移催化剂(例如盐或表面活性剂)以增加反应速率。适合有机溶剂可为不与水混溶的有机溶剂或用水或缓冲液饱和的有机溶剂，或水混溶性有机溶剂，例如醇。适合缓冲液包括(但不限于)由卤化物、碳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和/或乙酸盐制备的缓冲液，并且pH值优选在5到8范围内。适合在反应中使用的有机溶剂可为水混溶性溶剂，包括(但不限于)烷基醇、芳基醇、烯基醇、甲基亚砜(methyl sulfoxide)、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈及其混合物；或水不混溶性溶剂，包括(但不限于)己烷、甲苯、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲乙酮、甲基异丁基酮、二噁烷及其混合物。 
所用酶是适于酯水解的脂肪酶。步骤(e)中所用的脂肪酶优选来源于南极假丝酵母、无色杆菌属、产碱菌属、假单胞菌属、荧光假单胞菌、斯氏假单胞菌或洋葱假单胞菌。脂肪酶更优选来源于南极假丝酵母、假单胞菌属或无色杆菌属，并且最优选来源于南极假丝酵母。 
反应通过使用手性柱的HPLC来监测，并且优选在转化率达到约90%时通过去除脂肪酶来停止。视情况,可以在去酰基化之后去除未反应的酯(R)-VIII和/或(R)-VIII'。根据本发明，制得式(R)-I醇，光学活性为至少95%e.e.，优选为至少98%e.e.，更优选为至少99%e.e.，并且最优选为至少99.9%e.e.。 
本发明另外提供外消旋或光学活性的式I化合物 
Figure BDA00002051636300081
其中P1是酚基保护基，并且选自由以下组成的群组：C1-8烷基、烯丙基、未经取代或经取代的苯甲基、乙酰基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代苯基、或经取代苯甲基，其中当所定义基团经取代时，取代基选自由以下组成的群组：卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、 烷基氨基、芳基氨基、氰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基以及硝基。保护基优选为未经取代或经取代的苯甲基；SiRaRbRc基团，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基；C1-8烷基；乙酰基；或C1-8烷基羰基。 
根据本发明的一个实施例，式I化合物富含(R)-对映异构体，并且光学纯度为至少95%，优选为至少98%，更优选为至少99%，并且最优选为至少99.9%对映异构体过量。 
虽然以下实例用于进一步阐释本发明，但不希望限制本发明的范围。所属领域的技术人员可容易地实现的任何修改或变更均属于本说明书和所附权利要求书的公开内容的范围。 
实例1 
1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮 
将3-甲氧基苯基乙酸(20g，120.35mmol)溶解于CH2Cl2(200mL)中，并且向溶液中加入呋喃(24.6g，361.39mmol)和三氟乙酸酐(37.8g，180mmol)。在室温下保持搅拌反应过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应直到pH=6.9，并且蒸发混合物中的有机试剂。用EtOAc萃取残余物，并且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮：20g(产率：77%) 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.76(3H,s),4.07(2H,s),6.50(1H,dd,J=1.7,3.6Hz),6.76-6.89(3H,m),7.19-7.26(2H,m),7.57(1H,dd,J=0.7,1.7Hz)。 
实例2 
1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-酮 
Figure BDA00002051636300092
将3-苯甲氧基苯基乙酸(3.5kg，14.45mol)溶解于CH2Cl2(35L)中，并且向溶液中 加入呋喃(3.0kg，44mol)和三氟乙酸酐(4.55kg，21.65mol)。在室温下保持搅拌反应2天。用饱和NaHCO3淬灭反应直到pH=6.9，并且蒸发混合物中的有机试剂。用EtOAc萃取残余物，并且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-酮：4kg(产率：95%) 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.08(2H,s),5.03(2H,s),6.50(1H,dd,J=1.71,3.59Hz),6.86-6.97(3H,m),7.19-7.44(7H,m),7.51(1H,dd,J=0.76,1.7Hz) 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ45.3,69.8,112.3,113.3,115.9,118.0,122.0,127.4,127.9,128.5,129.6,135.5,136.8,146.6,152.2,158.9,186.3 
实例3 
1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-醇 
Figure BDA00002051636300101
将1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(20g，92.56mmol)溶解于MeOH(200mL)中，并且在5℃下向溶液中缓慢加入NaBH4(3.5g，92.52mmol)。在反应完成后，用H2O淬灭溶液，并且蒸发MeOH。用EtOAc萃取残余物并且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并且蒸发，得到呈黄色油状的1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-醇：20g(粗物质产率：98%) 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.12(1H,s),3.15(2H,m),3.79(3H,s),4.93(1H,s),6.25(1H,s),6.35(1H,s),6.74(1H,s),6.81(2H,m),7.23(1H,t,J＝7.9Hz),7.43(1H,s) 
实例4 
1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-醇 
Figure BDA00002051636300102
将1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-酮(4kg，13.69mol)溶解于MeOH(35L)中，并且在5℃下向溶液中缓慢加入NaBH4(520g，13.75mol)。在反应完成后，用H2O 淬灭溶液并且蒸发MeOH。用EtOAc萃取残余物并且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并且蒸发，得到呈黄色油状的1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-醇：3.97kg(粗物质产率：98%) 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.07(1H,br),3.13(2H,m),4.92(1H,dd,J=5.47,7.94Hz),5.04(2H,s),6.23(1H,d,J=3.23Hz),6.34(1H,dd,J=1.82,3.22Hz),6.80-6.89(3H,m),7.23(1H,t,J=7.89Hz),7.31-7.46(6H,m) 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ42.2,68.6,69.9,106.4,110.2,113.1,115.9,122.0,127.5,127.9,128.5,129.5,136.9,138.9,141.9,155.6,158.9 
