CN102933140A - 用于循环系统畸形的改进的血液动力学检测的系统 - Google Patents

Abstract

本发明总体涉及用于检测哺乳动物身体中的循环系统畸形的系统和设备。更具体地，提供使临床医生量化地确定肺循环系统中的任何畸形的程度的设备。特别地，将可量化的试剂注射到末梢位置中，并且监测指示剂的输送。然后量化畸形的循环系统。优选的指示剂是靛青绿染料的注射剂，其通过荧光法在传感器位置处进行检测和测量。提供能够优化循环系统畸形的检测的传感器阵列。量化通过监视器/控制器向患者和操作者提供视觉提示来进行，所述监视器/控制器可致动来进行瓦氏动作，并且显示分流的开度指数。

Description

用于循环系统畸形的改进的血液动力学检测的系统

交叉引用

本申请为2010年4月6日提交的名称为“循环系统畸形的血液动力学检测”的待审美国专利申请序列号No.12/754,888和2009年4月6日提交的名称为“循环系统畸形的血液动力学检测”的美国专利申请序列号No.12/418,866的部分接续申请，美国专利申请序列号No.12/754,888和美国专利申请序列号No.12/418,866的公开内容以引用的方式并入本文中。

关于国家资助研究的声明

未申请

技术领域

本发明总体涉及用于检测哺乳动物身体中循环系统畸形的系统、方法和设备。这种畸形的重要类型涉及心脏，并且包括通常称为心脏右向左分流的畸形。

背景技术

人类中常见的畸形是心脏腔室之间的开口，特别是左右心房之间的开口，即右向左心房分流，或左右心室之间的开口，即右向左心室分流。分流可能以通到心脏或从心脏伸出的脉管系统的缺陷形式存在，例如肺动静脉畸形（PAVM）可能以在静脉和动脉之间分流的开孔存在。在美国每一年超过780,000名患者遭受脑卒中，导致250,000例与脑卒中相关的死亡。据报道，在美国2007年中，与脑卒中相关的总费用为六百六十亿美元（罗莎蒙德（Rosamond）2008）。据报道，由于脑卒中或称为短暂性脑缺血发作（TIA或小中风）的早期警告信号而存在的患者人数中，多达260,000名患者是由于心脏和/或肺脉管系统中的右向左分流造成的。

最常见的右向左分流形式是卵圆孔未闭（PFO），其为将心脏右侧与心脏左侧分隔的心脏壁中的开口。心脏右侧接受来自身体的氧气耗尽的血液，然后将该血液泵送到肺中来再充氧。肺不仅将血液再充氧，而且用作用于任何血液凝块的过滤器，还用于代谢自然存在于静脉血液中的其他试剂。在胎儿发育阶段，开口自然地存在于心脏的右侧和左侧中，以能够将母体的富氧血液循环到胎儿的整个脉管系统中。总人口的约80%中，在出生后第一年内，由于组织瓣的闭合，胎儿心脏的右侧和左侧之间的开口（称为卵圆孔）永久密闭。由于心脏左侧的较高的压力，所提到的瓣通常沿密闭方向保持。但是，在总人口的剩余20%中，该开口不能永久闭合，并且称为卵圆孔未闭或PFO。

由于很多PFO足够小来保持有效闭合，因此显示PFO的人数中的大部分从来没有感受到任何与存在PFO相关的症状或并发症。但是，对于一些受治疗者，该通常闭合的瓣（即椭圆孔）暂时打开，使血液直接从心脏的右侧流动到左侧。因此，通过PFO逃逸的任何血液凝块或其他活性剂绕过肺的重要的过滤功能，并且通过该瓣中的短暂的打开流动，直接到达心脏的左侧。一旦处于心脏左侧中，则任何未过滤的血液凝块或代谢的活性剂直接传送到动脉循环系统中。由于离开心脏左侧的血液的大部分流到大脑，因此，任何未过滤的血液凝块或例如血清素等活性剂可传送到大脑。这些物质在大脑动脉流中的存在可造成衰弱和危急生命的后果。已知的这些后果包括脑卒中、心脏病，并且现在也被认为是一些严重的偏头痛形式的原因之一。为了进一步了解循系统环畸形的背景技术，参见：

1）Banas,J.,et al.美国心脏病学杂志28:467-471（1971年10月）；

2）Castillo,C.,et al.美国心脏病学杂志17:691-694（1966年5月）；

3）Schwedt,T.J.,et al.,“卵园孔未闭偏头痛-针对对象的封堵”头痛46(4):663-671(2006).

4）Spies,C.,et al.,“在具有偏头痛的患者中的卵园孔未闭的导管封堵”介入式心脏病学杂志19(6):552-557(2006).

相对大量的患者（三百万）进行过或可能正在经受硬化术治疗，例如静脉曲张。该治疗涉及注射实际上形成栓子的致硬化溶液。如果经受硬化术的患者在具有PFO的人数的部分中，则可能绕过肺部过滤方面的栓子的形成造成很大的引起TIA、脑卒中或心脏病的风险。该风险可能通过有效地并且有力地筛查右向左分流来避免。

根据增长的将脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和偏头痛与右向左分流相关联的临床证据，至少16家公司现在已经进入用于最常见形式，即卵圆孔未闭（PFO）的闭合的经血管治疗装置领域，并且这些装置中的一些许可在一个或多个国家销售。

经皮闭合装置预期很快在美国广泛可得，用于PFO闭合，并且据估计，成人中超过10%具有先天的卵圆孔未闭（PFO）。不幸的是，当患者感受到发出局部缺血征兆的早期警告信号，或者患者表现出或显露出升高的脑卒中风险时，目前不可获得适用于广泛筛查存在PFO的方法。因此，具有右向左分流的人数的高危部分在最终进行右向左分流检测之前，往往对可能经受脑卒中听之任之。直到进行例如经食管超声心动图（TEE）等方法来检测可能存在右向左分流。如果检测到，则患者可能选择数量增长的经导管右向左分流闭合术或更传统的用于右向左分流闭合的心内术中之一。

经食管超声心动图（TEE）在一定程度上作为最终手段采用。其被认为是确定存在右向左分流的金标准。在进行该检测时，将微泡注射到通到心脏右侧的静脉中。当进行该步骤时，要求患者向压力计吹入至少40mm水银柱的压力（瓦氏动作）。同时，将声波探测器压紧喉，来记录整个分流过程中的微泡。由于呕吐问题，通常将患者局部麻醉。通常，患者将拒绝重复该痛苦的测试，并且其几乎不适合用于筛查。TEE检测是昂贵的，设备总费用在$75,000和$322,000之间。其还另外需要具有一位两年专业资质的医生和一位麻醉医师。

另一种检测称为经胸超声心动图（TTE）。同样，将微泡注射到通到心脏右侧的静脉中。进行瓦氏动作，并且在胸壁处形成超声回声图。该过程需要使用昂贵的设备，并且表现出约60%的敏感性。

第三种测试同样使用微泡作为造影剂，并且做瓦氏动作。但是，这里超声传感器与通常位于头部两侧的颞动脉结合进行。该经颅多普勒法（TCD）表现出高敏感性，并且设备费用在约$30,000到$40,000之间。不幸的是，超过20%的人数的头骨对于超声检测来说太厚。美国专利申请公开US2006/0264759描述了用于通过使用多普勒超声系统在目标血管内将与超声造影剂结合的血液中的微栓子（例如小气泡）分级的这样的系统和方法。

分析循环系统和检测一些循环系统畸形的现有方法的其他描述参见下面的文献。

5）Swan,H.J.C.,et al.,“在具有心房间连通的患者中的Venoarterial分流的存在.”循环10:705-713(1954年11月);

6)Kaufman,L.,et al.，“通过在狗中的荧光激发测定心输出量.”放射学调查7:365-368(1972年9月-10月);

7)Karttunen,V.,et al.斯堪的纳维亚神经医学学报97:231-236(1998);

8)Karttunen,V.,et al.，“耳部血氧饱和度:用于卵圆孔未闭的检测的非侵入式方法–利用对比经食管超声心动图比较染料稀释法和血氧饱和度的研究.”中风32(2):32:445-453(2001).

使用现有方法的其他的问题是，使用微泡作为循环系统跟踪指示剂的效果。微泡仅在使用之前形成，为暂态结构，并且显然在形成和应用中是不均匀的。如果不是不可能，则很难将微泡用于定量测量，并且因而临床医生不得不依赖阳性或阴性结果评估。不能有效定量分流的开度，部分显示出现有方法的相对低的敏感性。

现有方法具有的进一步的问题是，很难有效检测微泡形式的循环系统跟踪指示剂。现有方法中的每一种，包括经食管超声心动图、经胸超声心动图和经颅多普勒法，由于需要麻醉或昂贵的设备，在用于筛查的常规使用方面受到阻碍。存在对更有效的循环系统跟踪剂，即可重复地引入循环系统中、可定量检测并且使用患者易忍受的相对简单的检测系统的试剂的需要。

与在循环系统跟踪剂方面改进目前的技术相关的一个问题是，迄今为止始终没有可用于筛查多种不同的循环系统跟踪剂的动物模式及其匹配的检测系统。

越来越多的临床证据将存在右向左分流与栓塞性脑卒中和出现偏头痛的风险相联系。即便不管该证据，仍存在对用于筛查处于高危脑卒中下的那些患者，从而检测PFO或其他循环系统畸形的高敏感性、低费用和非侵入式方法的大量未满足的需要。筛查高危患者的能力是重要的未满足的需要，因为如果检测到存在分流，并且在脑卒中出现之前闭合，才能防止与分流相关的脑卒中的可能。另外，同样存在对用于随着右向左分流的经皮封堵，在3到4个时间点处评估闭合的有效性和持久性的高敏感性、可定量的低成本方法的大量的未满足的需要。该随着分流封堵的追踪检测同样对于确保充分密封闭合PFO或其他分流，从而最小化将来的与分流相关的脑卒中风险是很重要的。

在美国专利申请序列号No.12/418,866中，公开了一种用于筛查循环系统畸形，例如卵圆孔未闭的通常的非侵入式技术。使用该系统和方法，将荧光指示剂注射到脉管系统中，并且在耳朵耳廓中的动脉脉管系统处检测因而产生的稀释曲线。通常，将红区激光束以反射操作模式施加在耳朵表面处，过滤以荧光发射的指示剂光子，并且测量其强度。这产生一个或多个强度曲线，开始的一个是对分流情况的响应，后面的曲线代表由于指示剂通过肺部并且返回到心脏产生的较大的浓度。关于这点，如果存在分流情况，则强度读出将产生较低强度的初期分流曲线。后面将跟着所述的较大的稀释曲线。

在相当多的动物（猪）数据的支持下，现在需要改进荧光光子强度测量，并且探索与指示剂输送、其最佳注射位置和时间、瓦氏动作特性的利用、改进荧光光子强度测量以及总检查可靠性相关的人类生理学。这要求对传感器优化的实验台测试、用于改进全过程的大量的医学文献检索和另外的动物（猪）以及人类试验。

发明内容

本发明系统涉及用于检测并且定量右向左肺分流的系统、方法和设备。所使用的优选的指示剂为靛青绿染料（ICG），其在暴露于适当波长的高能量光，例如红区中的激光时，将发出荧光。所述过程受到具有视觉显示并且能够给操作者和患者都提供提示的监视器/控制器的控制。将血管介入导管用于与例如臂中的肘前静脉的外周静脉的连接。在动物身体的动脉血管处，优选在人耳的耳廓处进行指示剂浓度检测。所述系统使用荧光检测阵列进行，所述荧光检测阵列每一个具有三个指示剂荧光激发激光器，所述三个指示剂荧光激发激光器指向耳廓的耳舟的动脉，所述耳廓处，相对薄的组织包含动脉血管网。这些传感器构造进行透射模式测量，其中，三个激光器与非球面准直透镜组合起来设置在耳的一侧，并且在耳组织的相对侧，设置光子准直孔和光带滤过器，所述光子准直孔和光带滤过器选择成仅允许荧光光子到达光电检测器。这些荧光传感器阵列结构的两个分支优选由弹簧偏置，以保持在耳部处的适当并且稳定的位置。

所述优选方法优选包括约六秒持续时间的瓦氏动作（ValsalvaManeuver），在该过程中，对于指定时间，可能进行两种用于控制指示剂注射的方案。作为控制系统的附件，多普勒超声装置与设置在胸部的左胸骨位置的拾波装置（pick up）一起使用。这提供了对应于生理盐水移动到心脏右侧的输出信号。为了确保适当终止瓦氏动作，监视器/控制器中可包括螺线管致动的气压阀，从而在该过程中的适当时刻释放呼气管中的压力。

监视器/控制器可构造用于计算与流动通过肺中的正常通路的指示剂和血流相关的正常指示剂/稀释曲线下方的面积。另外，监视器/控制器可计算任何初期指示剂稀释曲线下方的面积，这与右向左分流相关。监视器/控制器进一步校准用于回流现象的主指示剂曲线，并且为了量化任何右向左分流，计算与该分流相关的开度(conductance)。

本发明的其它目的将部分显而易见，并且部分在下文中显示。本发明的各个实施例因此包括具有在下面的具体实施例方式中说明的结构、元件组合、部件布置方式和步骤的方法、设备和系统。

