CN102936244A - 一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物及其制备方法，其中他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的结构通式由通式(I)和通式(II)表示：

Description

一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及一类新型的他克林-吩噻嗪异二联体化合物，这类化合物可作为AChE抑制剂或AChE和Tau蛋白的双靶点药物，从而有望应用于AD的预防和治疗。

二、背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，简称AD)是神经退行性疾病中最主要疾患。60岁以上人群的患病率是5.1%，85岁以上者为30%。目前，治疗AD的临床一线药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors，AChEI，如他克林、多奈哌齐、石杉碱甲）和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂（如美金刚）。他克林(1,2,3,4-四氢-9-氨基吖啶，Tacrine)是美国FDA批准用于治疗AD的第一个临床药物，该药口服后能通过血脑屏障，可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，对轻、中度AD有一定的治疗效果。但他克林半衰期较短，肝毒副作用较大，严重制约其广泛使用。为改进他克林的不足，许多他克林同二联体或异二联体类衍生物都已合成出来并得到研究。

Pang等利用计算机辅助设计一系列他克林同二联体，其中7个亚甲基连接的化合物(III)对AChE抑制活性是他克林的149倍，并通过抑制β-分泌酶来减少β-淀粉样蛋白沉积(PlantaMedica,2002,68(3):217-220;Biochemical and Biophysical Research Communication,2008,366(3):631-636)。

李加荣等报道了哌嗪桥联他克林双体衍生物(IV)，该化合物可以利用哌嗪基的优点，改善药物水溶性，调节药物脂水分配系数(ZL 200410057252.4)。

Shao等合成的他克林-多奈哌齐异二联体化合物(V)，其抑制AChE的IC₅₀(6.0nM)是他克林37倍(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(18):4639-4642)；Camps等报道多奈哌齐-他克林异二联体(VI)抑制AChE的IC₅₀均为nM级，甚至低至0.27nM；此外还具有抑制Aβ聚集作用(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51(12):3588-3598)。

Rosin等通过一段长度的亚甲基链将他克林和抗氧化剂硫辛酸连接而成化合物(VII)。当n等于2~7时，其抑制AChE活性均高于他克林，其中n=3时的IC₅₀(6.96nM)是他克林的60倍(Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(2):360-368)。

Fang等报道了他克林-阿魏酸异二联体(VIII)同时具有AChE抑制活性和抗氧化活性(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18:2905-2909；公开号：CN 101284812A)。

Tau蛋白是组成双螺旋丝/神经纤维缠结的唯一必需成分，因此从tau途径阻断AD很有必要。Taniguchi等报道吩噻嗪类化合物具有抑制Tau神经纤维丝作用(The Journal ofBiological Chemistry,2005,280(9):7614-7623)。Dickey等报道抑制tau的吩噻嗪药物Rember能够减少可溶性tau，从而对认知恢复有帮助(Molecular Neurodegeneration,2010,5:45)。甘昌胜等报道茚酮和吩噻嗪为骨架的异二联体化合物(IX)具有抑制胆碱脂酶的生物活性，可用于AD的预防与治疗（公开号：CN 102516200A）。

国内外学者在他克林异二联体化合物方面做了很多研究工作，其中某些化合物不仅具有较好的AChE抑制活性，还兼具Aβ聚集抑制作用或抗氧化活性，但均未报道具AChE和Tau蛋白双重抑制作用的化合物。

三、发明内容

本发明旨在提供一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物及其制备方法，所要解决的技术问题是遴选合适的分子结构使其具有AChE和Tau蛋白双重抑制作用，并且具有低毒性。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的结构通式由通式(I)表示：

通式(I)中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；

R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

R₇选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

n=1~7，m=1~5。

本发明他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的制备方法，包括胺化反应、酰氯化反应、缩合反应以及后处理各单元过程：

所述胺化反应是将苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶、烷基二胺、碘化钠和苯酚按摩尔比1：4：0.1：4的比例混合，于90℃反应4-6小时，反应液经过碱化、萃取、干燥、浓缩、柱层析分离纯化得到中间体A；

所述的苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶的结构通式为：

其中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

所述烷基二胺的结构通式为：

其中n=1~7；

所述中间体A的结构通式为：

所述酰氯化反应是将取代吩噻嗪与卤代烷基酰氯及缚酸剂三乙胺按摩尔比1：2-3：1的比例加入溶剂二氯甲烷中，回流反应2-4小时，反应液经水洗、干燥、浓缩、柱层析分离或重结晶得到中间体B；

所述取代吩噻嗪的结构通式为：

其中R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；R₇选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