实例5 
4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮和4-羟基-5-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300111
将1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-醇(20g，91.7mmol)和KH2PO4(0.4g，0.02mmol)加入H2O(400mL)中，并且加入H3PO4直到pH=3.0。在120℃下保持搅拌反应过夜。冷却后，加入NaCl(300g)，并且用EtOAc萃取反应，经MgSO4干燥并且蒸发，得到呈黑色油状的粗物质4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮和4-羟基-5-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：19g(粗物质产率：95%)。 
实例6 
4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮和4-羟基-5-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300112
将1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-醇(3.97kg，13.49mol)和KH2PO4(120g，0.88mol)加入到H2O(120L)中，并且加入H3PO4直到pH=3。在120℃下保持搅拌反应5 小时。冷却后，加入NaCl(25kg)，并且用EtOAc萃取反应，经MgSO4干燥并且蒸发，得到呈黑色油状的粗物质4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮和4-羟基-5-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：3.4kg(粗物质产率：85%)。 
实例7 
2-(3-甲氧基苯甲基)-4-羟基环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300121
将粗物质4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮和4-羟基-5-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮(19g，87.12mmol)溶解于PhCH3(100mL)中，并且向溶液中加入水合氯醛(0.6g，4.11mmol)和Et3N(5.6g，55.34mmol)，并且在室温下搅拌混合物过夜。蒸发反应。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈棕色油状的4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：15.32g(产率：81%)。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.317(1H,br),2.324(1H,dd,J＝2.0,18.6Hz),2.83(1H,dd,J＝6.0,18.6),3.48(2H,s),3.78(3H,s),4.90(1H,m),6.73-6.79(3H,m),67.0(1H,m),7.21(1H,t,J＝7.9) 
实例8 
4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300122
将粗物质4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮和4-羟基-5-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮(3.4kg，15.6mol)溶解于PhCH3(20L)中，并且向溶液中加入氯醛(91g，0.62mol)和Et3N(827g，8.17mol)，并且在室温下搅拌混合物4小时。蒸发反应。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈棕色油状的4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：2.1kg(产率：62%)。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.29(1H,br),2.30(1H,dd,J=2,19Hz),2.8(1H,dd,J=6,18.5Hz),3.46(2H,ab),4.84-4.87(1H,m),5.04(2H,s),6.19-6.81(2H,m),6.85(1H,dd,J=2,8.5Hz)6.96(1H,m),7.22(1H,t,J=8Hz),7.33(1H,m),7.40(4H,m) 
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ30.9,44.7,68.3,69.9,112.7,115.6,121.6,127.5,127.9,128.5,129.6,136.8,139.4,147.1,157.3,158.9,205.6 
实例9 
(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯 
Figure BDA00002051636300131
将4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮(9g，41.26mmol)溶解于异丁基甲基酮(90mL)中，并且向溶液中加入乙酸乙烯酯(8.4g，97.57mmol)和来源于产碱菌属的脂肪酶(0.9g)，并且在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物以去除脂肪酶，并且蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯：4.29g(95%ee，通过使用手性柱的HPLC得知)和呈黄色油状的(S)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：4.05g(100%ee，通过使用手性柱的HPLC得知) 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.04(3H,s),2.38(1H,dd,J＝2,18.8Hz),2.88(1H,dd,J＝6.3,18.9Hz),3.48(2H,s),3.78(3H,s),5.73(1H,m),6.72-6.78(3H,m),6.99(1H,m),7.21(1H,t,J＝8.1Hz) 
实例10 
(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯 