附图说明

为了全面理解本发明多个实施例的本质和目的，应参照下面结合附图的详细描述，附图中：

图1是显示右向左心脏分流的心脏示意性剖视图；

图2A-C是图1的示意性示出的心脏的一部分的放大视图，显示了不同结构的心脏分流；

图3是显示心脏的右侧和左侧连同肺与右向左分流的相互关系的示意图；

图4A-B显示了典型的具有初期曲线的指示剂稀释曲线，所述初期曲线指示分流，并且显示了瓦氏动作的相对计时以及用于将指示剂注射到静脉中的时间；

图5是与心脏右侧和左侧之间的压力相关的并且显示出在放松瓦氏动作的时间点处的该压力反转的曲线；

图6是安装在图7的支架中的体模材料容纳滑架（phantom materialcontaining carriage）的立体视图；

图7是图6和图8B中所示的滑架的前视图，展示了高度调节结构和激光束剖视图；

图8A是用于利用体模组织材料的实验台测试装置的立体视图；

图8B是关于图6描述的外支架的立体视图；

图9是沿图6中的平面9-9截取的剖视图；

图10是显示与本系统一起使用的干扰滤波器的性能的透射曲线；

图11是显示干扰滤波器的与到达其的光子的入射角相关的性能的曲线；

图12是显示与关于图9所述的实验台测试装置中的六个瞄准仪板设计结构和使用1mm内径管相关的所测得的信号水平变化的曲线；

图13是显示关于图6和9的测试台使用的与0.5mm内径管结合的多种孔结构的性能的类似图表；

图14是将用于透射以及反射模式检测系统的所观察到的信号水平变化/基线比率与ICG浓度关联起来的图表；

图15是人耳的示意图，显示了在该耳的耳舟处的动脉结构；

图16是利用透射模式检测系统在图15的耳处的荧光激发和检测的示意性剖视图；

图17是利用两个或多个透射模式检测器阵列时，在图15的耳处的荧光激发和检测的示意性剖视图；

图18A-G示出旨在与图15中所示的耳的耳舟处的组织和动脉结构一起使用的偏置夹式荧光传感器阵列的结构；

图19是具有构造用于支撑偏置夹式荧光检测阵列的头带的患者头部的示意性视图；

图20A-20G示出旨在与图15中所示的耳的耳舟处的组织和动脉结构一起使用的固定颌式荧光传感器阵列的结构；

图21是与图18和20的装置一起使用的三个荧光产生和检测装置的排列方向的示意图；

图22示出用于将传感器阵列设置在人类患者耳部上的头带设备；

图23A-D示出用于将传感器阵列和人类耳部对准的头带系统的部件；

图24是用于与两个检测阵列一起使用的电缆接头的立体视图；

图24A是佩戴图22的头带设备和图23A-D的头带系统的相关部件的人类患者的后视图，为了传感器阵列的使用设置图24的电缆连接器；

图25是显示具有再循环影响的指示剂曲线及其与基线关系的典型曲线；

图26是显示再循环影响的动物产生的指示剂浓度曲线；

图27是与初期分流曲线结合的指示剂染料稀释信号曲线的图示；

图28显示与半对数图示相关联所绘制的图27的曲线；

图29是可与本发明的系统一起使用的监视器/控制器的立体视图；

图30是图30的监视器的立体后视图；

图31A-B显示了后盖去除以显示内部设备部件的监视器/控制器设备的立体视图；

图32是指示剂输送系统的俯视图；

图33是所述设备和系统的一次性成套部件的立体视图；

图34是输送系统中所使用的流体流量检测器的分解视图；

图35是图34的检测器的侧视图；

图36是流量检测系统的结构的立体视图；

图37是与图34中的装置一起使用的柔性电路的平面视图；

图38是沿图35中所示的平面38-38截取的剖视图；

图39是盖去除的用于将流动传感器连接到监视器/控制器的流量传感器连接器的立体视图；

图40是图39中所示的流量传感器连接器的触头端视图；

图41是图39中所示的流量传感器连接器的侧视图；

图42是图39中所示的流量传感器连接器的仰视图；

图43是图39中所示的流量传感器连接器的俯视图；

图44是图29-31中所示的监视器/控制器系统的部件的示意图；

图45是图24中所示的荧光传感器阵列电缆连接器的接线图；

图46是图32中所示的流量传感器电路和流量传感器电缆连接器的接线图；

图47是正在使用本发明的系统进行检测的患者的示意性立体视图；

图48A-C是显示人类产生的瓦氏压力和使用所述系统和设备测试的患者耳部处产生的染料稀释曲线，图48A显示了由阵列中的每一个传感器测量的信号水平，图48B-C显示了从由阵列中的每一个传感器测量的信号水平计算出来的分流开度指数(shunt conductance indexes)；

图49是描述与本发明的优选实施例一起使用的方案1的图表；

图50类似于图49，但是显示了根据本发明的第二方案的图表；

图51A-51F按照其上的标注组合来显示与优选实施例相关的过程的流程图；

图52显示了根据本发明的用于改善瓦氏过程的监视器的一个显示。

具体实施方式

当右向左分流存在于人体的心脏或肺循环系统中时，实际上存在具有两个或多个其它血流通路的系统。如上面所述，心脏中最常见形式的右向左分流称为卵圆孔未闭或PFO。在胎儿发育阶段过程中，开口自然地存在于心脏的右侧和左侧之间，以能够将母体的富氧血液循环到胎儿的整个脉管系统。胎儿心脏的右侧和左侧之间的该开口（称为卵圆孔）在约80%的人数中，在出生后一年内永久闭合。在剩余的20%的人数中，该开口不能永久闭合。

对于一些个体，该通常闭合的瓣（即卵圆孔）暂时打开，以使血液直接从心脏的右侧流到左侧。因此，任何血液凝块或其他代谢活性剂绕过肺部的重要的过滤/代谢功能并且流动通过该瓣中的短暂的开口，并且直接流到心脏的左侧。当在心脏的左侧中时，任何未过滤的血液凝块或例如血清素等活性剂直接传送到循环系统中。由于血液的离开心脏左侧的一部分流到脑以及心脏的冠状动脉，因此，任何未过滤的血液凝块或活性剂可能引起衰弱和威胁生命的后果。已知的这些后果包括脑卒中、心脏病发作，并且现在还被认为是某些形式的严重偏头痛的主要原因之一。

为了进一步讨论，参见下面的公开文本：

9）Spies C.,et al.“利用内封堵器的卵圆孔未闭封堵:在假定的反常栓塞后完成对247位患者的6至56个月的随访,”导管和心血管介入71:390-395(2008);

10)Wammes-van der Heijden E.A.,et al.，“由右至左分流和偏头痛:关系的强度,”头痛:26:208-213(2006);

11)Schwedt T.J.,et al.，“卵园孔未闭和偏头痛-针对对象的封堵,”头痛200646:663-671(2006)

12)Weinberger J.,“中风和偏头痛,”目前心血管病报告2007;9:13-(2007).

如本文中所讨论的，右向左肺部分流可利用注射到患者外周静脉中的生物相容的指示剂来检测和量化。与该注射相关，通常要求患者进行瓦氏动作，其中，要求向压力计中呼气，持续相对短的时间间隔，以获得一定的气压压力。该动作放松来反转右侧心房和左侧心房之间的压力差。该结果通常为所提到的瓣打开来使静脉血直接流到左心房中。该流动相对于静脉血的朝向肺的正常流动通路是早期的。

后面的公开内容进一步追踪动物和最初的人类检测，并且提出所公布的研究的综述，形成允许实际测量大量患者人数中的现象的诊断方法。

首先参照图1，示意性图示了哺乳动物心脏并且总体以附图标记10标示。右心房显示在附图标记12处，并且相应地，左心房显示在附图标记14处。右心房12下方为右心室16，右心室16与左心室18相邻设置。房中隔20分隔心房12和14，并且在图1A中以放大方式显示，以示出总体在22处图示的PFO。通常，静脉血通过上腔静脉和下腔静脉19和19’进入心脏，流入右心房12到达右心室16和通到肺的肺动脉。左心房14由肺静脉17和17’从肺供给含氧血，然后通过通到大动脉（图1中未示出）的左心室18将所述血泵送遍及整个动脉系统。如图1中所示，由于例如存在形成开口26的可移动的组织瓣24，导致反常的卵圆孔未闭22的存在。静脉血通过开口26从右心房到左心房的分流流动在图1A中由箭头28标示。分流流动因而不通过肺部，绕过肺循环回路，并且可能使有害的血液组分绕过肺毛细血管床的过滤作用。

不是所有的心脏分流（或其他循环系统畸形）都以相同的结构存在。图2显示了分流结构可能改变动脉分流的相对分流开度的方式的几个示例。图2A-2C以三种不同的理论表现方式显示了图1A的示意性示出的心脏的局部放大视图。图2A显示了分隔心房12A和14A的房中隔24中具有简单的门20A的心脏10A。当提供门厚度21A和直径23A的估值时，在打开情况下流动通过该门的流体量计算相对简单。类似地，如果已知通过该门的开度大小，则可计算门的相对尺寸，因而在确定治疗方案时提供辅助。图2B显示了在分隔心房12B和14B的房中隔24B中存在更深更窄的卵圆孔20A的心脏10B。在该情况下，传输通路21B和直径23B将预期提供比例如图2A中所示的卵圆孔20A对分流开度更大的阻力。图2C显示了在分隔心房12C和14C的房中隔24C中具有复杂的卵圆孔20C的心脏10C。通过通路20C更复杂，并且可能存在进一步的流体流动阻力，由此限制整体分流开度。因而流动通过卵圆孔20C的流体量不易于计算，并且分流可能仅在一定条件下短暂打开，而简单的分流，例如分流20B，可能并且易受相对更简单的检测和监测。

通常，本发明的优选实施例注意到的是，例如外部可检测的指示剂染料材料等指示剂将在可检测的传输时间内朝向右心房穿过静脉系统。因此，包含这样的指示剂的静脉血将通过右心房和左心房之间的开口26，并且在通过正常的循环系统（即通过肺部）携带的指示剂之前行进通过动脉系统。

看图3，示意性图示了指示剂制剂初期情况和由于肺的间隔造成的延迟。在该图中，在箭头36处图示了引入到静脉血流中的指示剂。优选地，箭头36代表在外周静脉（即，在患者的右臂中的肘前静脉）中注射预定量的指示剂。这之后是等渗盐水的注射。如由块38所示，血流34处静脉血中的指示剂导向到心脏的右侧。右向左分流由小管道40表示，其显示延伸到由块42表示的心脏左侧。同时，肺图示在虚线边界44中，当管道46从心脏右侧延伸到管道48时，过滤和换气的循环路线由管道46表示。在过滤和换气之后，当管道46从心脏右侧行进时，新鲜的血液现在进入在块42处的心脏的左侧，此时，如在管道50处图示的，将其进行分配。新鲜的血液从管道50分配到总体在52处图示的多个动脉管道。可看到管道阵列52中的一个管道在54处正由以箭头56图示的本系统的传感器和控制器功能进行分析。可同时分析其他这样的管道来提供多个检测输出，所述检测输出为例如由染料指示剂产生的基于时间和强度的稀释曲线。该基于信号强度水平和时间的稀释曲线在58处示意性图示，仅显示了一条这样的曲线。显示在58处的这些曲线由指示剂的强度及其从图示在箭头36处的注射时开始的其传输时间产生。在显示58处的稀释曲线的原理是，其为由于指示剂60的通过产生的指示剂制剂的检测。但是，应注意的是，存在由于指示剂沿着分流40通过产生的初期的和较小的指示剂检测和稀释曲线62。代表例如PFO的曲线62可通过参照稀释曲线60的比率分析来量化。因而，不仅检测到存在PFO，而且可将其量化。指示剂的任何再循环组分已经从如60和62处的主曲线去除。可能出现不只一条如62处的初期曲线。

参照图4A，由曲线66以固定格式图示了指示剂稀释曲线和用于其用途的相关过程的格式图。图中，代表指示剂通过肺的主稀释曲线图示在较大曲线70处。理想曲线70显示在图示在t₂处的时间处开始，并且仅显示位于在水平虚线72处图示的基线上方。曲线70的峰显示位于垂直虚线74和76之间，并且在水平虚线78处显示出峰值指示剂浓度。显示在70’处的曲线70的下降部分经计算来与再循环现象等相适应。

开始于时间t1处的初期指示剂曲线80在曲线70之前出现，并且代表肺分流情况，其可关于并且相对于开始于时间t2处的曲线70，即主指示剂曲线量化。绘制的指示剂曲线的分析可确定提早峰80和主峰84，作为相对的分流尺寸的量化的一部分。

暂时返回到图1，在正常的肺条件下，心脏中的开口26将例如通过瓣24闭合，并且存在左心房14中具有较高水平的压力差。该压力差可能由于施加和放松例如在30和45毫米水银柱之间的呼气压力而反转。暂时看图5，关于时间绘制出心脏左侧和心脏右侧之间的压力差。图中，心脏左侧的测量压力（PCWP）显示在曲线82处，曲线82沿时间轴在开始于垂直虚线84处且以在虚线86处所代表的放松而结束的瓦氏动作过程中延伸。心脏右侧上的压力（RAP）图示在曲线88处。应注意的是，首先，在瓦氏动作的开始处，心脏右侧上的压力低于心脏左侧上的压力。但是，在如在虚线86处图示的瓦氏动作放松处，心脏左侧和右侧之间的压力差反转，心脏左侧上的压力低于心脏右侧上的压力。该过程被认为倾向于打开如图1中在开口26处显示的任何瓣式阀（参见：Pfleger 2001）。

返回到图4A，明显的是，瓦氏动作以及指示剂注射的计时是本系统的重要部分。图中，关于曲线70和80的瓦氏动作图示在虚线边界94内，显示出瓦氏动作在时间段V1结束时放松。指示剂注射时间由柱和虚线96图示，该图显示出，在时间段V1之后开始注射，并且在注射开始和瓦氏动作放松之间的时间以时间段V2图示。

图4B显示了由曲线68以固定格式显示的指示剂稀释曲线的格式图。图中，瓦氏动作放松时间与指示剂染料的注射不是紧密配合的。表示指示剂通过肺的主稀释曲线再次图示在较大的曲线70处。图4B中，理想化的曲线70显示在以时间t2表示的时间处开始，但是时间V2’延长，从而在初期曲线82和主曲线84之间存在大的重叠。开始于时间t₁处的初期指示剂曲线82在曲线70之前出现，且代表肺分流情况，曲线70，主指示剂曲线，开始于时间t2处。绘制的指示剂曲线的分析受作为相对分流尺寸的量化的一部分的分辨和确定初期峰82和主峰84的能力限制。因而，适当地实施瓦氏过程，可能对于检测分流，特别是相对有限开度的分流很重要。

现在注意指示剂，需要循环系统跟踪剂。导致本发明的调查开始时的研究表明，优选实施例采用荧光染料，所述荧光染料中的一些已经允许用于人类中。研究时可获得两种这样的示例性染料，即荧光素和靛青绿染料（ICG）。选择后一种指示剂。

手边可获得多种其他的与所述系统一起使用的循环系统跟踪剂，包括以下所述的这样的指示剂：美国专利No.3,412,728描述了用于监测血压的方法和设备，其利用夹到耳部的耳式血氧测量计来使用响应于红光和红外光的光电池测量血氧饱和度；美国专利No.3,628,525描述了一种用于将光透视通过身体组织，来测量血氧水平的设备；美国专利No.4,006,015描述了一种通过光透射通过耳或前额的组织来测量氧饱和度的方法和设备；美国专利No.4,417,588描述了用于利用以已知量和已知温度下指示剂的注射，并且监测下游血液温度来测量心脏输出的方法和设备。与本文公开的实施例相反，本领域中几种类似的系统受到不能有效量化数量，即不能有效量化分流的函数化开度的困扰。

多个专利描述了如果适合的话可与本发明的系统方法和设备一起使用的可能的试剂系统。美国专利No.4,804,623描述了一种光谱光度测定法，用于量化地确定包含稀释组分的环境（例如血液）中稀释组分的浓度，其中，稀释组分选自包括身体组织、组织成分、酶、代谢产物、酶解物、排泄物、毒物、葡萄糖、血红蛋白、氧合血红蛋白和细胞色素。所述的身体环境包括头、手指、手、脚趾、脚和耳垂。利用电磁辐射，包括波长在700-1400纳米范围内的红外辐射。美国专利No.6,526,309描述了一种用于在脑组织的活体检测中经颅进行的光学方法和系统（例如，用于检测脑中的出血和颅内压力的变化），包括使用造影剂来形成检测的脑组织的图像数据。

注意靛青绿染料（ICG），激发曲线已经以在约785纳米处具有峰值波长示出。相应地，对于两种荧光染料的荧光发射，荧光光子的峰值波长位于约830纳米处。

为了将该指示剂的荧光形式用于进行肺分流检测和量化中，开发了能够将激光激发光导向到血管，并且收集和过滤发出的荧光响应的传感器。所开发的该传感器以反射模式或透射模式操作。

在初期研究中，将反射模式用于该传感器。形成了利用纤维光学技术的相对简单的传感器。纤维光学通道位于传感器的中心处，所述通道例如对于ICG，在785纳米处发出激发光线。七根玻璃纤维围绕中心纤维。所有这些玻璃纤维具有例如约600微米的外径。当血流中的ICG指示剂到达使用785nm的最初的激光（光线）照射位置时，ICG指示剂中的一部分荧光激发到高能态，持续短暂时间。当激发的部分返回到其正常能量状态时，其发出在较长波长下（例如830nm）的光，并且激发波长（785nm）和荧光发出波长（可见光谱830nm）之间的差公知为斯托克斯频移（Stokes Shift）。该名义上45nm的斯托克斯频移允许发出的荧光通过使用感兴趣的波长带（可见光谱820-840nm）吸收。该反射模式传感器最初用于实验台测试，以确定薄人体组织的光散射影响。使用的一种组织是人手，传感器探头紧贴手的指间蹼部分设置。激光发射光向下导向通过传感器光纤，从而通过皮肤区域，进入传感器管内的材料中。这产生如由向上指向箭头表示的进入外侧光纤部件中的荧光。一种用于反射模式传感器系统的设计包括圆锥形传感器，其具有锥形铝主体，所述锥形铝主体位于支撑三个光电二极管的电路板上。这些光电二极管设置在干扰滤波器上方，所述干扰滤波器遇到荧光物产生的830nm的光子，并且使荧光物产生的830nm的光子通过。在干扰滤波器上方是本领域中已知的用于785nm发射光子的阻挡滤波器。荧光光子由光纤收集。这些光纤延伸到用于将宽角度的荧光光子会聚到光纤中的透镜。这些光纤延伸穿过一个平台，从而将光子传送通过聚光透镜。激光二极管（785nm）和准直透镜的组合结合到平台下面。准直透镜组合将红色区域激光能量供给到激光纤维，激光纤维延伸来激发指示剂，所述指示剂可能携带在位于组织中的血管内。已经意识到，反射模式传感器阵列系统可用于本系统。根据另外的检测，确定的是透射式阵列系统是优选的。

使用反射模式系统检测的结果用于开发实验台式体模测试台。结合设计用于实验台实验和分析的组织体模支架开发与反射模式对立的执行透射模式的传感器。

参照图6，用于实验台检测的测试设备总体在160处图示。设备160包括大体上U形的总体显示在162处的光学支架，其在前面164处支撑激光二极管，间隔开的后面166支撑光电二极管。面164和166由底板168分隔和支撑。应注意的是，板166与底板168通过170a和170b处的帽螺钉附接。后面166支撑光电二极管组件，所述光电二极管组件通过由帽螺钉174a和174b附接到板166的保持块172保持在位。延伸到光电二极管的电引线图示在176和178处。前面164支撑激光二极管组件（未示出），所述激光二极管组件由显示具有大体在182处从其延伸的电引线的激光二极管保持器180电学和机械支撑。U形子组件在图8A中单独显示。可看到存在于184a处的两个调节螺钉中的一个。

在面板164和166之间，支撑有总体在190处图示的体模滑架。滑架190由两片板192和194形成，所述板192和194通过四个螺栓和螺母组件保持在一起，所述螺栓显示在196a-196d处。板192和194结合在一起来形成体模组织限定腔，所述腔在198处具有上部槽状入口。另外看图7和8B，所述腔总体图示在200处，并且在顶上具有两个圆形窗口，其中一个显示在板194内202处。腔200构造用于保持组织仿真材料，所述材料以商标“Intralipid”在市场上可购得，其可调节来模拟具有约3mm厚的人体组织。模拟的组织性能可从图6的实验获得。在该测试过程中，1mm和0.5mm的管可与变化浓度的ICG一起使用。具有例如0.5mm或1mm内径的玻璃管206延伸通过腔200，模拟耳廓处的血管的尺寸。管206连接用于流体输入，并且通过柔性管208和210返回。图7显示出体模滑架190可通过调节螺钉184a和184b垂直调节。支架162以及体模滑架190中的光以透射模式协同进行，其中，发出激光能通过皮肤（这里为组织仿真材料）的一侧，并且产生的荧光光子在正在检测的组织构成的相对测进行检测。这以图9中的剖视图展示。在该图中，共同再现了腔200和形成在各自的体模滑架板194和192内的圆形窗口202和204。可看到螺母216c和216d通过螺纹附接到各自的螺栓196c和196b。可看到激光二极管218与保持器180结合，并且通过环形护圈220在板164中保持在位。准直非球面透镜222设置用于截取和准直来自红外二极管218的光子，形成的准直光子总体图示在224处，碰撞在玻璃管206上。激光二极管218可以是例如由日本Tachikawa的Tottori三洋电机有限公司出售的型号DL7140-201S（785MM）。

返回图9，使波长为约835nm的荧光光子通过不透明的准直器（准直器板）226的孔，所述荧光光子从所述孔与干扰滤波器228相遇。滤波器228的性能图示在图14中所示的通带曲线230处。准直器226的结构使用实验台式组件160开发，所述实验台式组件160将关于图12和13描述。另外注意图11，干扰滤波器228的性能图示在曲线232处，所述曲线显示出其性能取决于到达其的光子的入射角。例如，从曲线232可观察到，对于零入射角，全部835nm波长光子将通过。当入射角增大时，性能变差。激光器218的输出显示在虚线234处。

返回图9，光电二极管以及早先描述的引线176和178图示在236处。光电二极管236可以是OSRAM销售的型号DPW34BS。236处的装置通过保持块172和泡沫塑料插件238保持在位。

参照图12和13，图示了与两种不同的干扰滤波器组合的，如在226处的多种准直板的用于透射模式的实验台性能测试，所述测试利用内径为1mm的玻璃管206进行。曲线描绘了使用4.5%Intralipid组织体模的水和的ICG之间的测得的信号增大。通过对照，图13显示了进行的相同的测试，但是使用内径为0.5mm的玻璃管206。优选实施例使用具有约0.081英寸的孔和0.082英寸板厚的准直板和5550干扰滤波器，这提供了1mm和0.5mm玻璃管之间一致的结果。为了参照，图14是将ICG浓度与观察的信号水平和用于透射和反射模式检测系统计算基线比率相联系的图表，包括0.5μg/ml到12.5μg/ml的ICG浓度范围。曲线244显示了针对特定浓度的相对信号水平，曲线242显示了信号水平与基线检测的比率。

图6中的系统外形和与其相关的公开内容可用于检测对于优化系统和设备有用的多种参数。虽然ICG是目前优选的指示剂染料，但是其他染料可能甚至更适合并且证实系统的概念，通过图6中所示的设备可容易地监测使用体模、实际组织和其他因素。

如关于图9所述的检测的透射模式可有利地用于身体的其中表面组织相对薄的区域处。检测的透射模式优选用于患者身体的其中动脉血管布置成透射传感器可以非侵入模式与光子检测器相对放置的位置。人类身体上的优选位置包括耳廓；手，包括拇指和食指之间的蹼状皮肤；颈，包括围绕颈的可扩张皮肤；腿；和臂，包括臂的靠近肩部的可扩张皮肤。非人类患者，例如狗、猪或马，除了其他血管末梢外，在耳廓上也具有用于传感器的现成位置。该系统的优选实施例将传感器阵列放置在心脏远侧的对称成对位置处，例如在双耳处、双手处、颈、腿和臂的成对位置处。

特别优选的实施例将传感器阵列放置在人类患者的两个耳廓上。注意图15，一起显示了人耳廓与透射模式传感器的外形，所述透射模式传感器具有三个布置在本文称为耳舟的并且总体标示为244的耳的一部分处的激光驱动的透射传感器。动脉血管在该区域中以线246显示。耳的其他区域为总体显示在248处的三角形窝；总体显示在250处的耳轮；总体显示在252处的外耳；总体显示在254处的耳屏；总体显示在256处的耳道；总体显示在258处的耳屏间切迹；总体显示在260处的对耳轮；总体显示在262处的对耳屏；和总体显示在264处的小叶。对于耳的更详细的讨论参见：Tilotta,F,et al.,Surg.Radiol.Anat.,31:259:265(2009)。

为了更好地优化外部传感器设备到耳部的应用，确定了几个成人患者的耳舟的厚度。对于每一个患者，使用微米计在耳舟上的三个位置处进行测量。平均厚度为0.101英寸。耳垂的厚度范围为从0.082英寸到0.141英寸。因而，传感器设备上阵列之间的约0.150英寸（3.8mm）的最大距离期望适应大部分患者，优选开口范围约0.05英寸到0.175英寸，更优选约0.075英寸到0.15英寸（2mm到4mm）的开口。

现在翻到图16，耳舟的一部分再次与如早先在246处描述的动脉血管一起标示在274处。检测的透射模式与耳的该部分结合显示。透射模式的传感器的部件包括激光二极管270，其输出与非球面准直透镜272结合。图示在276处的激光导向到耳舟274处，以撞击在动脉血管246上。于是出现总体图示在276处的激光和产生的荧光光子，其通过透明的窗口278、不透明的准直器280的孔和干扰滤波器282。滤波器282基本上仅使由荧光产生的光子通过，从而撞击在光电探测器284上。

在传感器阵列中的多个发射器和检测器的实验和实施之后，意识到，带通滤波器和准直板的效率受到传感器阵列中的相关的通道的串扰限制。还应注意的是，该串扰可能在使用反射模式激发和检测时更显著。干扰滤波器是必须的，用于减少从激发激光产生的入射光，其中检测器用于检测由于荧光物发出的光。当干扰（即带通）滤波器不起作用时，激发的光可能控制检测系统。现在翻到图17，另一个发射器/检测器对跟随着图16中所示的发射器和检测器对，形成传感器阵列。（虽然显示了2个发射器/检测器对，但是应意识到，优选的是三个或多个这样的对）。耳蜗的一部分再次与早先在246处描述的动脉血管一起标示在274处。激光二极管图示在270和270’处，其输出导向到非球面准直透镜272和272’上。图示在276和276’处的激光导向到耳蜗274中，以与存在于动脉血管246中的指示剂相互作用。激光和产生的荧光光子于是继续，直到通过透明的窗口278、不透明准直器280的多个孔和干扰滤波器282。

滤波器282设计用于基本上仅使由荧光产生的光子通过，以撞击在光电探测器284和284’上。但是。当发出的激光与组织274相互作用时，该光的一部分如部分由虚线286和286’显示的发生散射。当如图16中所示存在一个发射器时，将通过准直板280阻止这样的散射光进入检测器中。当存在多个发射器时，散射的光可能以小于垂直的角度撞击干扰滤波器282。由于滤波器在入射角是90度时最有效，因此，随着入射角的减小，如286和286’处的散射光（例如激发的激光）可能未受阻止地通过滤波器，并且显著增大由检测器284和284’检测的噪声。意识到该现象，阵列系统的优选实施例设置如在283处的另外的准直器，由此最大化干扰滤波器的效率，并且减少可能通过干扰滤波器的低入射角的光。

关于图16描述的部件与图18A中以立体视图总体在290处显示的检测阵列固定装置一起实现。固定装置290形成有三个激光阵列支架292，其在294处铰接到光电二极管阵列支架296。支架292和296由图18C中在298处看到的弹簧朝向彼此偏置。激光致动的发光二极管在300处提供黄色的光输出。如图18D中可见，类似的黄LED设置在支架296中。已经发现，包括用于装置290的支架的粘扣式垫是有利的。这样的垫图示在304处。三个激光阵列与准直非球面透镜一起安装在从支架292向里延伸的突出部306内。该突出部特别地，在图18C，18D和18F处可见。设置在突出部308内的对准的三个光电二极管阵列与三个激光器阵列互补。注意图18F，可看到突出部306支撑三个激光器的阵列和在310a-310c处图示的相关的非球面准直透镜，与那些激光器和准直透镜对准的是相应的光电二极管以及相关的准直器和干扰滤波器。用作孔的准直器开口在图21G的312a-312c处可见。而且在图18F和18G中还可见用于提供激光器互锁系统的窗口314和316。

注意图18D，显示了穿过图18B中18D-18D处标示的截面的剖视图。该图显示出，电路板320安装在支架292中，所述支架292显示支撑激光二极管和非球面透镜310b，以及旨在用于与电缆部件324连接的电缆接头322。电路板320另外支撑激光二极管310a和310c，二极管310b在该剖视图中可见。

支架296以相似的方式结合电路板326，其支撑三个光电二极管，所述三个光电二极管中的一个在328处可见，设置在干扰滤波器330、具有孔312b的准直器332和透明窗口334下方。电路板326还包括电缆接头336，其也连接到电缆324。激光致动LED显示在302处以及300处。

参照图18E，显示了通过图18B中所示的平面18E-18E截取的装置290的一部分。图中再现了电路板320和326，电路板320支撑发光二极管338，其与对准的光电探测器340一起运行，来自LED 338的光延伸透过窗口314和316，以激发光电探测器340，并且提供信号由控制电路使用的光学互锁装置。

多种技术可用于支撑在耳朵的耳舟处的荧光传感器阵列。关于这点，已经或多或少使用简单的手术帽。另一种方法是使用参照图19的可重复使用的头带，例如总体图示在390处的设置在患者392前额上的一套头带。在394处示出头带390的前到后围绕部分，其构造具有用于关于头直径调节的旋钮致动棘爪395。相应地，头部尺寸高度可调节带显示在396处，具有粘扣式紧固件，其可与带式紧固件398一起使用，所述带式紧固件398可与延伸到图18A处描述的并且在这里400处标示的荧光传感器阵列，或关于图20中所示的阵列一起使用。应注意的是，装置400附接到耳402的耳舟，并且通过附接在粘扣式片406和408之间的粘扣式带固定。应注意的是，装置400以类似方式结合到右耳。注意图28，头部支架以立体方式显示，总体标示在410处。头部环绕带显示在412处，其在454处具有棘爪形式的头部尺寸调节装置。垂直带416物理地附接到带412，并且包括头部尺寸调节装置418。可看到在422和424处用于右耳和左耳的荧光检测部件。各自的电缆426和428从这些部件中的每一个延伸到总体显示在430处的通讯集线器。集线器430另外通过电缆432连接到图示的控制器/监视器。装置422通过条带423连接到带416，而装置424通过条带421连接到粘扣式片420。

结合图20A-20G描述优化用于人耳上的流量传感器阵列的可替代实施例。已经意识到，弹簧偏置式阵列，例如关于图18公开的，必须小心地设置以不阻碍动脉流。在具有相对小尺寸的人耳廓的情况下，简单地通过非常紧的将传感器阵列夹在耳上，或简单地通过弯曲耳和掐紧来闭合动脉，结果人耳的脉管系统相对易受阻碍。传感器阵列的改进形式提供用于其适用于放置在大部分人耳舟上的固定的凹口（throat）尺寸。检测阵列固定装置显示在图20A-20G中的330处。图20A显示了阵列330的立体视图，固定装置330由具有三个激光发射器阵列支架348的阵列体332形成，阵列体332一体连接到光电二极管检测器支架352。传感器阵列通过电缆334连接到监视器/控制器。间隔开的发射器和检测器阵列由传感器凹口336分隔，并且板338用于将该阵列连接到支撑系统。所述结构还关于图20B中的固定装置330的前视图，并且相对于侧视图20C显示。图20C显示了凹口336的结构，凹口开口以337显示。图20D中显示了传感器阵列固定装置的俯视图。图20E是固定装置330沿图20B的平面20E的纵向剖视图。接触板338用于将阵列连接到支撑系统，并且板338显示由磁体339衬托。实际上还可以可替代地结合用于装置300支撑的粘扣式垫。

阵列体332由两部分形成，主体342和主体盖344。主体盖344通过压装配合、粘合剂或耳346捕捉销347保持。主体332内部可见连接器板354、检测器板355和发射器356。三个激光器阵列和准直非球面透镜346A-C安装在从支撑体332向外延伸的突出部/发射器头部350内。该突出部特别可见于图20B，20C和20F处。设置在突出部352中的也可在图20B，20C和20G中可见的对准的三个光电二极管检测器350A-C的阵列与三个激光器阵列互补。图20E中的横截面显示了窗口360、准直器280和283以及干扰滤波器352。

注意图20F，显示了穿过图20C中标示在20D-20D处的平面的剖视图。可看到用于支撑图示在346A-346处的三个激光器和相关的非球面准直透镜的突出部350，相应的光电二极管以及相关的准直器和干扰滤波器与那些激光器阵列和准直透镜对准。用作孔的准直器开口可见于图20G的350A-350C处。注意图20G，显示了通过标示在图20C中的20G-20G处的平面的剖视图。该图显示出，电路板355与连接器板354一起安装在主体344中，主体344支撑探测器阵列352。

参照图21，该排列示意图显示了与290和330处的装置一起使用的荧光传感器阵列的部件的相对定位。图中，激光发射器二极管的物理直径图示在350处。这些装置标明为三洋激光二极管，产品号为DL-7140-201S，直径为0.220英寸。圆353代表未安装的Edmund光学干扰滤波器的外径，而圆354代表安装的Optasigma干扰滤波器的通透孔。圆357代表激光二极管和光电二极管的中线。方块358表示由欧司朗(Osram)销售的光电探测器的有效面积，并且圆360代表激光光束的椭圆形横截面。

图22显示了用于将传感器阵列系统优化地设置在头上和人耳的耳舟上的头带系统。头带系统362包括带364、调节凸轮366和铁板368。图22B-22E显示了磁性连接器楔370，其允许关于耳精确地设置探测器阵列。楔370包括形状为葡萄的节段，并且横截面在端部374处为三角形的主体372。磁体376穿入主体372中，并且通过磁力附接到头带系统362的铁板368和传感器阵列的板338。图24显示了设置在人头部378上的装配的头带安装系统362。耳廓380A和380B滑动到阵列330A和330B的凹口中，并且通过连接器楔370定位，以精确地放置在耳舟上，并且避免撞击在耳的脉管系统上。

为了将传感器阵列设备连接到监视器和控制器，提供可重复使用的连接电缆420。如图24中所示，通讯连接器集线器422、从装置428延伸的左耳连接器425接收输入并且提供输出，并且连接到装置428。右耳连接器425’以类似方式连接到装置430。最后，用于电缆423的连接器导向到424处所示的监视器控制器。

参照图25，理论染料稀释曲线图示在366处，连同基线368。为了计算该曲线下方的面积，必须计算回流结果。该结果由虚线曲线370图示。通常，与该系统一起使用的控制电路将计算以实线区域显示的指数式衰减，由此可计算图示在366和372处的曲线下方的面积。

注意图26，在动物（猪）研究中获得的染料稀释曲线376。曲线376显示了在曲线部分378处的回流结果。在计算由曲线图示的面积之前，必须计算在虚线曲线部分380处图示的指数式衰减。在出现代表分流的初期曲线的情况下，进行修正的曲线下方的面积和分流曲线下方的面积的比率分析。注意图27，另一条理论曲线图示具有与初期分流相关的曲线386相关联的主部分384。该系统的控制特征可根据该曲线运行。例如，曲线384以半对数方式连同分流曲线386重现在图28中。通过这样处理信号，可在电子检测方面改进计算。

参照图29和30，用于与该系统一起使用的监视器控制器总体图示在450处。监视器450可安装在杆上，例如IV杆上，包括提供显示器454的壳体452，显示器454连同以总体图示在456处的触摸开关或按钮一起施行。在壳体452底部处，具有用于接收随着瓦氏动作产生的呼气压力的输入端458。接下来，输入端460与输入端458相邻，输入端460接收注射流量信号。462与输入端460相邻，输入端462与早先描述的从集线器连接器440延伸的主电缆432连接。激光器由键式致动开关464启动，并且闪存驱动记录器可通接纳在槽466处。注意图30处的后视图，壳体452可以是使用C型和成形夹468安装在杆上。电源输入及其开关设置在开关插座470处。

参照图29和30，用于与该系统一起使用的监视器控制器总体图示在450处。监视器450可安装在杆上，例如IV杆上，并且包括壳体452和显示器454，显示器454连同以总体图示在456处的触摸开关或按钮一起施行。在壳体452底部处，具有用于接收随着瓦氏动作产生的呼气压力的输入端458。接下来，输入端460与输入端458相邻，输入端460接收注射流量信号。462端与输入端460相邻，输入端462与早先描述的从集线器接头440延伸的主电缆432连接，接收来自传感器阵列的信号。激光器由键式致动开关464启动，并且光驱动记录仪可通过USB或其他相当的通讯端口接纳在槽466处。

注意图30处的后视图，壳体452可以使用C型和成形夹468安装在杆上。电源输入显示在478处，并且其开关设置在电源开关470处。在系统运转过程中，使用几个声音提示或提醒。音量电位计472用于控制这些提示和提醒的音量，并且带孔的扬声器输出口设置在474处。与扬声器输出口相邻设置通风孔480，用于系统冷却。压力输出476提供具有大气通气口的瓦氏阀，并且允许进行遍及整个压力系统的循环，以提供新鲜空气和任何附带收集到的流体的蒸发。

图31A和31B提供了监视器/控制器的内部的立体视图。管道482提供呼气压力输入端458和瓦氏阀488之间的空间和连接。瓦氏排气管484提供瓦氏阀488和压力出口476之间的连接（未示出）。小的故意的泄漏如在486处引入瓦氏系统中，以使患者被迫继续呼气，以保持适当的压力水平。

该过程与显示器454一起结合视觉和语音提示。这尤其涉及静脉介入导管在外周静脉，例如右臂中的肘前静脉管中的设置。图32示出优选的染料指示剂和盐溶液输送机构。注意该图，该设备总体在468处示出。设备468包括具有20号针的总体图示在476处的相对短的导管，图示在478处的针和图示在480处的用于主管道的连接器。主管以延伸在近端和远端之间的细长软输送管显示在482处，具有与限定出口的远端以流体传送关系连接的辅助导管。总体图示在484处的指示剂流体流量探测器与近端以流体传送关系连接，获得与通过该系统的流体流动开始和结束对应的信号。指示剂流量探测器在总体以流量探测器连接器475终止的电缆处具有输出信号。总体在488处图示的三通阀恰好在流动探测器484的上游。容纳首先注射到主管道482中的靛青绿染料（ICG）的第一注射器490连接到阀488。在该注射之后，阀488关闭，并且从第二注射器492注射盐溶液，从而实际上，将ICG推入肘前静脉中。流量探测器484探测染料流量，并且将相应的信号在输入端460处提供给监视器。监视器就是从该信号确定输送时间的开始。

该系统的又一个实施例是提供量化循环系统畸形所需的消耗材料的套件。图33显示了一种形式的用于提供必须的消耗材料和提供使用所述设备的安全检查的套件的所含之物。总体显示在475处的指示剂输送管道系统提供用于进行注射过程的一次使用设备。输送管476终止于导管连接件478中，或以适用于静脉注射的针终止。流量传感器484连接到所述系统，提供来记录注射的开始，并且围绕管476夹紧。如所描述的，一次使用的流量传感器是优选的，提供例如管道装置475等设备能不重复使用的安全系数。夹480使输液管牢固地附接到该设备或患者。三通阀液流开关488允许专业人员从注射器装载管476，然后切换到与管491连接，这允许使用注射器490的内容物冲洗管476的内容物。小瓶493包含一次或多次剂量的耐储存材料的指示剂染料试剂。小瓶494是盐水稀释溶液，用于制备用于注射到患者中的指示剂染料试剂剂量，并且注射器和针是用于将指示剂染料试剂的剂量与稀释溶液混合的设备。提供的注射器和针适用于将指示剂染料剂量注射到系统注射端口，并且通常作为第一注射器和第二注射器供给，它们适用于将指示剂染料试剂和盐水造影剂引入患者中。最后，提供例如盐溶液来供给一剂不反应的血液相容的透明试剂，以完成注射，并且将指示剂染料剂推入患者血流中。瓦氏管口设备495包括管口496、连接器管497和监视器耦合连接器498。最后，为了确保患者安全，套件的所有内容物可包装在一个消毒包中，例如，在消毒情况下容纳套件内容物的密封塑料托盘，直到打开。消毒可通过例如伽马辐射完成，并且套件内容物可由不能通过高压消毒器简单消毒的材料形成。因而确保患者不会由于重复使用一次性系统而传播传染疾病。

参照图34到38，染料流量探测器484以放大细部显示。图34显示了两个设置在输送管道504的该部分每一侧的两个可互相连接的夹壳体500和502。另外，夹壳体502构造具有四个销，其中两个在508a和508b处可见。两个类似的销（未示出）设置在夹壳体502的相对侧。这些销旨在插入夹壳体500中的孔510a-510b内。另外应注意的是，夹壳体500具有形成其中的槽512，所述槽提供连接器配准。装置484与总体显示在514处的柔性电路协同进行。柔性电路514通过相对布置的支撑部件516和518沿环绕方向保持。

翻到图37，柔性电路514以更高程度的细节示出。在该图中，外侧印刷电路引脚520,521和529延伸到激光器524。引脚526,527和528延伸到总体显示在530处的三个光电探测器。保险丝532延伸在平直引脚528和529之间。该保险丝在图35和37中再现。注意图36，可看到激光器524发射穿过管504并且进入阵列530中的激光。注意柔性电路514中的对准槽534。该槽与在图33中512处所示的槽对准。图36显示出支撑部件516中的开口536,538允许发送和接收图38中虚线540处所示的激光。

如图32中所示，流量传感器连接器电缆一端终止于流量传感器连接器475中，流量传感器插入所述流量传感器连接器中来进行测试。图39-43图示了总体以535所示的该连接器的结构。流量传感器连接区域插入其中的插座显示在537处，所述插座接着通过连接引线537’连接到电路板539。连接插座537包括触头534’，用于熔化流量传感器保险丝以防止可重复使用的测试套件部件的不安全的重复使用。LED 541和542向进行测试的专业人员提供将溶液注射到患者血管中的时间的视觉指示。控制器544通常控制LED541和542的操作，并且将从流量传感器接收的信号传送到监视器/控制器。

暂时翻到图44，监视器/控制器的示意图总体显示在700处。监视器/控制器包括两个主控制器板，即主板702和单片机704，其提供各个系统输入和输出之间的通讯连接，并且辅助实施本文中公开的方法。关于本文的图32-38更详细地讨论的流量传感器连接到流量传感器连接件760，流量传感器连接件760接着连接到主板702。本文结合图18-24更详细讨论的荧光检测阵列连接到荧光传感器阵列连接件762，并且也连接到主板702。键致动开关输入端764和瓦氏压力端口输入端758也连接到驱动板702。压力端口输入端758与瓦氏阀788处于气流连接。造成压力泄漏的出口以786显示。用于瓦氏阀788的排气端口以776图示。

如关于图29和30所描述的，驱动板驱动扬声器来提供如774所示的声音提示和提醒，具有由声音电位计控制的音量。系统冷却风扇由驱动板702通过连接件714控制。电源连接件和开关显示在770处，其中，电能进入所述系统，并且驱动医用级电源706，所述医用级电源706在707处接地。单片机704驱动显示装置754，并且从用于存储测试数据和结果、输入患者数据等的USB输入端口766接收输入。按钮或控制阵列结合驱动板702和单片机704总体设置在756处。监视器/控制器也可包括可使用工具的检查口718，其中设置有USB端口708和Ethernet端口710，允许对该装置的管理维护和升级。

图45总体显示了用于在本文中关于图18-24描述的荧光传感器阵列的连接示意图。信号引线790在左侧荧光检测阵列792和右侧荧光检测阵列794与荧光传感器阵列连接器796之间提供通讯通路，所述荧光检测阵列连接器796连接到如关于图44所述的监视器/控制器（在接头762处）。检测信号在这些阵列792和794处收集，并且传送到监视器/控制器，用于进一步处理和计算，以计算分流开度指数。

监视器/控制器还需要来自流量传感器的输入，以确保已经相对于瓦氏动作和注射时间获得了正确计时。流量传感器的示意图总体显示在图46中。测试套件的一次性端口包括流量传感器柔性电路765，其中，提供可重复使用的预防保险丝767，其将使测试套件的一次性端口不能承受再次使用。该电路包括使用流量照明LED光源773，其将荧光物激发光照射到管道中。通过在由流量传感器柔性电路765所占据位置处的管道的指示剂溶液将由于放大器771所连接的流量探测光电传感器769检测，并且将指示指示剂溶液流量的信号传送到监视器/控制器。

由流量传感器柔性电路765接收的流量信号将通过流量传感器电缆751传送到监视器/控制器，所述流量传感器电缆751为流量传感器组件的可再使用部分。流量传感器电缆751包括流量传感器电缆连接器电路板759，流量传感器柔性电路765在专业人员准备进行测试程序过程中连接到所述流动传感器电路连接器电路板759。电缆的相对端终止于监视器流量传感器连接器757，所述监视器流量传感器连接器757附接到监视器/控制器（如在图44中的760处），以将流量传感器输入提供给该系统。流量传感器电缆包括注射信号LED 753和755，其提供可通过监视器/控制器驱动板702致动的开始注射程序的视觉提示给专业人员。当流量传感器电缆751从其中其可能对流量探测光电传感器769产生任何可感知的干扰的位置移开时，流量传感器电缆751为用于该视觉指示的优选位置。

翻到图47，呈现了本系统的程式化图示。在该图中，患者总体显示在550处，靠在总体图示在552处的检测台上。患者550应仰卧，或头和躯干可升高约30°，这是本文图示的布置方式。监视器总体显示在554处，具有显示器556，显示器556可由患者550和总体图示在588处的专业人员都观察到。监视器554安装成使患者550可在提供在显示器556处的视觉提示下进行瓦氏动作。该动作通过管和管口562进行，早先描述的所述管口562与监视器554连接。监视器554安排瓦氏动作的时间并且如果存在的话提供显示出现适当呼气压力的柱状图。其还显示瓦氏动作计时，本系统中该计时为约6秒。佩戴头带564时，双耳，并且特别地，耳廓的耳舟都以关于图27描述的方式与荧光检测阵列连接。该信号在集线器566处收集，并且由电缆568导向到监视器554。专业人员558抓握总体在475处示出的关于图32描述的注射设备，传送指示剂流量的电缆将信号提供到监视器554。导管装置475在该图中显示已经插入患者550右臂中的肘前静脉中。

本系统可用于非人类患者以及人类患者。通常，所述系统可用于多种哺乳动物患者，包括工作动物，例如狗和马。特别地，一些非常贵重的动物，例如宠物、伴侣动物、种马和赛马有时可能遭受PFO或可能适用于本系统的其他结构。这样，所公开的监测系统可与基本上任何大的相关的哺乳动物协同使用。

实际上，做出检测右向左分流所需的瓦氏动作在动物（例如狗）中的使用被局限到经受麻醉和插管的那些动物，从而能够使用呼吸机。如由Banas（1971）提出的，例如本文中公开的分流检测过程可能需要全麻，使用插管，并且操纵呼吸机压力来模拟瓦氏动作。如Banas所述，可能利用比能够响应于指令的人类患者所需的更复杂的程序来检测狗中的PFO。

参照图48，显示了与没有右向左分流的志愿者相关的人类试验结果。该试验与图47中所述的非常相似地构成。关于这点，瓦氏动作图示在曲线576处。在该动作过程中，在由垂直虚线578图示的时间点处进行注射。荧光检测阵列安装在每一只耳处，并且染料稀释曲线开始在约5秒内形成。表中标示的六条曲线阵列总体显示在580处。阵列580显示出检测指示剂存在的六种可能。

如本文早先说明的，用于发现右向左分流的任何指示剂必须在那些腔室之间的正常压力差反转时到达右心房中。该反转将持续约三到五次心跳，最小约3秒的持续时间。进行了关于瓦氏动作开始和注射到静脉中例如注射到肘前静脉中时的时间点的文献研究。公开的文献研究结果存见以下著作：Droste（1999），Droste（1999a），Schwarze（1999），Droste（2002），Devuyst（2004），Jauss（2000），Saqqur（2004），Schwarze（1997）和Schwarze（1997a）。与该注射时间相关的其他参考文献为Zanette（1996），Schwarze（1999），Heckman（1999），Sasery（2007），Uzuner（2004），和Schwarze（1997a）。利用在开始五秒瓦氏动作之前引入与该输入相关的约两秒的气泡造影剂的参考文献为Horner（1997）和Hamann（1998）。公开了在开始10秒瓦氏动作之后进行约两秒的注射的参考文献包括Karnick（1992）和Devuyst（1997）。与开始10秒瓦氏动作后进行注射相关的参考文献包括Zannete（1996）和Spencer（2004）。因而已经尝试了多种策略来优化瓦氏动作的实施，从而提高使用传统的检测方法进行PFO检测的效率。这些包括Chimowitz（1991），Albert（1997），Anzolar（1995），Harms（2007）和Greim（2001）。还参见Banas（1971），Karttunen（1998）和Karttunen（2001）。（十秒的瓦氏动作结束之前两秒）。

根据通过有限的可再现的成功记录实验效果的大量文献，使用本方法通过几种不同的方案来进行实验方法，以确定使用本发明系统所提供的最佳（和可用）结果的方案。这些包括方案号1：在瓦氏动作开始之后两秒，注射靛青绿染料（Niggemann（1987））；方案2：在六秒瓦氏动作中注射靛青绿染料四秒。

参照图49，提出其中本文所称的方案1的图表。图中，六秒的瓦氏动作显示在条594处。垂直线596显示出在进入瓦氏动作三秒时，给操作者提供声音提示，以准备注射指示剂染料。一秒之后，操作者受到声音提醒从而在以垂直直线598处图示的肘前静脉处注射指示剂。在五秒处，即图示的线600处，“3-2-1”倒计数显示在屏幕上，提醒患者和专业人员瓦氏放松将在一秒后进行。放松由垂直线602图示，并且伴随对患者的声音和视觉提示。

注意图50，相应的方案2关于在条604处图示的六秒瓦氏动作以图表方式示出。垂直线606出现在进入瓦氏动作1秒时，并且提示操作者准备注射。一秒之后，如在垂直线608处图示的，向操作者给出将指示剂注射到静脉血管中的声音提示。四秒之后，如在垂直线610处图示的，向患者提供声音和视觉提示来放松瓦氏动作。在该放松之前一秒，如在垂直线612处图示的，在显示器处显示3-2-1倒计数。

图51A到51F与其上的标注结合提供描述本发明的系统和方法的流程图。以由图示的标号1000开始，以由图示的箭头1002延续到框1004，控制器以默认参数进行系统的初始化。δt_LIMIT代表经过实际的瓦氏动作中可能产生的理想的瓦氏动作中的压力放松之后允许的间隔。如果测试过程中超过该限值，则数据可能无效。PFLAG设置为零，并且经过时间时钟t₁，t₂和t₃设置为零。接下来，如在箭头1006和框1008处图示的，测量5伏电源输出电压，并且如果测得的输出落在4.8到5.3伏范围内，则跟随箭头1010来到框1012。在框1012处，测量12伏电源输出电压，并且必须落在11.0到12.7伏范围内才能经由箭头1020继续。如果5伏电压或12伏电压的测得的输出电压没有落在各自的期望范围内，如分别在1014和1016处，则在框1018处，显示系统错误，并且测试结束。

如果电压输出水平在可接受的范围内，则跟随箭头1020来到框1022，在这里，将医生标识号、患者标识号、年龄、性别和预期的注射剂量输入监视器中。如在箭头1024到框1026处图示的，将δt_放松，i设置为从指示剂注射到瓦氏动作放松所需的时间延迟。在该情况下，δt_放松，1设置为1.0秒，作为第一方案，并且δt_放松，2设置为2.0秒，作为第二方案。

接下来，如在箭头1028到框1030处所示，延迟标记（delay flag）设置为零，并且如在箭头1032到框1034处所示，δt_放松对应于方案1设置为δt_{放 松，1}。该程序如在箭头1036到框1042处所示继续，在这里准备用于注射的指示剂溶液，例如通过混合已知重量的靛青绿染料和预定体积的灭菌水。将预定体积的所述混合的指示剂抽入第一注射器中。该注射器以492显示在图32中。该程序如在箭头1044处图示的继续到框1046。框1046准备使用预定体积的等渗盐水填充第二注射器。该等渗盐水用于冲洗流量传感器、延长管、导管、外周静脉等，以使全部注射的指示剂快速地输送到通到心脏右心房的静脉中。如在箭头1048到框1050处图示的，第一注射器连接到三通阀，并且第二注射器连接到延长管的近端，所述延长管随后连接到三通阀上的第二端口。三通阀机构已经关于图32更详细地进行了描述。如在箭头1052到框1054处图示的，将来自第一注射器的指示剂溶液注射到延长管中，延长管随后连接到三通阀，以使用指示剂溶液预先填充延长管。该程序从框1054以1056处图示的箭头继续到框1058，框1058被发现对测试过程是有利的，因为局部麻醉剂可能注射在期望导管注射的位置处。该程序如由箭头1060处所示继续，所述箭头1060再现在图51B中，延伸到框1062。

框1062设置用于将血管介入导管设置在外周静脉中，并且优选设置在右臂中的静脉血管中。流量传感器也在框1062处附接在延长管的近端和三通阀之间。三通阀沿流量传感器方向闭合。该流量传感器已经关于图34-38进行了描述，并且可由控制系统结合选择的瓦氏动作开始和计时来使用，以获得指示剂的有效的输送时间。然后将荧光检测指示剂设置在血管位置，例如患者耳部的耳舟，如在箭头1064到框1066处所示。

箭头1068从框1066延伸到在框1070处提出的询问，确定测试是否可通过瓦氏动作进行。在不的情况下，则程序如在箭头1072处图示的进行。在框1070处肯定确定的情况下，则如在箭头1074和框1076处图示的，将压力计管装置的管口设置在患者口中，并且连接到监视器。这在图47中以延伸到监视器554处的输入端的管562显示。该系统还可编程以使患者与监视器显示器处的信息显示结合来进行瓦氏动作。

接下来，如在箭头1078到框1080处图示的，在内部进行流量传感器、压力计、指示剂传感器和拾波器的连接和操作状态的测试。在存在错误的情况下，则如在箭头1082到框1084处所示，进行警告提示。接下来，该程序开始在箭头1086到标号1088处图示的测量。该测量如在箭头1090处图示的开始，箭头1090在图51C处再现，延伸到框1092，在框1092中，向患者提供指令来通过呼气到管口中开始瓦氏动作，以达到并且保持目标压力水平，直到其得到指令停止。

通常，瓦氏动作通过监视器处的一些形式的显示实现。暂时翻到图52，显示了直线图1600以及以实线图示的指示线1602的，给患者提供瓦氏动作过程中由患者正在产生的压力的实际测量。该曲线显示出关于经过时间的压力。患者应尝试来模仿的瓦氏动作的理想压力曲线由以点划线图示的叠置直线1604表示。图52中，患者刚刚放松压力，完成瓦氏动作，曲线1600显示出患者在瓦氏动作持续过程中保持了适当的压力（具有一些可接受的变化）。返回到图51C，如在箭头1094到框1096处所示，由患者在瓦氏动作过程中形成的呼气压力经连续测量并且如关于图52所说明的显示在监视器/控制器上，并且与理想的瓦氏曲线或所需的最小呼气压力P瓦氏相比较。如由箭头1098到框1100所示，获取呼气压力，并且确定其是否落在例如从0-4000ADC单位的测量范围内。如果不是，则跟随箭头1102到达框1104，在框1104中显示系统错误，并且结束测试。如果测量呼气压力，则跟随箭头1106到达框1108。

框1108提出关于是否呼气压力高于或等于目标压力，例如35mm水银柱的询问。在否的情况下，如在箭头1110和框1112所示，专业者由声音警示或视觉错误信息受到提醒以指示患者增大压力达到目标压力。将PFLAG设置为零，并且该程序返回，如在箭头1114到箭头1090处所示，在该处，重试瓦氏动作。在呼气压力适当的情况下，如在箭头1116处所示，在框1118处将PFLAG设置为1。于是程序继续，如在箭头1120处所示。

如在从框1070处的询问延伸并且通到框1124处的箭头1072处所示，将PFLAG设置为2，并且该程序如在箭头1126到箭头1120处所示转向。通过该布置方式，绕过瓦氏动作到达如在从框1122延伸的箭头1128处所示的程序。框1122将经过时间时钟t₁设置在时间t₁=0处。

箭头1128在图51D中再现，延伸到框1130，框1130预期获得基线数据。然后，如由箭头1132到框1134所示，提出关于是否存在用于指示注射的时间的询问。在否的情况下，该程序如在箭头1135处图示的返回。箭头1136在图51C中继续，到达箭头1094。如关于图50所描述的，该时刻预期瓦氏动作的预期结束。当存在注射时间，如由箭头1138到框1140所示，指示专业者首先准备，紧接着指示开始容纳盐水的第二注射器的注射，这将迫使指示剂溶液进入静脉中，随后推入等渗盐水冲洗溶液。专业人员可通过例如固定在流量传感器上或附近的发光的LED等提供视觉提示，从而使所述提示可以没有困难地被传送。流量传感器将检测指示剂流量，如由箭头1142到框1144所示。流量传感器将在框1140处对专业人员做出注射提示之后预定时间内进行该检测。例如，在框1144处，流量传感器试图在指示注射开始的提示发出后六秒时间，检测指示剂溶液的存在。如果在该时间内没有进行检测，则如在箭头1146到框1148处所示，该程序是为无效，并且该测试结束。当检测到该流量时，如由箭头1150到框1152所示，在流量传感器检测到指示剂开始注射时，将时钟t₂设置为零。

接下来，如在箭头1154到框1156处所示，将注射后瓦氏经过时间时钟t₂设置为零，并且该程序如在箭头1158处所示继续。箭头1158再现在图51E中，延伸到框1160，在框1160处，程序继续。框1160代表关于注射后经过时间时钟t₂是否已经达到瓦氏动作放松时间。在否的情况下，该系统暂停，如由箭头1162所示，返回到箭头1158。在从框1160处的询问接收到肯定响应的情况下，则如由箭头1164到框1166所示，螺旋管操作的压力释放瓦氏阀在监视器/控制器中打开，以实现瓦氏动作的结束。如在箭头1168到框1170，专业人员注意到，瓦氏动作的呼气压力已经停止，并且指示患者正常呼吸。

放松时间可能因此从监视器/控制器内的压力传感器改良，并且如在箭头1172到框1174处所示，压力传感器测量瓦氏动作结束的实际时间。这可能例如在呼气压力下降到2mm水银柱时进行。因而，该系统在监视器/控制器处提供电磁操作的气压阀，其与气压管连接，并且可从打开到通气方向致动到通到大气方向，并且响应于所提供的提示可由监视器/控制器致动。

可看到从框1174导向到框1178的箭头1176。在框1178处，提出关于是否放松时间减去t₂的绝对值大于或等于预定时限的询问。在是的情况下，则如在箭头1180到框1182处所示，在显示器处输出警示，表明瓦氏动作放松没有在允许的时间间隔内进行，并且数据可能无效。该时限可能例如为1.5秒。但是，该时间窗口可以是零秒。如果在框1178处提出的询问导致否定结果，则如在箭头1184处所示，程序继续到图51F。该图中应注意的是，箭头1184再现延伸到框1186。

框1186测量峰值，并且对于每一个通道N，计算与流动通过肺中的正常通路的指示剂和血相关的正常指示剂/稀释曲线的峰值信号，S_NORMAL(N)。然后，如在箭头1188到框1190处所示，进行关于是否至少一个通道的测量信号等于或大于最小指定信号的询问。在否的情况下，则如在箭头1192到框1194处所示，通过在传感器和组织中的血液携带指示剂之间不充分耦合的声音/视觉错误信息提示专业人员。

在信号大于最小信号的情况下，则如在箭头1196和框1198处所示，测量每一个通道的在正常的指示剂/稀释曲线之前的初期指示剂/稀释曲线峰值信号，或正常曲线开始处的上坡部分中的拐点（两者都与右向左分流相关）。在出现非零信号结果的情况下，则如在箭头1200到框1202处所图示的，计算与右向左分流相关的开度。这可针对每一个通道存在的每一对正常曲线峰值和分流信号峰值，使用分流信号峰值对正常曲线的信号峰值的比率进行。分流信号峰值对其相应的正常曲线峰值的最大比率显示为分流开度指数。

接下来，如在箭头1204到框1206处所示，进行关于延长标记现在是否为零的询问。在否的情况下，则如在箭头1214到标号1216处所示，结束测试。在延迟标记为零的情况下，则如在箭头1208处所示，将延长标记设置为一，并且将δt_放松设置为δt_放松,2。于是该程序如在箭头1212处所示的继续，到达节点A 1038处。此时程序准备进入方案2。关于这点，节点A 1038与延伸到箭头1036的箭头1040一起再现在图51A中。

实例

提供下面的实例来更全面地说明本系统和设备。但是，其不应被视为是限制。在人类中进行一系列研究，并且下面的实例描述总共25名人类患者的使用本文公开的用于检测右向左心脏分流的流动检测系统的研究结果。这些结果公开了指示剂定量试验和分析效力的初步试验。所公开的试验在哥伦比亚大学医学中心（CUMA）在约九个月的时间内进行。进行一项研究来确定能够以高敏感性检测存在心脏分流所需的通过静脉注射的指示剂染料的有效剂量。

实例1：指示剂定量试验

指示剂定量试验和对比分析测试的目的包括优化注射方案和刺激性呼吸动作的时机，以进一步提高系统对于右向左心脏分流的检测的敏感性。另一个目的是确定准备用于后续试验的测试程序的参数。其他目的包括提供其他数据，用于开发所公开的计算和显示患者右向左心脏分流的函数式流动开度，即“分流开度指数”的方法。

在一次使用手术托盘中提供类似于关于图33公开的套件。该套件内容包括瓶装25mgICG粉末形式的靛青绿（ICG）染料（Pulsion医疗系统公司，慕尼黑）。第二瓶提供用于制备期望浓度的ICG染料溶液的溶剂。套件还包括一次使用的与流动传感器结合的消毒导管装置，和一次使用的瓦氏管道装置。

图18或20中公开类型的两个可重新使用的荧光传感器阵列装置通过电缆（图24中未示出）连接到控制器/监视器，提供用于在六个传感器位置处测量基于荧光的ICG浓度水平测量值。每一个荧光传感器阵列（FSA）单元包括三个独立的透射传感器，并且设置在患者的每一只耳的耳舟处，如图47中所示。选择激光脉冲的功率水平和持续时间来满足激光的安全要求，激光束中传送的最大功率小于0.28瓦/平方厘米（低于ANSI Z136.1-2007表7中规定的推荐的0.30瓦/平方厘米的最大允许曝光量（MPE））。利用公开的光学过滤和准直装置来遮挡785nm激发光子，激发的荧光光子由光电探测器选择地接收，由如上面所述的控制器/监视器装置以数字方式进行处理和记录。多个通道的使用（即每一只耳三个）允许进行传感器的位置分析，并且三个传感器阵列对于进一步规定至少一个传感器（通道）总是相对于患者耳的耳舟区域中下面的不可见血管紧密设置是足够的。因而，通过使用三个传感器阵列对，提高了高敏感性测试结果的可能性。

根据超声心动图技术，使用TCD方法和本文公开的图47中示出的系统，对年龄在18岁和65岁之间的八个已知具有右向左分流的患者，在小于30分钟的相同时间内进行了测试。

将一次使用的消毒导管装置连接到类似于图32,33和47中示出的AngioCath导管。在测试开始30分钟内，将提供的ICG粉末与灭菌水如在其包装说明书中所述的重新组成，形成浓度为2.5mg/ml的ICG染料溶液。该ICG染料溶液然后在该2.5mg/ml的浓度下注射，或进一步使用等渗盐水稀释以形成1.25mg/ml浓度。导管装置提供（a）顺序进行ICG染料制剂注射，随后进行等渗盐水冲洗，或（b）使用一个注射器注射由17ml体积的等渗盐水推进的稀释ICG或预先装入的ICG制剂。一次使用的瓦氏管装置连接到监视器/控制器的前面板上的快速分离端口。在实际的瓦氏动作或实际的分流测试开始时，患者向瓦氏管道装置中呼气，同时，监视器/控制器中的压力传感器能够实时在监视器/控制器的显示屏上进行对患者呼气压力的测量、记录和显示。

20号Angiocath AutoGuard导管（BECTON，迪金森公司，富兰克林湖，新泽西州）首先设置在肘前窝静脉中，并且随后用于进行造影TCD法和Cardiox法。每一个患者首先在清醒时进行TCD评估，以使患者可能进行分级/测量的瓦氏动作和放松。

接下来将提供的一次使用的导管装置（参见图33）连接到相同的Angiocath导管，用于准备进行当前的分流检测测试。如图19中所示，将经皮荧光传感器设置在左和右耳的耳舟处。如图21中所示，将总共三个独立的传感器通道设置在放置于每一只耳的耳舟处的荧光传感器阵列（FSA）上。在每一只耳处使用多个传感器通道大大提高了两个FSA装置中的其中一个的至少一个通道与耳朵中的其中一个的耳舟内的下层血管精密对准的可能性。

然后通过在监视器/控制器的前面板上的显示引导患者进行瓦氏动作实施过程，所述监视器/控制器提供视觉反馈来确保在整个引导的瓦氏动作中保持适当的呼气压力水平（标称40mm Hg），并且当由监视器/控制器发出声音和视觉提醒时，患者放松呼气压力。本文所述的系统的其他实施例提供瓦氏压力的自动放松。

当患者已经表现出其以规定方式进行瓦氏动作的能力时，则利用由监视器/控制器发出的声音和视觉提醒进行该测试。于是指示患者来观察监视器/控制器显示屏，并且通过向瓦氏管呼气开始标称6秒的瓦氏动作。屏幕显示向患者提供达到呼气压力时的视觉反馈，以及其间需要维持瓦氏动作的剩余时间。监视器/控制器测量和记录由患者施加的实际呼气压力，以及瓦氏动作的开始和结束时间。

当达到所需的瓦氏压力阈值时，监视器/控制器内的计时时钟开始计时，并且向操作者发出声音提示，以在随后的用于放松瓦氏动作的提示之前，在精确的时间间隔（即时间间隔A）下开始ICG注射。当开始测试时，连续监测和记录在全部六个通道（每个FSA单元三个通道）测量的ICG浓度。在第一提示发出用于开始ICG注射之后的预定时间间隔下，向患者发出第二视觉和声音提示以放松（即终止）瓦氏动作。患者接下来由监视器/控制器上的显示指示以在接下来的60秒保持静止，同时连续测量和记录ICG信号水平。在测试周期结束约一分钟内（名义上在染料注射后两分钟），监视器显示曲线，所述曲线显示出来自六个荧光传感器在60秒的测试周期上的所记录的瓦氏压力水平和ICG浓度水平。

在第一测试过程结束之后计时五分钟之后，重复上面刚刚描述的测试过程，但是以注射开始提示和瓦氏动作放松提示之间的不同时间间隔（即时间间隔B）进行。对于使用增大的ICG剂量水平的测试情况，可重复该测试过程达两个附加周期。

除了由监视器/控制器自动测量和记录的呼气压力水平和ICG浓度水平，其他手动记录参数包括（a）患者体重、身高、年龄、性别、皮肤颜色；（b）开始注射提示和瓦氏动作放松提示之间的时间间隔，（c）ICG剂量、浓度、制剂体积；（d）等渗盐水冲洗体积（如果使用）；（e）TCD气泡跟踪计数（由斯宾塞技术TCD装置显示）和（f）测得的ICG染料注射和紧接着ICG注射之后任何可任选的等渗盐水的注射的持续时间。

对于第一组三个指示剂定量试验患者，在ICG剂量水平为2.5mg和5.0mg并且注射开始和瓦氏动作放松之间的提示时间间隔为2.0秒和4.0秒下进行每个患者总ICG剂量为15mg的四种不同的测试。为了增大ICG信号水平和注射到右心房中的ICG染料的体积，对剩余的5名患者在两个不同时间间隔下，以每个测试过程12mg标称剂量水平，每个患者的总ICG剂量不超过25mg，进行随后的指示剂剂量试验测试。

染料指示剂剂量试验的结果总结在表1中。这些结果包括通过TCD测试确定的具有斯宾塞（Spencer）级为4或5的确诊的PFO的8名患者。

表1

指示剂定量试验

说明

测试号/导管位置：测试号标识；AngioCath放置的尺寸和位置。RAF指AngioCath导管放置在右前肘窝，LAF指AngioCath导管放置在左前肘窝。

性别/测试#：患者性别/患者号和测试号

体重（磅）：患者体重（磅）

身高（英寸）：患者身高（英寸）

级/#（BT）：TCD斯宾塞级/气泡数量跟踪（BT）

注射/放松（秒）：注射开始和瓦氏动作放松之间的规定时间间隔（秒）

实际注射/放松（秒）:注射开始和瓦氏放松之间的实际时间间隔（秒）

对于测试8-02,**:实际时间间隔被认为对于预定功效太长

[ICG]/剂量（mg）:以毫克为单位的ICG浓度（mg/ml）和ICG注射剂量

ICG注射方法

测试1:1或2ml ICG制剂注射之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

测试2:1ml ICG制剂注射之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

测试3:1ml ICG制剂注射之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

测试4:10ml ICG制剂注射，没有迅速进行等渗盐水冲洗

测试5:10ml ICG制剂注射之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

测试6:10ml ICG制剂注射之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

测试7:10ml ICG制剂注射，没有进行等渗盐水冲洗

测试8:10ml ICG制剂注射，没有进行等渗盐水冲洗

对于其中所需的注射步骤数为2的测试，需要3通旋塞阀来交替进行来自于容纳ICG染料的第一注射器和容纳导致增大和可变信号水平的等渗盐水的第二注射器的注射。

分流曲线？：分流曲线存在吗？（是或否）

计算的分流开度指数[%]：使用控制器/监视器计算机程序计算分流开度指数。数值从在上面公开内容中描述的测得的ICG浓度vs.时间的半对数曲线获得。

根据剂量研究和初步试验结果，开发了针对注射方案和控制器/监视器硬件的几种修改形式，从而对于后序关键试验的开始在准备上改善了敏感性、特异性、PPV和NPV。监视器/控制器软件还扩展来包括如上面所述的分流开度指数的计算和显示。提出的修改形式包括将光学流量传感器结合到导管装置中，从而由操作者通过光学方法检测注射的开始。注射开始的检测进一步由控制器/监视器中的内部时钟使用，从而在开始注射之后，以精确的预定时间间隔自动地控制瓦氏动作放松。因而使操作者的错误减少，并且降低患者相对于ICG注射瓦氏放松的开始的依从性。

由所述测试过程产生的其他实施例包括在控制器/监视器中的螺旋管阀装置，其在注射开始后精确的预定时间间隔处，由控制器/监视器计算机以电子方式打开。该修改形式消除了患者的与不能准时放松瓦氏动作，以及不能顺应定时机构来移除患者组织相关的错误。测试还导致在螺旋管阀装置中开发和包括受控的泄漏，这确保患者在瓦氏动作过程中适当地进行基于膈肌的呼气过程。该修改方式防止患者仅使用胸肌收缩来施加压力，并且确保以计算来最佳检测右向左分流的方式进行所需的瓦氏动作。

重新设置控制器/监视器软件来在测试结束时显示对应于右向左分流的函数形式的开度的数值，如果存在分流的话。该数值，即如上面所述的分流开度指数，根据分流峰值或拐点相对于与沿着正常的通路通过患者肺部的该ICG染料的量相关的大的指示剂稀释曲线的峰值，以比率方式获得。因而，该测试方法导致定量算法，即测得的分流开度指数的开发。

包含在表1中的数据基于实际的患者参数、方法参数以及测得的时间间隔和计算的分流开度指数数值。测得的时间间隔得自于呼气压力下降到瓦氏动作放松后的有效零压力的记录值。使用上面公开内容中描述的方法计算分流开度指数数值。

实例2：染料稀释检测系统和现有的经颅多普勒检测的比较分析。

根据超声心动图技术，对在18岁和65岁之间的10名具有已知的右向左分流（即PFO）以及7名不具有右向左分流的总共17名患者，在小于30分钟的相同的时间段内，使用经颅多普勒（TCD）法并且通过类似于图47中所示的系统进行测试。包括具有已知的右向左分流（RTLS）的一组10名知情患者。为了进行该研究，在斯宾塞范围上将RTLS通过TCD分级为4（检测到101-300个微泡）或5（检测到＞300个微泡或不可数）。还包括没有RTLS，即在斯宾塞范围上将RTLS通过TCD分级为0（没有检测到微泡）或1（检测到1-10个微泡）的7名知情患者的控制组。使用上面所述的实例1中建立的ICG剂量和注射方案对患者进行研究。10名患者研究组从来自专用于进行形成RTLS的心内缺陷封堵的心脏插管术实验室的患者招募。7名控制患者从进行冠状动脉或其他电生理学过程的插管术实验室中的患者招募。

在染料指示剂分流检测测试开始30分钟内，将由Pulsion医疗系统公司AG（慕尼黑，德国）提供的ICG粉末使用也是由Pulsion医疗系统公司提供的灭菌水按照其使用说明中所述重新调配，以形成浓度为2.5mg/ml到5.0mg/ml的初始ICG染料溶液。然后将该ICG染料溶液以1.25mg/ml的浓度（在进一步使用等渗盐水稀释之后）或以5.0mg/ml的浓度注射。如上面关于实例1所述，首先将20号Angiocath导管放置在肘前窝中的静脉中，并且随后用于进行造影TCD法和染料指示剂分流检测法。每一个患者首先进行TCD评估。在评估过程中，患者没有进行镇静，使患者进行分级/测量的瓦氏动作和放松。

接下来将之前描述的一次使用的导管装置连接到相同的Angiocath导管，准备用于进行染料指示剂分流检测测试。该步骤接下来准备用于如关于图19和47所述的将经皮荧光传感器放置在左右耳的耳舟处。如图22中可见，总共三个独立的传感器通道设置在放置于每一只耳的耳舟处的荧光传感器阵列（FSA）单元中。

然后给患者设置瓦氏管道装置，所述瓦氏管道装置连接到控制器/监视器的前面板上的端口，并且连接到控制器/监视器内的校准压力传感器。然后通过控制器/监视器前面板上的显示器引导患者进行瓦氏实践过程，控制器/监视器提供视觉反馈来确保在整个引导的瓦氏动作中保持适当的呼气压力水平（标称40mmHg），并且患者在控制器/监视器发出声音和视觉提醒时放松呼气压力。当患者显示他/她能够以规定方式进行瓦氏动作时，进行实际测试。

如本文实例2中所述的对比分析试验基本上涉及与上面关于实例1所描述的相同的步骤，并且通过控制器/监视器发出的声音和视觉提醒进行引导。对比分析试验和染料指示剂定量试验中遵循的过程之间的唯一区别是，ICG剂量水平（用于比较分析试验中的所有测试的剂量水平为10到12mg）、注射的ICG和等渗盐水体积以及开始注射和瓦氏动作放松之间的时间间隔。对比分析试验涉及以下步骤，其通过由控制器/监视器发出的声音和视觉提醒引导：

（1）指示患者观看控制器/显示器显示屏，通过向瓦氏管装置中呼气开始标称6秒的瓦氏动作；屏幕显示向患者提供呼气压力已经达到所需水平时以及其间维持瓦氏动作的剩余时间的视觉反馈；控制器/监视器测量和记录由患者施加的实际呼气压力以及瓦氏动作的开始和结束时间。

（2）当达到所需的瓦氏压力阈值时，控制器/监视器中的计时时钟启动，并且在随后的放松瓦氏动作提示之前，向操作者发出以精确时间间隔（即时间间隔A）开始ICG注射的声音提示；当测试开始时，连续监测和记录在全部六个通道（每一个FSA单元三个）处测得的ICG浓度水平。

（3）在发出开始ICG注射的第一提示之后的预定时间间隔处，向患者发出第二视觉和声音提示来放松（结束）瓦氏动作。

（4）接下来通过控制器/监视器装置上的显示指示患者在接下来的60秒保持静止，同时连续监测和记录ICG信号水平。

（5）在该测试结束后约1分钟内，显示曲线，所述曲线显示出在60秒测试时间上的来自于六个荧光传感器的所记录的瓦氏压力水平和ICG浓度水平。

（6）在第一测试结束后经过时间为5分钟之后，重复步骤1到5中所述的比较分析试验过程，但是在开始注射提示和瓦氏动作放松提示之间使用不同的时间间隔（即时间间隔B）；对于使用不同的ICG剂量水平的测试情况下，Cardiox测试可重复达两个附加次数。

除了由控制器/监视器自动测量和记录的呼气压力水平和ICG浓度水平，其他手动记录参数包括（a）患者体重、身高、年龄、性别、皮肤颜色；（b）开始注射提示和瓦氏放松提示之间的时间间隔，（c）ICG剂量、浓度、制剂体积；（d）等渗盐水冲洗体积（如果使用）；（e）TCD气泡跟踪计数（由斯宾塞Technologies TCD装置显示）和（f）所测得的ICG染料注射和紧接着ICG注射之后注射的任何任选的等渗盐水的持续时间。

对于比较分析试验患者1到7，在ICG注射开始和瓦氏动作放松之间的1.0和2.0秒提示时间间隔下进行两个测试。用于这些测试的ICG剂量水平在对于每个患者总ICG剂量为20到25mg情况下为10或12.5mg。为了确保ICG对于甚至最大的患者快速达到右心房，在ICG制剂注射之后快速对初步试验患者3到7进行10ml等渗盐水冲洗。为了进一步最小化ICG到达右心房的时间中的变化，通过在导管装置中预装ICG剂量（在5.0mg/ml浓度下2ml体积）来进一步修改用于比较分析试验的注射方案。该修改的注射方案能够使ICG制剂注射和等渗盐水冲洗通过一个注射器注射步骤实现，其中17ml等渗盐水用于将2ml的ICG推入肘前窝处的静脉中。选择该17ml体积的等渗盐水来确保对于在肘前窝静脉和内腔静脉之间具有最大血管体积的患者的情况下，迫使全部ICG制剂在注射器推动过程中进入右心房中。

从哥伦比亚医学中心（CUMC）处使用本发明的系统测试的25名患者的主要发现包括以下内容。具有斯宾塞级4或5的已知PFO的全部18名患者表现出大于零的分流开度指数（即表明存在PFO的所述公开的非侵入式测试）。但是，在几个测试中测得的分流开度指数的大小小于基于经颅多普勒方法确认的PFO的大小的期望值。

使用TCD测试具有斯宾塞级0的7名患者中的总共6名使用本发明的系统表现出零分流开度指数。具有斯宾塞级0的一个患者使用本发明的系统表现出阳性分流开度指数。由于TCD方法的假阴性公布比率在5%到10%范围（Droste 1999，Lao 2008和Onorato 2009），因此，似乎可能的是，TCD法提供假阴性结果，并且之前未检测出的PFO是由本发明的系统识别的。

比几个测试的期望分流开度指数低可归于几个因素。对于较大的患者，等渗盐水冲洗（当使用时）和染料注射的体积不足以确保将ICG染料在注射步骤过程中快速输送到右心房。被认为对在一些测试中比期望的分流开度指数低有贡献的另一个因素是指示剂染料注射开始和患者放松瓦氏动作之间的拖延的时间间隔。延长的时间间隔归于提醒患者放松瓦氏的患者对可听到和可看到的提示的自然延迟的响应时间。

被认为在一些测试中比期望的分流开度指数低的另一个因素是注射持续时间，其在一些测试中，在采用两步注射方案时（即包括第一指示剂染料注射，紧接着手动改变活塞位置，然后进行涉及等渗盐水冲洗的第二步）延长。本文的全部试验中，应注意，注射开始和瓦氏放松之间的实际测量时间间隔值通常长于控制器/监视器规定（通过提示）的时间间隔。规定的和实际的时间间隔之间缺乏一致是由于患者对由控制器/监视器发出的可看到和可听到的提示的响应时间所导致的瓦氏放松中的不可避免的延时的直接结果。

对具有所测得的斯宾塞级4或5分流的10名比较分析试验患者中的每一个所计算的分流开度指数值总结在表2中，并且在0.5%到26.9%之间。这些使用本发明的系统进行的分流测试证明，在全部10名患者中检测到分流。对于具有所测得的斯宾塞级0的7名比较分析试验患者中的6名（对照患者组）所计算的分流开度指数为0.0％，参见表2。但是，比较分析试验患者号14，其测得的斯宾塞级值为0，使用本系统显示了对右向左分流的清楚证明，参见表2。应注意，对于8名定量研究患者中的每一个所计算的分流开度指数总结在表1中，范围在2%到21.2%。使用本系统的这些分流测试证明，在具有测得的斯宾塞级4或5分流的全部8名患者中都检测到分流。

由Cardiox控制器/监视器提供的图形显示的示例显示在图44中，用于TCD测试时具有斯宾塞级5PFO的初步试验组的患者的情况。具体地，以下说明根据Cardiox和经颅多普勒测试结果的阳性预测值和阴性预测值：

1.敏感性限定为被正确诊断的实际阳性（即具有临床显著PFO的患者）的比例。对于具有已知分流的计算的敏感性（n=18）为100%

2.特异性限定为被正确诊断的实际阴性（即不具有临床显著PFO的患者）的比例。对于没有或非常小分流的患者的计算的特异性（n=8）：89%

3.阳性预测值（PPV）限定为正确诊断的具有阳性测试结果的患者的比例。比较分析试验的计算的PPV为95%。

4.阴性预测值（NPV）限定为正确诊断的具有阴性测试结果的患者的比例。比较分析试验的计算的NPV为75%

注射用于全部患者的ICG的总剂量远低于推荐的每日2.0mg/kg体重的限值。比较分析测试中的安全因子（即总允许ICG剂量除以实际总ICG剂量）在6.1×到11.8×范围内。该安全性甚至对于体重仅90磅的最小的成人患者不小于4.1×。

表2染料稀释检测系统和现有的经颅多普勒检测的比较分析

参见对于上面表1的说明。

患者CA0110/0:注射10ml ICG制剂而没有快速进行等渗盐水冲洗

注意：ICG到达太晚-两个测试都减小分流峰，总静脉量对于ICG制剂体积来说太大

患者CA0210/0：注射10ml ICG制剂而没有快速进行等渗盐水冲洗

患者CA0310/10：注射10ml ICG制剂，之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

注意：**ICG到达太晚两个测试都减小分流峰；实际时间间隔太长并且注射持续时间太长。

患者CA0410/10:注射10ml ICG制剂，之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

患者CA054/10：注射4ml ICG制剂，之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

注意：安静时患者斯宾塞级2

患者CA064/10:注射4ml ICG制剂，之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

患者CA074/10:注射4ml ICG制剂，之后迅速进行10ml等渗盐水冲洗

注意：ICG两个测试都到达太晚；注射持续时间太长

患者CA082/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA092/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA102/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA112/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA122/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA132/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA142/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

注意**在第二测试中，双耳上的多个荧光传感器上较小分流的清楚证据

患者CA152/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA162/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

患者CA172/17:2ml ICG制剂预先装入延长管中，并且通过17ml等渗盐水在单次注射中推入血管中

实例3：分流开度指数的计算

为了计算分流开度指数，下面描述计算步骤顺序。对于具有6个传感器对的检测器系统，存在对应于设置在两个荧光传感器阵列单元中的6个激光二极管/光电探测器对所进行的6个ICG荧光水平测量，这意味着，下面描述的很多步骤在六个通道的每一个上进行，并且随后的数据处理是通道特定的。例如，峰值和基线值专用于正在处理的数据的每一个通道，并且不是在6个通道之间平均。因此，分流曲线峰值与正常曲线峰值的比率是通道特定的，即对全部6个数据通道计算已知的比率值。特定的计算步骤如下，其中下标i指在1和6之间的通道号，并且下标j指经过时间，经过（j），其中，所有时间步骤持续时间为0.062秒：

1.选择用于算法假设的值

a.瓦氏动作放松之后其间必定出现的分流曲线/拐点的最大周期：TimeMax=12.0秒

b．指示存在分流曲线或拐点的信号变化的斜率的最小正值：SlopeMin=4.0信号单位/秒

c.瓦氏动作放松之后，分流曲线或拐点可能出现之前的最小时间周期：Time Min=1.0秒

d.在单次步骤中指示存在拐点或分流曲线的开始的斜率减小的零数：Slope Delta Min=0.91

e.分流曲线峰和正常的曲线峰之间的最小经过时间间隔：Time PeakOffset=2.0秒

f.指示分流曲线开始的信号改变的斜率的最小正值：Shunt Start SlopeMin=1.3信号单位/秒

2.确定用于每一个通道i的荧光信号水平的峰值，i:S peak[i]

3.根据测试过程中获得的数据文件列AA中的非零值，确定注射经过时间：Time Inject

4.根据紧接着注射开始，Time Inject之前的连续的22个时间步骤的值（1.36秒）的平均值，确定用于每一个通道i的基线：S baseline[i]

5.通过从绝对信号水平计算S[i，j]减去基线值，S基线[i]，计算相对信号水平：S relative[i，j]

6.通过从峰值信号水平S peak[i]减去基线值S baseline[i]，计算相对峰值水平：S relative peak[i]

7.当对于通道i的峰值出现时，计算经过时间i:Time Peak[i]

8.对于相对信号水平S[i，j]，根据两个时间步骤间隔之间的差计算每一个通道的ICG信号的斜率A:Slope A[i，j]={((S relative[i，j+2]-（S relative[i，j]）)*100}/{(Time[j+2]-Time[j])*S relative peak[i])}

9.根据相对信号水平S[i，j]的两个平均值之间的差除以对应于平均值之间的三个时间步骤的时间间隔，计算每一个通道的ICG信号的斜率B：SlopeB[i，j]={（Average（S relative[i,j+3和j+4]）-AVERAGE（S relative[i,j和j+1]））*100}/{(Time[j+3]-Time[j])*S relative peak[i]}

10.根据减小到小于500信号单位，或~4mm Hg表压的压力传感器信号水平，确定瓦氏动作放松（即结束）时的经过时间：Time Valsalva End

11.确定瓦氏动作放松之后分流曲线可能出现的最早时间：TimeEarliest[i]=Minimum{IF{(Time Elapsed[j]>Time Valsalva End)AND(SlopeB[i，j]>Shunt Start Slope Min),Time Elapsed[j]if TRUE,1000 if FALSE}}

12.根据上面的假设1（a）和1（c）以及在实际进行瓦氏放松时检测的经过时间，确定当分流曲线可能出现时所允许的经过时间周期（参见Excel计算电子表格BB栏到BG栏）：Time Allowed B[i，j]=I F{((Time Elapsed[j]>Time Earliest[i])AND((Time Peak[i]-Time Elapsed[j]-Time Peak Offset)＞0,THEN Time Elapsed[j]if TRUE,THEN 0 if FALSE}

13.确定出现任何分流曲线允许的经过时间的上限，其中，如果没有超过限值，则值为1，如果超过限值，则值为0:TimeUpper Limit Flag[i]=IF{(Elapsed Time[j]<(Time Valsalva End+Time Max))AND(Elapsed Time[j]>(Time Valsalva End+Time Min)),THEN 1 if TRUE,THEN 0 if FALSE}

14.使用用于发现出现初期分流曲线的方法，确定每一个通道j可能的信号值S[i]:S[i]=IF{(Time Allowed B[i，j]>0)AND(Slope A[i，j]<(Slope DeltaMin*Slope A[i，j-1])AND(Slope A[i，j-1]<(Slope Delta Min*Slope A[i，j-2])AND(Slope A[i，j]<Slope Min,THEN(S[i,j]*Time Upper Limit Flag[i]if TRUE,0 ifFALSE}

15.确定S[i]的最大值:Max S[i]=Maximum{S[i]}

16.通过最大可能分流相关信号值除以正常的指示剂-稀释曲线的峰信号水平计算分流开度指数：SCI[i]=Max S[i]/S peak[i]

17.确定计算的分流开度指数的最大值:Max SCI=Maximum{SCI[i]}

18.如果对患者进行两个或多个测试，然后从最大SCI值的组中找到总最大值，并且以分流开度指数显示该总最大值。该值以百分比为单位显示。因此，如果对于进行测试k的指定通道i的分流曲线的峰或拐点为200信号单位，并且用于该通道的信号的峰值为1000信号单位，则显示的分流开度指数值应为20%。

本申请在此参考2009年4月6日提交的名称为“循环系统畸形的血液动力学检测”的美国专利申请序列号No.12/418，866，所述专利申请反之参考2009年3月2日提交的美国临时申请序列号No.61/156,723，并且参考2008年7月15日提交的美国临时申请序列号No.61/080,724，所述美国专利申请序列号No.12/418,866、美国临时申请序列号No.61/156,723和美国临时申请序列号No.61/080,724的公开内容通过参考并入本文中。而且，本文提到的所有引用通过参考明确地并入本文中。所有在本文中没有特定限定的术语应被认为根据道兰氏医学辞典限定，并且如果其中没有限定，则根据完整的韦伯斯特新20世纪词典，第二版限定。

由于可在上述系统、设备和方法中作出一些改变而不偏离本文涉及的本发明的范围，因此包括在其说明书中或显示在附图中的所有内容应解释为示例性的，并且没有任何限定意思。本发明提升了现有技术的状态，并且其很多优点包括所描述和所要求保护的内容。

Claims (30)

1.一种用于检测患者中存在右向左肺分流的系统，包括以下步骤：

提供指示剂输送系统，所述指示剂输送系统包括出口，其设置在患者血管中，与心脏右侧血流连通，并且是可致动的从而限定基本上从朝向血管输送指示剂开始到该指示剂到达例如心脏右侧的肺位置的预期输送时间；

所述指示剂输送系统可致动以提示荧光生物相容染料的注射，所述荧光生物相容染料通过组织穿透激励辐射激发以获得与指示剂浓度相应的荧光发射；

提供传感器，所述传感器包括可激励以产生处于激发辐射波长的光的光电二极管发射器，和基本上仅对荧光发射做出响应的过滤的光电探测器；

提供透射传感器，其设置成在患者的对称成对远端位置之一或两者的动脉血管处检测指示剂中的至少一部分的存在，并且具有一个或多个对应于脉管系统处指示剂的瞬时浓度的输出；

提供监视器/控制器，所述监视器/控制器具有显示器，并且响应于所述致动以开始预期经过时间计时，响应于传感器输出来显示一条或多条指示剂稀释曲线，从而确定循环系统畸形的类型。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述成对的远端位置为耳、手、颈、腿和臂中的一个或多个。

3.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：

提供具有所述监视器／控制器的压力计，其具有空气压力响应输入和相应的压力输出信号；

提供具有管口的气动管，所述管口可与嘴接合，用于接收瓦氏动作呼气；

确定预期经过时间；

确定所述瓦氏动作的间隔；和

构造所述监视器／控制器来显示所述开始，并且提示所确定的瓦氏动作放松，并且关于该开始和放松提示所述指示剂输送系统的致动时间。

4.根据权利要求3所述的方法，还包括以下步骤：

在所述监视器／控制器处提供电磁操作的气压阀，所述电磁操作的气压阀与所述气压管连接，可从开口到排气方向致动到排气到大气方向，并且可响应于所述提示由所述监视器／控制器致动。

5.根据权利要求3所述的系统，其中，所述监视器／控制器作出响应以在其显示器处公开正常的指示剂／稀释曲线和任何初期的指示剂／稀释曲线。

6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述监视器／控制器以分流开度指数形式公开所述指示剂／稀释曲线。

7.根据权利要求1所述的系统，其中：

所述循环系统畸形为心脏分流、卵圆孔未闭和肺部动静脉畸形中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的系统，其中：

所述监视器／控制器作出响应以比较计算的面积A_normal和最小值面积A_min，并且在A_normal小于A_min时，作出响应以产生声音警告、错误信息和提醒。

9.根据权利要求1所述的系统，其中：

指示剂输送系统包括流量传感器，其响应以获得对应于通过所述系统的流体流量的开始和结束的信号；并且

所述监视器/控制器响应于该开始和结束信号从而在超过指示剂注射时间间隔时获得对操作者的声音警告。

10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述指示剂输送系统注射的荧光生物相容染料为靛青绿染料。

11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述传感器还包括通过透射模式检测的传感器阵列，其中：

所述传感器阵列包括两个或多个成对的激发激光二极管和过滤光电探测器，并且所述成对的可按顺序受到激励或同时受到激励；并且

所述监视器/控制器响应以选择一个或多个所述对，其呈现平均检测信号、最大分流开度指数和最高强度的集中器输出。

12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述传感器阵列还包括激光二极管，在到所述光电检测器的透射路径中，布置有非球面准直透镜、准直器板和干扰滤波器。

13.根据权利要求11所述的系统，其中：

所述传感器阵列激发激光二极管可激励以发出波长为785纳米的光。

13．根据权利要求2所述的系统，其中，可设置在成对远端位置处的所述传感器包括两个荧光检测阵列固定装置，其具有可拆卸地附接到头带的检测阵列臂。

14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述成对远端位置在患者耳部的耳舟处。

15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述设备构造用于使用在人类患者上。

16.根据权利要求1所述的系统，其中：

所述指示剂输送组件包括柔性细长输送管，其延伸在近端和远端之间；辅助导管，其以流体输送关系与限定所述出口的远端结合；指示剂流体流量探测器，其以流体输送关系与所述近端接合，并且获取与通过所述系统的流体流量的开始和结束相对应的信号；三通阀，其连接在所述流体流量传感器上游；容纳指示剂的第一注射器，其以指示剂流动关系与所述阀结合，并且可致动以使指示剂流动通过所述阀；和容纳等渗盐水流体的第二注射器，其与所述阀以流体流动关系结合，并且可致动来使等渗盐水流动通过所述阀；以及

所述监视器/控制器响应以提示所述操作者首先致动所述第一注射器，之后紧接着致动所述第二注射器，并且响应来监测所述相应的流体流量传感器信号。

17.根据权利要求16所述的系统，其中，所述柔性细长输送管使用来自所述容纳指示剂的第一注射器的定量指示剂预装载，所述阀致动以与容纳等渗盐水流体的第二注射器连接，并且在所述第二注射器致动时，流体流量传感器信号被发送到监视器/控制器。

18.根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统的设备可构造用于与患者一起使用，所述患者为猫、狗、大象、马或人。

19.一种检测阵列设备，包括：

（a）多个激光二极管发射器和光电探测器对，用于监测发出荧光循环跟踪剂的荧光；

（b）所述激光二极管发射器提供激发光源，其发出用于患者身体的组织内的指示剂激发的第一波长，所述发射器将所述激发光发射通过准直器透镜，所述准直器透镜具有与干扰滤波器的光学通道对准的准直通道，所述准直通道和干扰过滤器设置在所述激光二极管发射器和光电探测器之间；和

（c）所述用于测量从血流内的激发的指示剂在第二波长下由所述跟踪剂发出的荧光的强度；和

（d）多个阵列支撑臂的支撑系统；

其中，所述夹持阵列支撑系统可放置在患者身体外部上的夹持装置中，在一个或多个所述激光二极管发射器致动时，所述激光二极管发射器发射透过患者组织的激发光，由此激发存在的指示剂，所述光电探测器测量由激发的指示剂发出的光的强度。

20.根据权利要求19所述的检测阵列设备，其中，所述多个激光二极管发射器和光电检测器对为三个激光二极管和光电检测器对。

21.根据权利要求19所述的检测阵列设备，其中，两个检测阵列设备用在人体上的对称位置处。

23.根据权利要求19所述的检测阵列设备，所述支撑系统还包括定位楔，其用于将所述检测阵列设备定位在耳上。

24.根据权利要求16所述的检测阵列设备，还包括具有固定凹口的传感器阵列。

25.一种肺畸形检测设备，其中，提供生物相容指示剂，所述指示剂可由第一波长下的能量激发以发出第二更高波长的荧光能量，所述系统具有透射模式检测装置，包括：

第一分支，其具有激发组件，所述激发组件可操作地与耳部耳舟的一个表面接合，并且具有至少一个可激光激励从而沿一个或多个光学路径以所述第一波长发出光子能量的激光器和一个或多个相应的准直透镜，所述准直透镜的每一个布置在导向穿过所述一个表面的所述第一波长下的准直光子能量的激光器的光学路径内；和

第二分支，其具有与所述激发组件对应的传感器组件，所述第二分支可操作地与耳部耳舟的在与所述一个表面相对的另一表面处接合，并且具有与每一个光学路径对准的通过碰撞光子能激发以获得强度信号的光电探测器，和设置在与所述一个表面相对的所述另一个表面和光电探测器之间并且具有对应于在所述第二更高波长下的荧光能量的通带的干扰过滤器。

26.根据权利要求25所述的系统，其中，所述传感器组件还包括：

第一准直器，其具有与光学路径对准并且设置在耳部耳舟另一个表面和干扰过滤器之间的准直通道；和第二准直器，其具有与光学路径对准并且设置在所述干扰过滤器和所述光电探测器之间的准直通道。

27.根据权利要求25所述的系统，其中：

每一个所述第一和第二分支的各自的激发组件和传感器组件分别包括两个或多个激光器和相应的两个或多个光电探测器的阵列；并且

所述第一和第二分支结合在一起来形成固定凹口。

28.根据权利要求25所述的系统，其中：

所述第一和第二分支配合构造成具有光学互锁装置，所述光学互锁装置由在一个分支中并且光输出沿着互锁光学路径的发光二极管和与所述互联光学路径对准并且设置在相对分支中的光电探测器形成。

29.一种提供用于将循环系统畸形定量所需的消耗材料的套件，包括：

a）指示剂输送管道系统，其提供阀、注射器连接器、流量传感器和无菌静脉注射器；

b）作为贮存稳定材料的一剂或多剂循环系统指示剂；

b）用于制备注射用循环系统指示剂试剂或用于输送指示剂制剂的稀释剂；

c）用于完成注射的一剂非反应性血液相容透明试剂；和

d）瓦氏管口设备，其具有管口和监视器连接器耦合件。

30.根据权利要求29所述的套件，还包括流量传感器，其为一次使用流量传感器，具有与监视器-控制器连通的电路，其在测试过程开始之后不能重复使用。

31.根据权利要求28所述的套件，还包括以无菌状态容纳所述套件内容物直到打开的密封盘。

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