所述卤代烷基酰氯的结构通式为：

其中m=1~5；X=Br或Cl；

所述中间体B的结构通式为：

所述缩合反应是将中间体A、中间体B及碱按摩尔比1.5-2.5：1：1的比例加入有机溶剂中，常温至140℃搅拌反应10-15小时，柱层析分离纯化后得到目标产物（I）；其中柱层析分离纯化所用的洗脱剂为CH₂Cl₂和MeOH（体积比12-8:1），或者为CHCl₃和MeOH（体积比15-10:1），并添加1vt%（以洗脱剂总体积计）的NH₃·H₂O。

缩合反应中所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺或吡啶。

缩合反应中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N′-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。

缩合反应中中间体A、中间体B及碱的摩尔比优选为1.5：1：1。

本发明他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的结构通式由通式(II)表示：

通式（II）中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；

R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

R7选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

n=1~7，m=1~5。

本发明他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的制备方法，包括胺化反应、酰氯化反应、缩合反应以及后处理各单元过程：

所述胺化反应是将苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶、烷基二胺、碘化钠和苯酚按摩尔比1：4：0.1：4的比例混合，于90℃反应4-6小时，反应液经过碱化、萃取、干燥、浓缩、柱层析分离纯化得到中间体A；

所述的苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶的结构通式为：

其中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

所述烷基二胺的结构通式为：

其中n=1~7；

所述中间体A的结构通式为：

所述酰氯化反应是将取代吩噻嗪与卤代烷基酰氯及缚酸剂三乙胺按摩尔比1：2-3：1的比例加入溶剂二氯甲烷中，回流反应2-4小时，反应液经水洗、干燥、浓缩、柱层析分离或重结晶得到中间体B；

所述取代吩噻嗪的结构通式为：

其中R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；R₇选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

所述卤代烷基酰氯的结构通式为：

其中m=1~5；X=Br或Cl；

所述中间体B的结构通式为：

所述缩合反应是将中间体A、中间体B及碱按摩尔比1：(2-3)：2的比例加入有机溶剂中，常温至140℃搅拌反应5-8小时，柱层析分离纯化后得到目标产物（II）；其中柱层析分离纯化所用的洗脱剂为CH₂Cl₂和MeOH（体积比15-8:1），或者为CHCl₃和MeOH（体积比20-10:1），并添加1vt%（以洗脱剂总体积计）的NH₃·H₂O。

缩合反应中所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺或吡啶。

缩合反应中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N′-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。

缩合反应中中间体A、中间体B及碱的摩尔比优选为1：2：2。

本发明缩合反应可以同时得到目标产物（I）和目标产物（II），通过硅胶柱层析进行分离收集，其中中间体A与中间体B的摩尔比例不同，所得目标产物(I)和(II)的相对比例有差别：

当中间体A与中间体B的摩尔比例为1：1时，目标产物(I)(II)比例几乎相当；

当中间体A与中间体B的摩尔比例≥1.5：1时，目标产物(I)的比例开始占优势；

当中间体A与中间体B的摩尔比例≤1：2时，目标产物(II)的比例开始占优势。

中间体A

中间体B

中间体A    中间体B

本发明他克林-吩噻嗪异二联体类化合物组合了对AD治疗有效的他克林及吩噻嗪母核，并加以适当长度的连接基，这种新的化合物或其药物盐的毒性相对较低，且具有乙酰胆碱酯酶和Tau蛋白过磷酸化双重抑制作用，可作为乙酰胆碱酯酶抑制剂或AChE和Tau蛋白的双靶点药物应用于AD的预防和治疗。

与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1、本发明他克林-吩噻嗪异二联体组合了对AD治疗有效的他克林及吩噻嗪母核，并加以适当长度的连接基；计算化学的分子对接结果表明，异二联体与AChE的催化位点（CAS）和外周结合位点(PAS)以及影响Tau蛋白磷酸化的关键激酶（如：糖原合成激酶GSK-3β、细胞周期依赖性激酶CDK-5）均有较好的结合。它们对AChE和Tau蛋白均具有较好的抑制活性，有望通过促进乙酰胆碱神经递质传递和抑制tau蛋白过磷酸化来控制AD病程的发展。

2、本发明他克林-吩噻嗪异二联体可方便地制成盐酸盐形式，这对于水溶性剂型的设计带来便利。且其毒性相对较低，可有效避免他克林的毒副作用，它们有望应用于制备预防和治疗AD的药物。