将4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮(9g，41.26mmol)溶解于异丁基甲基酮(90mL)中，并且向溶液中加入乙酸乙烯酯(8.4g，97.57mmol)和来源于洋葱假单胞菌的脂肪 酶(0.9g)，并且在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物以去除脂肪酶，并且蒸发滤液。将所得残余物溶解于PhCH3(150ml)中，并且向溶液中加入三苯膦(6.5g，24.78mmol)和AcOH(1.61g，26.81mmol)。在5℃下向混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(5g，24.72mmol)。在反应完成后，过滤反应混合物以去除沉淀物，并且蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈黄色油状的(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯：10g(产率：93%，95%ee，通过使用手性柱的HPLC得知) 
实例11 
(R)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300141
将(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯(0.1g，0.38mmol)加入KH2PO4-H3PO4缓冲液(1ml)中。向混合物中加入来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶，并且在室温下向溶液中缓慢加入1N NaOH以保持pH=7~7.5。3小时后，剩余约10%的(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯。过滤反应混合物以去除脂肪酶，并且用EtOAc萃取滤液，经MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的(R)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：58mg(产率：70%，>99.5%ee，通过使用手性柱的HPLC得知) 
实例12 
(R)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300142
将(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯(0.1g，0.38mmol)溶解于THF(1ml)中，向溶液中加入3N HCl(5ml)，并且在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应直到pH=6.9，并且用EtOAc萃取，并用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并且 蒸发。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的(R)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：71mg(产率：85%) 
实例13 
(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯 
将4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮(5.73g，19.48mmol)溶解于异丁基甲基酮(60ml)中，并且向溶液中加入乙酸乙烯酯(11.2g，13.01mmol)和来源于产碱杆菌属的脂肪酶(0.6g)，并且在室温下搅拌混合物1天。过滤反应混合物以去除脂肪酶，并且蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯：2.51g(产率：38%，96%ee，通过使用手性柱的HPLC得知)和呈黄色油状的(S)-4-羟基-2-(3-(苯甲氧基)苯甲基)环戊-2-烯酮：2.68g(产率：47%，>99%ee，通过使用手性柱的HPLC得知) 
实例14 
(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯 
将4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮(2.1kg，7.14mol)溶解于异丁基甲基酮(21L)中，并且向溶液中加入乙酸乙烯酯(4.2kg，51.16mol)和来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶(210g)，并且在室温下搅拌混合物1天。过滤反应混合物以去除脂肪酶，并且蒸发滤液。将所得残余物溶解于PhCH3(20L)中，并且向溶液中加入三苯膦(625g，2.38mol)和AcOH(145g，2.41mol)。在5℃下向混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(413g，2.04mol)。在反应完成后，过滤反应混合物以去除沉淀物，并且蒸发滤液。将残余物溶解于EtOAc(5L)中并且加入己烷(5L)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤混合物以去除沉淀物， 并且蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈黄色油状的(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯：1.8kg(产率：75%，97%ee，通过使用手性柱的HPLC得知) 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.07(3H,s),2.39(1H,dd,J＝2.1,18.8Hz),2.89(1H,dd,J＝6.3,18.9),3.49(2H,m),5.06(2H,s),5.72(1H,m),6.79-6.88(3H,m),6.98(1H,m),7.21-7.45(6H,m) 
实例15 
(R)-4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300161
将(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯(1.8kg，5.35mol)加入KH2PO4-H3PO4缓冲溶液(20L)中。向混合物中加入来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶，并且在室温下向溶液中缓慢加入1N NaOH以保持pH=7~7.5。8小时后，剩余约10%的(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯。过滤反应混合物以去除脂肪酶，并且用EtOAc萃取滤液，经MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的(R)-4-羟基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：1.3kg(产率：83%，>99%ee，通过使用手性柱的HPLC得知) 
实例16 
(R)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300162
将(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代环戊-2-烯酯(0.5g，1.48mmol)溶解于MeOH(5ml)中，向溶液中加入7%KOH/CH3OH(5ml)，并且在室温下搅拌混合物过夜。蒸发混合物并且用HCl中和所得残余物直到pH=6.5，并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机 层，经MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到呈黄色油状的(R)-4-羟基-2-(3-甲氧基苯甲基)环戊-2-烯酮：0.4g(产率：92%)[α]D 20=+3.5~5.7o
实例17 
(R)-2-(3-叔丁基二甲基硅烷氧基苯甲基)-4-四氢呋喃氧基环戊-2-烯酮 
Figure BDA00002051636300171
将(R)-2-(3-(苯甲氧基)苯甲基)-4-羟基环戊-2-烯酮(0.5g，1.7mmol)和二氢吡喃(0.34g，4mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)中，在10℃下向溶液中加入对甲苯磺酸(0.2g)，并且在室温下搅拌混合物过夜。在反应完成后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物，经MgSO4干燥并且蒸发。在氢气下，将所得残余物溶解于EtOH(5ml)中，向溶液中加入Pd/C(0.15g)并且在室温下搅拌混合物2小时。在反应完成后，过滤反应混合物以去除Pd/C，并且蒸发滤液。将所得残余物溶解于EtOAc(5ml)中，向溶液中加入咪唑(0.24g，3.5mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.38g，2.55mmol)，并且在50℃下搅拌混合物4小时。在反应完成后，过滤反应混合物以去除沉淀物，并且用NaHCO3洗涤，并且用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法使用己烷-EtOAc作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈黄色油状的(4R)-2-(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环戊-2-烯酮：0.47g(产率：69%) 
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ0.18(6H,s),0.97(9H,s),1.51(4H,m),1.75(3H,m),2.32(3H,m),2.28(2H,m),2.60(1H,m),3.12(1H,m),3.48(1H,m),3.83(1H,m),4.37(1H,sept,J=7.0Hz),4.66(1H,m),6.66(2H,m),6.74(1H,m),7.12(1H,t,J=7.5Hz) 
13C NMR(CDCl3,500MHz)δ-4.46,18.16(18.12),19.33(19.43),25.29(25.31),25.63,30.72(30.77),34.34,35.64(35.89),44.73(46.26),49.88(50.36),62.37(62.50),71.56(72.07),97.33(97.53),117.88(117.93),120.64(120.70),121.85(121.88),129.28(129.32),141.09(141.12),155.62(155.65),216.14(216.55) 。

Claims (23)

1.一种用于制备外消旋的式I环戊烯酮的方法，
其中P1是酚基保护基，
所述方法包含以下步骤：
(a)使呋喃与式V酸化合物的酰基供体反应
形成式IV的2-酰基呋喃
Figure FDA00002051636200013
(b)使所述式IV的2-酰基呋喃与还原剂反应，形成相应的式III呋喃甲醇化合物：
Figure FDA00002051636200014
以及
(c)使所述式III呋喃甲醇化合物进行重排和异构化，形成所述外消旋的式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中P1是C1-8烷基、烯丙基、未经取代或经取代的苯甲基、乙酰基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代的苯基、或经取代的苯甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中P1是C1-8烷基、烯丙基、或未经取代或经取代的苯甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述酰基供体选自由氯乙酸酐或三氟乙酸酐或其混合物组成的群组。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂选自由NaBH4、LiBH4、LiAlH4、或(iso-Bu)2AlH或其混合物组成的群组。
6.一种用于制备式I化合物的方法，所述式I化合物富含(R)-对映异构体并且光学纯度为至少95%对映异构体过量，
Figure FDA00002051636200021
其中P1如权利要求1中所定义，所述方法包含以下步骤：
(e)用式D酰基供体
Figure FDA00002051636200022
其中R1和R2独立地为C1-6烷基或H，和第一脂肪酶对所述式I化合物的外消旋醇混合物进行对映选择性(R)-酯化；
(f)去除未反应的(S)-醇；以及
(g)对所得(R)-酯进行去酰基化。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式D酰基供体是乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、或丁酸异丙烯酯或其混合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一脂肪酶来源于南极假丝酵母(Candidaantarcitica)、无色杆菌属(Achromobacter spp.)、产碱菌属(Alcaligenese spp.)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、斯氏假单胞菌(Pseudomonas stutzri)、或洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述去酰基化步骤(g)包含使用来源于南极假丝酵母、假单胞菌属(Psudomonas spp.)、或无色杆菌属或其混合物的第二脂肪酶进行酶促裂解反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第二脂肪酶来源于南极假丝酵母。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述去酰基化步骤(g)是化学水解。
12.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(f)包含通过在存在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的情况下，使所述未反应的(S)-醇与式R3COOH的酰氧基供体反应而将所述(S)-醇转化成相应的(R)-酯，在所述式R3COOH中，R3如权利要求5中关于R1所定义。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述偶氮二羧酸二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、或偶氮二甲酸二苯甲酯或其混合物。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述三芳基膦是三苯膦。