四、附图说明

图1是内参GAPDH在SH-SY5Y细胞的免疫印迹图。

图2是目标产物（I-1）作用于SH-SY5Y细胞的p-GSK-3β免疫印迹图。

五、具体实施方式

实施例1：中间体A的合成—N-（1，2，3，4-四氢吖啶-9-）-戊烷-1，5-二胺

称取9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶6.5g、1.5-戊二胺12.3g、碘化钠0.45g以及苯酚11.3g，混合后于90℃反应4小时，反应结束后冷却至室温，加入10wt%的NaOH溶液调pH值9-10，乙酸乙酯萃取两次，合并两次萃取液，依次经水洗、饱和NaCl洗涤、无水Na₂SO₄干燥、硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂按体积比：二氯甲烷/甲醇/氨水=9：1：0.1）并浓缩后得到棕黄色油状产物即为中间体A—N-（1，2，3，4-四氢吖啶-9-）-戊烷-1，5-二胺5.9g，产率70%。

¹H NMR（CDCl₃,300MHz）7.90-7.97(m,2H),7.52-7.58(m,1H),7.32-7.37(m,1H),4.01(br,1H),3.45-3.52(m,2H),3.07(m,2H),2.66-2.72(m,4H),2.01(br,2H),1.91-1.95(m,4H),1.62-1.72(m,2H),1.32-1.49(m,4H).

实施例2：中间体A的合成—N-（1，2，3，4-四氢吖啶—6-氯-9-）-丁烷-1，4-二胺

称取6-氯-9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶2.5g、1.4-丁二胺3.5g、碘化钠0.15g以及苯酚3.8g，混合后于90℃加热反应4小时，反应结束后冷却至室温，加入10wt%的NaOH溶液调pH值9-10，乙酸乙酯萃取两次，合并两次萃取液，依次经水洗、饱和NaCl洗涤、无水Na₂SO₄干燥、硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂按体积比：二氯甲烷/甲醇/氨水=10：1：0.1）得到棕黄色油状产物即为中间体A—N-（1，2，3，4-四氢吖啶—6-氯-9-）-丁烷-1，4-二胺2.3g，产率75%。

¹H NMR（CDCl₃,300MHz）8.03-8.10(m,1H),7.82-7.86(m,1H),7.32-7.35(m,1H),4.08(br,1H),3.15-3.23(m,2H),2.97-3.02(m,2H),2.58-2.67(m,4H),2.01(br,2H),1.72-1.90(m,4H),1.46-1.59(m,4H).

实施例3：中间体B的合成—10-（2-氯乙酰）-10H-吩噻嗪

取10.1g吩噻嗪、14.7g氯乙酰氯及5.2g三乙胺并加入250ml二氯甲烷中，搅拌回流反应2小时，TLC分析吩噻嗪消耗完毕，将反应液冷却至室温，依次用10wt%的Na₂CO₃水溶液、10wt%的HCl水溶液和水洗涤，再经无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩得粗品，用60目硅胶预分离提纯，含有产物的洗脱液收集浓缩，用石油醚/二氯甲烷=1:1（V/V）进行重结晶提纯，得到白色固体7.6g即为中间体B—10-（2-氯乙酰）-10H-吩噻嗪，产率55%。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz)7.60(d,2H),7.48(d,2H),7.33-7.38(m,2H),7.24-7.30(m,2H),4.18(s,2H).

实施例4：中间体B的合成—10-（4-溴丁酰基）-2-（三氟甲基）-10H-吩噻嗪

向装有60ml二氯甲烷的反应瓶中加入2.7g 2-三氟甲基吩噻嗪、4.65g 4-溴丁酰氯及1.1g三乙胺，搅拌回流反应约3小时，将反应液冷却至室温，依次用10wt%的Na₂CO₃水溶液、10wt%的HCl水溶液和水洗涤，再经无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩得粗品，用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8:1（V/V），含有产物的洗脱液收集浓缩，得到淡黄色固体2.5g即为中间体B—10-（4-溴丁酰基）-2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪，产率60%。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz)7.43-7.60(m,3H),6.82-6.98(m,4H),3.54(t,2H),2.20-2.43(m,4H).

实施例5：目标产物I-1及目标产物II-1的合成

目标产物I-1

目标产物II-1

称取实施例1制备的中间体A2.13g、实施例3制备的中间体B 2.07g和无水K₂CO₃ 1.04g于反应瓶中，加入100ml丙酮，搅拌回流反应5小时；反应结束后过滤除去不溶物，反应液减压浓缩得到棕色粘稠物，加水并用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷萃取液，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥、硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水=12:1:0.1（体积比），分别收集得到目标产物I-1及目标产物II-1，均为淡黄色固体。其中，目标产物I-1为1.77g，分离产率45%；目标产物II-1为1.15g，分离产率20%。

目标产物I-1：¹H NMR(CDCl₃,300MHz)7.94-8.05(m,2H),7.54-7.59(m,4H),7.14-7.46(m,6H),4.20(br,1H),3.63(s,2H),3.45-3.49(m,2H),3.11(m,2H),2.53-2.64(m,4H),1.89-1.91(m,4H),1.52-1.59(m,2H),1.18-1.26(m,4H).