15.一种外消旋或光学活性的式I化合物，
Figure FDA00002051636200031
其中P1是酚保护基，选自由以下组成的群组：C1-8烷基、烯丙基、未经取代或经取代的苯甲基、乙酰基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代的苯基、或经取代的苯甲基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中P1是苯甲基或经取代的苯甲基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中P1是SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代的苯基、或经取代的苯甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Ra、Rb以及Rc各自独立地为C1-8烷基。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中P1是C1-8烷基。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中P1是乙酰基或C1-8烷基羰基。
21.根据权利要求15所述的化合物，其富含(R)-对映异构体并且光学纯度为至少95%对映异构体过量。
22.根据权利要求15所述的化合物，其富含(R)-对映异构体并且光学纯度为至少99%对映异构体过量。
23.根据权利要求15所述的化合物，其富含(R)-对映异构体并且光学纯度为至少99.9%对映异构体过量。
CN201210305661.6A 2011-08-24 2012-08-24 环戊烯酮的制备方法以及用于合成苯并茚前列腺素的环戊烯酮 Active CN102952006B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/216,321 2011-08-24
US13/216,321 US8350090B1 (en) 2011-08-24 2011-08-24 Processes for preparing cyclopentenones and cyclopentenones for the synthesis of benzindene prostaglandins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102952006A true CN102952006A (zh) 2013-03-06
CN102952006B CN102952006B (zh) 2016-01-20

Family

ID=46982409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210305661.6A Active CN102952006B (zh) 2011-08-24 2012-08-24 环戊烯酮的制备方法以及用于合成苯并茚前列腺素的环戊烯酮

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8350090B1 (zh)
EP (1) EP2574605B1 (zh)
JP (1) JP5656938B2 (zh)
KR (1) KR101476162B1 (zh)
CN (1) CN102952006B (zh)
TW (1) TWI482753B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253231A (zh) * 2020-02-03 2020-06-09 厦门大学 一种4-环戊烯-1,3-二酮的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11884640B2 (en) 2021-06-02 2024-01-30 Chirogate International Inc. Processes and intermediates for the preparations of benzoprostacyclin analogues and benzoprostacyclin analogues prepared therefrom

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0031909A1 (en) * 1979-12-06 1981-07-15 Sumitomo Chemical Company, Limited 3-Hydroxy-4-cyclopentenones and process for their production
JPS6377868A (ja) * 1986-09-20 1988-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd α−（ω−ヒドロキシアルキル）フルフリルアルコ−ル及びその製造法
JP2007224018A (ja) * 2006-01-18 2007-09-06 Chirogate Internatl Inc 光学活性シクロペンテノンの調製プロセス及び該プロセスにより調製されるシクロペンテノン

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0778056B2 (ja) * 1986-10-28 1995-08-23 住友化学工業株式会社 ２−アシルフラン誘導体の製造方法
JP2645342B2 (ja) * 1986-12-01 1997-08-25 住友化学工業株式会社 光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製法
JPH0753682B2 (ja) * 1987-04-01 1995-06-07 住友化学工業株式会社 ２−シクロペンテノン誘導体の製法
US5447865A (en) * 1992-06-10 1995-09-05 Amprost Pharmaceutical, Inc. Method of resolution of hydroxy substituted cyclopentanone enantiomers using lipase and lithium salt complexation
JPH07252276A (ja) 1994-03-11 1995-10-03 Nissan Chem Ind Ltd 有機スズ化合物及びその製造法並びにα−置換シクロペンテノン誘導体の製造法
US7511168B2 (en) * 2006-01-18 2009-03-31 Shih-Yi Wei Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0031909A1 (en) * 1979-12-06 1981-07-15 Sumitomo Chemical Company, Limited 3-Hydroxy-4-cyclopentenones and process for their production
JPS6377868A (ja) * 1986-09-20 1988-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd α−（ω−ヒドロキシアルキル）フルフリルアルコ−ル及びその製造法
JP2007224018A (ja) * 2006-01-18 2007-09-06 Chirogate Internatl Inc 光学活性シクロペンテノンの調製プロセス及び該プロセスにより調製されるシクロペンテノン