目标产物II-1：¹H NMR(CDCl₃,300MHz)8.63(d,J=8.5Hz,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.37-7.47(m,9H),7.16-7.29(m,8H),5.27(m,1H),3.79-3.82(m 2H),3.63(s,4H),3.30-3.40(m,2H),2.48-2.60(m,4H),1,86-1.89(m,4H),1.66-1.70(m,2H),1.25-1.33(m,4H)

实施例6：目标产物的盐酸盐合成

向目标产物I-1、II-1中分别加入20mL乙醇，通入干燥的HCl气体0.5h，室温继续搅拌反应3h，减压除去溶剂，即得到目标产物(I-1)·HCl和目标产物(II-1)·HCl。

实施例7：目标产物I-2的合成

目标产物I-2

称取实施例2制备的中间体A2.13g、实施例4制备的中间体B 2.08g和无水K₂CO₃ 0.69g于反应瓶中，加入50ml二氯甲烷，常温搅拌反应8小时；反应结束后过滤除去不溶物，反应液减压浓缩得粗品，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水=15:1:0.1～10:1:0.1，得到目标产物I-2为淡黄色固体，称重2.07g，分离产率65%；另外也得到少量目标产物II-2的纯品。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz)8.05-8.10(m,1H),7.43-7.78(m,4H),7.24-7.36(m,1H),6.98-7.10(m,4H),4.30(br,1H),3.38(m,2H),3.09-3.11(m,2H),2.53-2.28(m,8H),1.74-1.85(m,6H),1.52-1.59(m,4H).

实施例8：目标产物II-2的合成

目标产物II-2

称取实施例2制备的中间体A0.912g、实施例4制备的中间体B 2.5g和无水K₂CO₃0.83g于反应瓶中，加入50ml二氯甲烷为反应溶剂，搅拌回流反应5小时；反应结束后过滤除去不溶物，反应液减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水=15:1:0.1～10:1:0.1，收集得到目标产物II-2为淡黄色固体，称重1.58g，分离产率54%；另外也得到少量目标产物I-2的纯品。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz)8.05-8.10(m,1H),7.52-7.83(m,7H),7.21-7.35(m,1H),6.90-7.06(m,8H),5.19(m,1H),3.38(m,2H),3.09-3.11(m,2H),2.23-2.49(m,12H),1.77-1.90(m,8H),1.50-1.59(m,4H).

实施例9：AChE抑制活性测定

取正常小鼠脑组织，加9倍生理盐水匀浆，离心取上清，上清液中含有AChE。采用小鼠AChE酶联免疫分析试剂盒检测目标产物I-1、I-2、II-1、II-2在10^-9M、10^-8M、10^-7M、10^-6M、10^-5M、10^-4M对AChE抑制作用，分别以他克林、多奈哌齐为阳性对照药。使用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，通过标准曲线计算样品中小鼠AChE含量。以阴性对照孔的AChE含量为100%，含待测样品孔的AChE含量与之比较，降低的百分率即为酶抑制率。

药物对AChE的抑制率（%）=（不加药组酶含量－加药组酶含量）/不加药组酶含量×100%

数据经SPSS软件统计分析，目标产物I-1、I-2、II-1、II-2抑制AChE的IC₅₀分别为83nM、220nM、132nM、303nM；相同条件下，他克林的IC₅₀为278nM；多奈哌齐的IC₅₀为35nM。在四个目标产物中，以I-1、II-1的AChE抑制活性较优。

实施例10：目标产物I-1、II-1对Tau蛋白过磷酸作用的影响

以50nM冈田酸（OA）刺激SH-SY5Y细胞建立tau蛋白过磷酸化细胞模型。随后用一系列浓度（10^-8M、10^-7M、10^-6M、10^-5M、10^-4M）的I-1、II-1作用于SH-SY5Y细胞，通过蛋白免疫印迹（Western blots）技术研究ser 9磷酸化水平（p-GSK-3β），ser9磷酸化水平下调GSK-3β的活性，从而降低tau蛋白磷酸化水平。

随着目标产物I-1、II-1作用于SH-SY5Y细胞，p-GSK-3β蛋白表达量有所增加，这说明目标产物I-1、II-1可通过抑制GSK-3β活性而减少过度磷酸化的Tau蛋白，以目标产物I-1的抑制作用较为明显。图1是内参GAPDH在SH-SY5Y细胞的免疫印迹图，图2是I-1作用于SH-SY5Y的p-GSK-3β免疫印迹图。从图2可以看出，当不同浓度的I-1作用于细胞，p-GSK-3β的蛋白表达量较OA组都有所增加，但随着I-1浓度降低，p-GSK-3β蛋白表达的增量有减少趋势，即抑制GSK-3β活性有减弱趋势。

实施例11：目标产物I-1、II-1的小鼠急性毒性实验

实验动物：6周左右的ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半，适应性饲养3-4天后进行预试验及正式试验。

药品配制：将目标产物(I-1)·HCl、目标产物(II-1)·HCl溶于50%EtOH/H₂O中，最大溶解度分别达到28mg/ml和30mg/ml。

实验方法：分别通过小鼠尾静脉注射目标产物(I-1)·HCl及目标产物(II-1)·HCl（120、90、67.5、50.6、38.0、28.5、21.4、16.0mg/kg），注射体积以0.1ml/20g体重计算，采用等容量不等浓度单次尾静脉注射给药，每天观察记录动物的外观、精神、行为、摄食等毒性反应和死亡分布情况，连续观察小鼠14天。

实验结果：用Bliss法计算半数致死剂量(LD₅₀)及其95%可信限，小鼠尾静脉注射目标产物(I-1)·HCl的LD₅₀为72.204mg/kg，95%可信区间为(55.504~108.83)mg/kg；目标产物(II-1)·HCl的LD₅₀为47.066mg/kg，95%可信区间为（37.243~60.001）mg/kg。

Claims (10)

1.一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物，其特征在于其结构通式由通式(I)表示：

通式(I)中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；

R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

R₇选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

n=1~7，m=1~5。

2.一种权利要求1所述的他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的制备方法，包括胺化反应、酰氯化反应、缩合反应以及后处理各单元过程，其特征在于：

所述胺化反应是将苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶、烷基二胺、碘化钠和苯酚按摩尔比1：4：0.1：4的比例混合，于90℃反应4-6小时，得到中间体A；

所述的苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶的结构通式为：

其中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

所述烷基二胺的结构通式为：

其中n=1~7；

所述酰氯化反应是将取代吩噻嗪与卤代烷基酰氯及缚酸剂三乙胺按摩尔比1：2-3：1的比例加入溶剂二氯甲烷中，回流反应2-4小时，得到中间体B；

所述取代吩噻嗪的结构通式为：

其中R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；R₇选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

所述卤代烷基酰氯的结构通式为：

其中m=1~5；X=Br或Cl；

所述缩合反应是将中间体A、中间体B及碱按摩尔比1.5-2.5：1：1的比例加入有机溶剂中，常温至140℃搅拌反应10-15小时，柱层析分离纯化后得到目标产物（I）。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

缩合反应中所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺或吡啶。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

缩合反应中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N′-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

缩合反应中中间体A、中间体B及碱的摩尔比为1.5：1：1。

6.一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物，其特征在于其结构通式由通式(II)表示：

通式（II）中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；

R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

R₇选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

n=1~7，m=1~5。

7.一种权利要求6所述的他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的制备方法，包括胺化反应、酰氯化反应、缩合反应以及后处理各单元过程，其特征在于：

所述胺化反应是将苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶、烷基二胺、碘化钠和苯酚按摩尔比1：4：0.1：4的比例混合，于90℃反应4-6小时，得到中间体A；

所述的苯环取代的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶的结构通式为：

其中R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的表示-H、-F、-Cl、-Br、-Me、-MeO或-NO₂；

所述烷基二胺的结构通式为：

其中n=1~7；

所述酰氯化反应是将取代吩噻嗪与卤代烷基酰氯及缚酸剂三乙胺按摩尔比1：2-3：1的比例加入溶剂二氯甲烷中，回流反应2-4小时，得到中间体B；

所述取代吩噻嗪的结构通式为：

其中R₅选自-H、-Cl、-CF₃、-COCH₃或-SCH₂CH₃；R₆选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；R₇选自-H、-NH₂、-NCH₃或-N(CH₃)₂；

所述卤代烷基酰氯的结构通式为：

其中m=1~5；X=Br或Cl；

所述缩合反应是将中间体A、中间体B及碱按摩尔比1：(2-3)：2的比例加入有机溶剂中，常温至140℃搅拌反应5-8小时，柱层析分离纯化后得到目标产物（II）。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

缩合反应中所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺或吡啶。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

缩合反应中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N′-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

缩合反应中中间体A、中间体B及碱的摩尔比为1：2：2。

Images