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUKIO YOSHIDA等: "Radical Addition Reactions to AUylstannanes Having Substituents at C-1. Highly Efficient Synthesis of Enantiomerically Pure a-Alkylcyclopentenones, the Key Component for Synthesis of Prostaglandins by the Two-Component Coupling Process", 《J. ORG. CHEM》, vol. 59, 31 December 1994 (1994-12-31), pages 6153 - 6155 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253231A (zh) * 2020-02-03 2020-06-09 厦门大学 一种4-环戊烯-1,3-二酮的制备方法
CN111253231B (zh) * 2020-02-03 2021-08-03 厦门大学 一种4-环戊烯-1,3-二酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102952006B (zh) 2016-01-20
JP5656938B2 (ja) 2015-01-21
EP2574605B1 (en) 2017-09-27
TW201323390A (zh) 2013-06-16
EP2574605A1 (en) 2013-04-03
KR20130023161A (ko) 2013-03-07
JP2013043890A (ja) 2013-03-04
US8350090B1 (en) 2013-01-08
TWI482753B (zh) 2015-05-01
KR101476162B1 (ko) 2014-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Adam et al. Kinetic resolution of racemic α-hydroxy ketones by lipase-catalyzed irreversible transesterification
KR20100107500A (ko) (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법
CN102952006B (zh) 环戊烯酮的制备方法以及用于合成苯并茚前列腺素的环戊烯酮
RU2124506C1 (ru) Способ стереоизбирательного получения гетеробициклического спиртового энантиомера, существенно чистый спиртовой энантиомер, способ получения производного пиперазина
CN1926241A (zh) 用酶来制备对映异构体富集的β－2－氨基酸的方法
EP0529085B1 (en) Process for producing optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and derivative thereof
US5670662A (en) Pyranones
WO2004104205A3 (en) Enzymatic preparation of chiral indole esters
AU2005276642B2 (en) Method for the production of diarylcycloalkyl derivatives
Sun et al. Efficient lipase-catalyzed kinetic resolution of 4-arylmethoxy-3-hydroxybutanenitriles: application to an expedient synthesis of a statin intermediate
Atuu et al. Kinetic resolution of tropic acid ethyl ester and its derivatives by lipase PS
KR101399551B1 (ko) 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온
Strub et al. Synthesis, lipase catalyzed kinetic resolution, and determination of the absolute configuration of enantiomers of the Morita-Baylis-Hillman adduct 3-hydroxy-2-methylenebutanenitrile
US5716841A (en) Process for the resolution of ethyl 4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutanoate using lipase from candida
EP0451668B1 (en) Process for the production of optically active alkyl 3-aryl-3-hydroxypropionates
EP2218788B1 (en) Process for the preparation of optically active cyclopentenones
US20030148481A1 (en) Method for kinetic resolution of racemates of alcohols having one or several stereogenic centers
Tranel et al. Lipase-catalyzed resolution of 2-fluorodecanoic acid
EP1086942B1 (en) Optically active alcohols and processes for the preparation thereof
Izumi et al. Chemoenzymic synthesis of optically active 3‐methyl‐and 3‐butylphthalides
CA2033278C (en) Method of producing optically active hydroxyesters and methods of purifying and producing optically active five-membered ring lactones
Ha et al. Lipase-catalyzed enantioselective hydrolysis of β-acetyloxymethyl-β-valerolactone
US5202457A (en) Optically active alkyl 3-aryl-3-hydroxypropionates and a method for producing thereof
JPH0533995B2 (zh)
WO1993002207A1 (en) Stereoselective synthesis of alcohols

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant