CN102911350A - 一种六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用属于医用高分子材料领域，更具体地说，是涉及一种六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用。本发明提供了一种六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用。所述六元环状碳酸酯为5，5′-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)，英文名称为5，5′-oxybis(methylene)bis(5-ethyl-1，3-dio-xan-2-one)，其可自身交联或与其它的脂肪族环酯单体交联，得到的交联聚合物可作为生物降解材料。
Description
技术领域：
本发明属于医用高分子材料领域，更具体地说，是涉及一种六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用。
背景技术：
可生物降解线型聚酯生物材料由于其优良的生物相容性和可生物降解性能，一直是医用材料领域研究的热点之一，如聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯、聚乙交酯，聚丙交酯及其共聚物等，在组织工程修复、药物释放、外科缝合线等方面已得到广泛的应用。尽管可生物降解线型聚酯可以在体内降解为小分子化合物并被体内吸收，避免了二次手术取出的麻烦。但是缺乏足够的结构稳定性，阻碍或限制了它们在很多领域的应用，如可生物降解线型聚酯不适合作为长效缓释埋植剂的药物载体。因为可生物降解线型聚酯不能维持稳定的三维结构，在药物未完全释放出来之前，不能保持良好的力学性能而发生崩溃，造成药物“爆释”，给使用者带来极大的副作用甚至生命危险。因此，随着临床需求的不断更新以及基于这些可生物降解线型聚酯的功能性材料在生物医药领域的不断应用和拓展，一类新型的具有网络型结构的聚酯生物材料，即可生物降解交联聚合物开始得到人们的关注。它们自身具有三维网络结构的稳定性、优良的柔韧性和弹性、模量等，这是其它线型可降解医用高分子材料所缺乏的。可生物降解交联聚合物能够在降解过程中生成空隙，形成类似海绵状的空间结构，在发生较大程度的降解后，仍能保持原始的三维结构不变。因此，可生物降解交联聚合物在生物医用材料领域有着自己独特的优势和发展潜力。
可生物降解线性聚酯的交联可通过电子光束辐射、紫外线辐照等物理方式实现，也可以在聚合过程中直接引入适当活性的化学物质，如：丙烯酸酯、环氧树脂、过氧化物、异氰酸酯、烯烃等，即通过化学方式实现交联。但是，上述这些方法会在反应过程中发生一些副反应，而对聚合物的物理和/或化学性能产生一些负面影响。因此，合成一类与聚酯单体结构相似、活性相当并能与之进行开环聚合的交联剂成为制备可生物降解交联聚合物首先需要突破的瓶颈。
发明内容：
本发明就是针对上述问题，提供了一种六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，所述六元环状碳酸酯为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)，英文名称为5，5′-oxybis(methylene)bis(5-ethyl-1，3-dio-xan-2-one)，结构式如式I所示，其可自身交联或与其它的脂肪族环酯单体交联，得到的交联聚合物可作为生物降解材料。
式I
所述的交联为化学交联。
5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)自身进行交联的过程为，在惰性气体保护下，向5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)单体中，加入辛酸亚锡(二者的摩尔比为100∶0.01～10)，真空条件下，在80～180℃下搅拌，持续聚合反应12～72h；产物用乙醇、甲醇、乙醚、石油醚中一种以上的溶剂进行洗涤，真空干燥后得到均聚交联物。
5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与其它的脂肪族环酯单体交联的过程为，在惰性气体保护下，向摩尔比为1∶1～100000的5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)单体与脂肪族环酯单体的混合物中，加入上述混合单体摩尔总数的0.01～10％的辛酸亚锡，真空条件下，在80～180℃下搅拌，持续聚合反应12～72h；产物用乙醇、甲醇、乙醚、石油醚中一种以上的溶剂进行洗涤，真空干燥后得到交联聚合物。
所述的脂肪族环酯单体为交酯、内酯、碳酸酯、内酰胺、吗啉二酮、二酸酐、原酸酯、磷酸酯和/或上述化合物的衍生物中的一种以上。
所述的脂肪族环酯单体为乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、β-丙内酯、(R，S)-α-甲基--丙内酯、3-甲基-β-丙内酯、β-苄氧羰基-β-丙内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、α-溴-γ-丁内酯、α-亚甲基-γ-丁内酯、(R)-3-羟基-γ-丁内酯、(R)-(-)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(+)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基-γ-丁内酯、DL-α-羟基-β，β-二甲基-γ-丁内酯、δ-戊内酯、β-甲基-δ-戊内酯、(R)-4-甲基-δ-戊内酯、DL-β-甲基-β-羟基-δ-戊内酯、(R)-5-甲基-δ-戊内酯、γ-戊内酯、ε-己内酯、δ-己内酯、γ-己内酯、5-羟基己内酯、3-甲基-4-氧代-6-己内酯、3-甲基-ε-己内酯、4-甲基-ε-己内酯、4-乙基-ε-己内酯、4-丙基-ε-己内酯、5-甲基-ε-己内酯、6-甲基-ε-己内酯、γ-庚内酯、7-甲基庚内酯；γ-辛内酯、δ-辛内酯、8-甲基辛内酯、4-羟基-3-甲基-辛内酯、1，4-辛内酯、γ-壬内酯、δ-壬内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、ε-癸内酯、4-羟基十一酸-γ-内酯、δ-十二内酯、γ-十二内酯、12-甲基-十二内酯、2-亚甲基-4-氧代-12-十二内酯、三亚甲基碳酸酯、5-苄氧基三亚甲基碳酸酯、5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-烯丙氧基三亚甲基碳酸酯、5-甲基-5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-羟甲基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-苯基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-丁基三亚甲基碳酸酯、2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙氧羰基-2-甲基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1-乙烯基-2，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1，3-二氧戊环-2-酮、1，4-二氧六环-2-酮、5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、己内酰胺、N-乙酰己内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、DL-氨基己内酰胺、3-亚戊烯基-4-丁内酰胺、N-溴己内酰胺、N-甲基己内酰胺、庚内酰胺、(±)-α-氨基-ε-己内酰胺、吗啉-2，5-二酮、3-甲基吗啉-2，5-二酮、3-(苄氧羰基乙基)-吗啉-2，5-二酮、(3S，)-3-(苄氧羰基甲基)吗啉-2，5-二酮、(3S，6RS)-3-(苄氧羰基甲基)-6-甲基-吗啉-2，5-二酮、(3s，6RS)-3-[4-(苄氧羰基氨基)丁基]-6-甲基-吗啉-2，5-二酮、(3S，6RS)-3-对甲氧苄基硫代羟甲基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮、3-N-苄氧羰基赖氨酰基-吗啉-2，5-二酮、6-异丙基-吗啉-2，5-二酮、6-异丙基-3-甲基-吗啉-2，5-二酮、马来酸酐、丁二酸酐、甲基丁二酸酐、2-亚甲基-丁二酸酐、四氟丁二酸酐、戊二酸酐、3，3-四亚甲基戊二酸酐、3，3-二甲基戊二酸酐、2，2-二甲基戊二酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、六氟戊二酸酐、己二酸酐、癸二酸酐、N-羧基-L-丙氨酸-环内酸酐、2-甲氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-氯乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-氯-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-炔丙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、5，5-二甲基-2-氯-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-酮、亚乙基乙基磷酸酯(EEP)，亚乙基异丁基磷酸酯(EIBP)，亚乙基十二烷基磷酸酯(ELP)，亚乙基十八烷基磷酸酯(ESP)中的一种以上。
本发明的有益效果：
本发明交联后得到的交联聚合物无毒性，有良好的生物相容性以及良好的物理机械性能，并且通过控制交联剂的含量可以调节所得交联聚合物的物理和化学性能，控制降解速率。交联剂含量越低，聚合物的交联点就越少，线性分子链之间的相互连接也就越薄弱，降解的也就越快；交联剂含量越高，聚合物的交联点就越多，聚合物就越难降解。
得到的交联聚合物具有较好的弹性或橡胶性能。
将交联聚合物置于有机溶剂丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基酰胺、二甲基亚砜或它们任意混合物中只发生溶胀，而不溶解其中，证明聚合物的线性分子链已经相互连接，形成网络结构，溶剂分子难以渗入分子空隙中，从而使材料能够长时间维持初始形状。
所得到的交联聚合物同时能够提高玻璃化转变温度、热分解温度、力学强度、抗冲击强度、模量、抗水解性能等。
因此，将本发明应用于生物降解材料中在药物释放、组织工程、体内埋植材料等医药领域有重要应用前景。
附图说明：
图1为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)的1H-NMR谱图。
图2为5，5′-氧基二亚甲基二(5-乙基三亚甲基碳酸酯)与三亚甲基碳酸酯开环聚合的反应方程式。
图3为应用例15中交联聚合物在不同反应时间下的核磁谱图。
图4应用例2中交联聚合物的凝胶含量曲线图。
图5为应用例3中交联聚合物的溶胀度曲线图。
图6为应用例4中交联聚合物的DSC曲线图。
图7为应用例4中交联聚合物的热分解温度与失重率曲线图。
图8为应用例5中交联聚合物在220℃模压成型图片，A为交联剂浓度分别0.05mol％的交联聚合物在220℃模压成型图片，B为交联剂浓度分别0.1mol％的交联聚合物在220℃模压成型图片。
图9为应用例6中可生物降解交联聚合物的体外降解图片。
具体实施方式：
实施例1 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)的制备
反应方程式为
将22.5g(0.09mol)双(三羟甲基丙烷)、57.0g(0.53mol)氯甲酸乙酯和600ml四氢呋喃混溶于1000ml三口烧瓶中。将三口烧瓶置于冰盐浴中，并开始搅拌，使温度稳定在-10℃。将56.0g(0.55mol)三乙胺及100ml四氢呋喃置于恒压滴定漏斗中，于-10℃下缓慢滴加至三口烧瓶中，滴加过程中保证温度不超过0℃。滴加完毕后，自然升温至室温，继续反应12～24h。反应完毕后，用1000ml抽滤瓶抽滤，过滤生成三乙胺盐，滤液使用旋转蒸发浓缩后加入无水乙醚，析出的固体为粗产物。将粗产物溶于100ml四氢呋喃和乙醚的混合液(V∶V＝1∶3)，重结晶后得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)，其1H-NMR谱图见图1。
实施例2 5，5′-氧基二亚甲基二(5-乙基三亚甲基碳酸酯)均聚交联物的制备
在无水无氧条件下，将0.1mol 5，5′-氧基二亚甲基二(5-乙基三亚甲基碳酸酯)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(单体与辛酸亚锡摩尔比为5000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下本体聚合24h，得到交联剂的均聚交联物。
实施例3 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与三亚甲基碳酸酯的交联聚合
反应方程式见图2。在无水无氧条件下，0.2mol三亚甲基碳酸酯与5×10-5mol5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(三亚甲基碳酸酯及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为5000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下聚合24h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与三亚甲基碳酸酯的交联聚合物。
调整5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)的使用量，可得到交联度不同的交联聚合物。
实施例45，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯的交联聚合
在无水无氧条件下，0.2mol 2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯与2×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为5000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在150℃下聚合36h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯的交联聚合物。
实例5 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与己内酯的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.2mol己内酯与2×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(己内酯及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为7000∶1)，，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在180℃下聚合48h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与己内酯的交联聚合物。
实施例6 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与乙交酯的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.2mol乙交酯与1×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(乙交酯及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为10000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下聚合48h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与乙交酯的交联聚合物。
实施例7 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与丙交酯的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.2mol乙交酯与2×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(丙交酯及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为9000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在110℃下聚合72h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与丙交酯的交联聚合物。
实施例8 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与己内酰胺的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.1mol乙交酯与3×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(己内酰胺及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为11000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在150℃下聚合48h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与己内酰胺的交联聚合物。
实施例9 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与吗啉-2，5-二酮的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.1mol吗啉-2，5-二酮与4×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(吗啉-2，5-二酮及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为5000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下聚合72h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与吗啉-2，5-二酮的交联聚合物。
实施例10 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与3-甲基吗啉-2，5-二酮的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.1mol 3-甲基吗啉-2，5-二酮与2×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(3-甲基吗啉-2，5-二酮及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为9000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在150℃下聚合72h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与3-甲基吗啉-2，5-二酮的交联聚合物。
实例11 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与戊二酸酐的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.2mol戊二酸酐与6×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(戊二酸酐及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为5000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下聚合36h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与戊二酸酐的交联聚合物。
实例12 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与己二酸酐的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.2mol己二酸酐与4×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(己二酸酐及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为7000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在150℃下聚合36h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与己二酸酐的交联聚合物。
实例13 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与2-甲氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.2mol 2-甲氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷与2×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(2-甲氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为5000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下聚合48h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与2-甲氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的交联聚合物。
实例14 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的交联聚合
在无水无氧条件下，将0.2mol 2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷与2×10-4mol 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡(2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷及交联剂的摩尔总数与辛酸亚锡摩尔数之比为5000∶1)，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下聚合48h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的交联聚合物。
实施例15 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与三亚甲基碳酸酯及己内酯的交联聚合物的制备
以5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)为交联剂，在无水无氧条件下，将0.1mol三亚甲基碳酸酯、0.1mol己内酯与少量交联剂(交联剂含量为环酯单体摩尔总数的0.05％)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入辛酸亚锡，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在130℃下本体聚合24h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与三亚甲基碳酸酯及己内酯的交联聚合物。交联过程中，通过检测不同反应时间下产物的核磁结构，可以了解单体消耗及线性聚合物形成网络弹性体的情况，如图3所示。三亚甲基碳酸酯单体中-CH2CH2CH2-的化学位移为2.15ppm(a)，而己内酯单体中-OCOCH2-的化学位移为2.64ppm(b)。随着反应过程的进行，这两个响应信号的峰面积逐渐减小直至消失，这表明单体完全参与反应。在此过程中，2.05ppm(a’)和2.35ppm(b’)处开始出现这两个基团在聚合物中所响应的信号，且信号的峰面积随着反应时间的延长而增大。这说单体开始逐渐开环聚合形成现线性聚合物。在此之后，随着交联时间的进一步延长，这两个信号的峰面积开始减小直至趋于消失。这表明绝大部分的聚合物已经被交联剂连接形成网络聚合物，导致没有太多自由的线性聚合物能够溶解在CDCl3中，因而核磁只能检测到微弱的聚合物信号。这一结果通过产物结构的变化最终证明了交联聚合物的形成。
实施例16 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与三亚甲基碳酸酯及丙交酯的交联聚合物的制备
以5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)为交联剂，在无水无氧条件下，将0.1mol三亚甲基碳酸酯、0.1mol丙交酯与少量交联剂(交联剂含量为环酯单体摩尔数的0.1％)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入0.2×10-4mol辛酸亚锡，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在150℃下本体聚合72h，得到55，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与三亚甲基碳酸酯及丙交酯的交联聚合物。
实施例17 5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与丙交酯及己内酯的交联聚合物的制备
以5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)为交联剂，在无水无氧条件下，将0.1mol丙交酯、0.1mol己内酯与少量交联剂(交联剂含量为环酯单体摩尔数的0.2％)加入聚合管中，减压抽真空3次后加入0.4×10-4mol辛酸亚锡，减压抽真空3次(真空度＜15Pa)，真空条件下封管。在150℃下本体聚合48h，得到5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与丙交酯及己内酯的交联聚合物。
实施例18～23
与实施例3不同的是，5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)的使用量分别为0.0002mol、0.001mol、0.002mol、0.01mol、0.02mol、0.1mol。
实施例24～60
与实施例3不同的是，参与聚合的脂肪族环酯为β-丙内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯、γ-戊内酯、δ-己内酯、γ-己内酯、γ-辛内酯、δ-辛内酯、γ-壬内酯、δ-壬内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、ε-癸内酯、5-苄氧基三亚甲基碳酸酯、5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-烯丙氧基三亚甲基碳酸酯、5-甲基-5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-羟甲基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-苯基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-丁基三亚甲基碳酸酯、2-乙氧羰基-2-甲基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1，3-二氧戊环-2-酮、1，4-二氧六环-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、庚内酰胺、马来酸酐、丁二酸酐、癸二酸酐、2-氯乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-氯-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-炔丙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、5，5-二甲基-2-氯-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-酮。
应用例1可生物降解第密度交联聚合物的分子量及粘度测试
首先利用实施例3的方法合成五个交联聚合物，交联剂浓度分别为0mol％、0.001mol％、0.005mol％、0.01mol％、0.02mol％，交联剂浓度为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)和三亚甲基碳酸酯的摩尔比。
取25mg样品溶于蒸馏过得四氢呋喃中，配制成浓度为0.2％的溶液进行测试。测试在美国WATERS公司的GPC 1515凝胶渗透色谱仪上进行，以四氢呋喃为流动相(流速：1ml/min，35℃)。样品的数均分子量、重均分子量及分子量分散系数通过以聚苯乙烯为标样计算而得。
样品的粘度是以四氯乙烷为溶剂将样品溶解后，以乌氏粘度计为测试仪器在室温下进行测试而得。测试结果见表1。
测试结果表明，低密度交联聚合物的分子量及粘度均随着交联剂含量的增加的逐渐增大。这是因为交联剂使用量的增加使得线性聚合物的分子链能够相互连接，聚合物的链段逐渐增长，进而使样品的分子量和粘度增加。由表1数据表明，尽管使用含量较低的交联剂，仍然可以实现聚合物的交联，达到力高聚合物性能的效果。
表1
应用例2可生物降解交联聚合物的凝胶含量的表征
未发生交联反应的聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)为线形结构，可以溶于甲苯、苯等热溶剂中，交联后的PTMC生成的网状结构却不能溶于其中，因此在索氏脂肪抽提器中，用甲苯作溶剂回流，可以溶解掉PTMC中未交联的部分，剩下的凝胶即为生成的交联部分。
利用实施例3的方法合成八个交联聚合物，交联剂浓度分别为0mol％、0.05mol％、0.1mol％、0.5mol％、1mol％、2mol％、3mol％、4mol％，交联剂浓度为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)和三亚甲基碳酸酯的摩尔比，将得到的交联产物切碎后，称取0.20g，并分别将其包于铜网中，用甲苯做溶剂，样品浓度分别为在索氏抽提器中加热回流48小时，使未交联的PTMC完全溶解在甲苯中，过滤后将剩余物用无水乙醇洗涤干净，放于真空烘箱中37℃下烘干24h，待冷至室温后称重，计算凝胶含量。
凝胶含量Gel％＝凝胶重/原试样重×100％。
平行实验3组，取平均值，结果可见图4。
图4表明：该交联剂具有较高活性，聚合物的凝胶就高达89％以上，且随着交联剂使用量的增加，交联聚合物的凝胶含量逐渐增加。这是因为交联剂使用量的增加导致线性聚合物之间的交联点逐渐增加，即交联密度增大，使分子链间构成较强的化学键，使得溶剂分子很难钻入这种刚硬的分子网络中，更无法溶解这些连接在一起的分子链，所以产生的凝胶量也就越大。
应用例3可生物降解交联聚合物溶胀度的测试
首先利用实施例3的方法合成八个交联聚合物，交联剂浓度分别为0mol％、0.05mol％、0.1mol％、0.5mol％、1mol％、2mol％、3mol％、4mol％，交联剂浓度为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)和三亚甲基碳酸酯的摩尔比。
(1)溶胀前的样品质量的测定
在分析天平上先将空称量瓶称重，然后往称量瓶中分别放入五种交联产物，再称重，求出样品的质量，将称重后的样品放入大试管内，加入苯(溶剂量至试管l/3处)，盖紧试管塞.然后将试管放入恒温水槽中溶胀。
(2)溶胀后样品质量的测定
每隔24小时测定-次样品质量，每次都要轻轻地取出溶胀体.迅速用滤纸吸干样品表面吸附的溶剂，立即放入称量瓶中，盖紧瓶塞后称重，然后再放回溶胀管中继续溶胀，直至两次称出的质量之差不超过0.01g，即认为溶胀过程达到平衡。
溶胀度＝(溶胀后质量-溶胀前质量)/溶胀前质量，结果可见图5。
图5表明：随着交联剂含量的增加，聚合物的溶胀度逐渐减小。证明聚合物分子链之间的交联点随着交联剂的增加而逐渐增加，分子链之间的连接越来越紧密导致链段的伸展受到限制，即随着交联剂含量的增加，聚合物的交联密度增大，交联作用明显增强。当交联聚合物与溶剂接触时，由于交联点之间的分子链段仍然较长，具有相当的柔性。溶剂分子容易渗入聚合物内，引起二维分子网的伸展，使其体积膨胀；但是交联点之间分子链的伸展却引起了它的构象熵的降低，进而分子网将同时产生弹性收缩力.使分子网收缩.因而将阻止溶剂分子进入分子网、当这两种相反的作用相互抵消时，休系就达到了溶胀平衡状态，溶胀体的体积不再变化。随着聚合物交联度的增加，链段长度减小，分子网络的柔性减小，聚合物的溶胀度相应减小。当高度交联的聚合物与溶剂接触时，由于交联点之间的分子链段很短.不再具有柔性，溶剂分子很难钻入这种刚硬的分子网络中.因此尚未交联的聚合物在溶剂中甚至不能发生溶胀。
应用例4可生物降解交联聚合物热性能的测试(DSC及TGA测试)
首先利用实施例3的方法合成四个交联聚合物进行DSC测试，交联剂浓度分别为0.05mol％、0.5mol％、2mol％、4mol％；利用实施例15的方法合成五个交联聚合物进行TGA测试，交联剂浓度分别为0.05mol％、0.1mol％、0.5mol％、1mol％，以上所提及的交联剂浓度为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)和环酯单体的摩尔比。
DSC测试在德国Nietzsche公司的DSC200F3差示扫描量热仪上进行，用纯铟(In)和纯锌(Zn)标定，在氮气保护下进行测试。升温速率为10℃/min，测试温度范围为-100～100℃/min。结果可见图6；TGA测试采用美国PE公司的Pyris 1热重分析仪，升温速率为10℃/min，测试温度范围为40～650℃/min，N2为保护气。结果可见图7。
结果表明，随着交联剂含量的增加，交联聚合物的玻璃化温度及热分解温度逐渐增大。这是因为分子链的化学交联使得分子链之间构成较强的化学键，限制了链的运动，使聚合物的玻璃化温度上升。同样地，分子链间较强的化学键使得分子链结构更为稳定，破坏这种稳定结构所需的能量也就越多。该结果证明了随着交联剂含量的增加，聚合物的交联密度增大，交联效果随之增强。
应用例5可生物降解交联聚合物热性能的加工性能测试
首先利用实施例3的方法合成两个交联聚合物进行加工性能测试，交联剂浓度分别为0.05mol％、0.1mol％。交联剂浓度为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)和三亚甲基碳酸酯的摩尔比。
线性聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)采用模压成型(条件：130℃、5MPa压力下持续加热1分钟)的方法可良好塑化并成型，交联的聚合物在相同条件甚至更高温度(220℃)下不能良好塑化。从塑化温度的角度可以证明聚合物具有一定的交联度和较高的耐热性能。这说明5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)在较低浓度(0.05mol％)下就能将PTMC交联，证明了该交联剂具有较高的反应活性。同时，较高的加工温度均不能使交联后的聚合物加工成型，说明了聚合物分子链段之间已存在交联点，分子链连段的自由运动受到限制，已经达到交联的目的，且随着交联剂浓度的增大，交联效果增强。图8A与图8B分别是交联剂浓度为0.05mol％、0.1mol％的聚合物在220℃下模压成型时的图片。由于图8B所示聚合物的交联剂浓度较大(0.1mol％)，分子链相互连接较紧密，分子链的自由运动受到限制而难以成型。而图8A所示聚合物的交联剂浓度较小(0.05mol％)，分子链段间的相互连接较弱，分子链连段的自由运动受到较小的限制，可以自由延展的空间相对较大。因此，含0.05mol％交联剂的聚合物在220℃模压下，宏观上可以发生一定程度的流动，样品颗粒之间相互接触而形成一体(图8A)；而含0.1mol％交联剂的聚合物在220℃模压下，只能发生轻微的膨胀，不能流动，无法形成样品颗粒之间的接触(图8B)。
应用例6降解性能测试
首先利用实施例3的方法合成一个交联聚合物进行降解性能测试，交联剂浓度为0.01mol％。交联剂浓度为5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)和三亚甲基碳酸酯的摩尔比。
降解性能测试采用体外实验以模拟体内降解情况。将交联聚合物样品条装入50ml具塞三角瓶中，同时加入20ml 0.9wt％生理盐水及1ml脂肪酶溶液(lipse from Thermomyces lanuginosus)，在温度为37±1℃、振幅为65次/分的培养箱内每天恒温振摇24h，每周更换2次等体积同组成的降解媒介。分别在3天、1周、2周时取出样品，用滤纸吸干水分，真空干燥至恒重，称量，得到最终质量。根据公式m％＝(m1-m2)/m1计算材料质量的失重率。其中，m1为聚合物样品的初始质量，m2为最终质量，平行实验3组，取平均值。
在文献(Zheng Zhang，Roel Kuijer，Sjoerd K.Bulstra，Dirk W.Grijpma，Jan Feijen.Biomaterials 2006，27，1741)中，纯线性聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)在脂肪酶中降解2周，样品已经破碎，见附图9(A)，而交联聚合物在脂肪酶内降解2周仍旧保持良好形状及力学性能，见附图9(B)，且二者的失重率分别为(A)52.00％、(B)12.39％。体外脂肪酶解的实验结果可以说明交联聚合物的降解较慢。这证明了交联聚合物不易发生结构的破坏、体积变小，需要更长的时间逐渐变为碎片，最后完全溶解并消失。这是因为交联聚合物中存在的交联点使得分子链之间相互连接，大分子链很难发生化学分解，分子链难以断开变为水溶性的小分子而导致材料能够长时间维持初始形状和性能。体外酶解实验充分证明了5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)具有良好的交联效果，使得聚合物自身具有稳定的三维网络结构，分子链段不会轻易被降解媒介打断，从而使聚合物材料在宏观上表现为降解较慢，能够长时间存在于体内外并维持初始形状不变，可应用为长效缓释埋植剂载体。这样就可以保证在药物完全释放完毕前，载体材料仍保持良好形状及力学性能，不会发生材料的崩解现象，进而避免了药物的突释效应，实现药物长期安全缓释的目的。
Claims (6)
1.一种六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用，其特征在于，所述六元环状碳酸酯为5，5′-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)，英文名称为5，5′-oxybis(methylene)bis(5-ethyl-1，3-dio-xan-2-one)，其可自身交联或与其它的脂肪族环酯单体交联，得到的交联聚合物可作为生物降解材料。
2.根据权利要求1所述的六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用，其特征在于，所述的交联为化学交联。
3.根据权利要求1或2所述的六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用，其特征在于，5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)自身进行交联的过程为，在惰性气体保护下，向5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)单体中，加入辛酸亚锡，二者的摩尔比为100∶0.01～10，真空条件下，在80～180℃下搅拌，持续聚合反应12～72h；产物用乙醇、甲醇、乙醚、石油醚中一种以上的溶剂进行洗涤，真空干燥后得到均聚交联物。
4.根据权利要求1或2所述的六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用，其特征在于，5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)与其它的脂肪族环酯单体交联的过程为，在惰性气体保护下，向摩尔比为1∶1～100000的5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基-1，3-二氧杂环己烷-2-酮)单体与脂肪族环酯单体的混合物中，加入上述混合单体摩尔总数的0.01～10％的辛酸亚锡，真空条件下，在80～180℃下搅拌，持续聚合反应12～72h；产物用乙醇、甲醇、乙醚、石油醚中一种以上的溶剂进行洗涤，真空干燥后得到交联聚合物。
5.根据权利要求1所述的六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用，其特征在于，所述的脂肪族环酯单体为交酯、内酯、碳酸酯、内酰胺、吗啉二酮、二酸酐、磷酸酯或上述化合物的衍生物中的一种以上。
6.根据权利要求5所述的六元环状碳酸酯在生物降解材料中的应用，其特征在于，所述的脂肪族环酯单体为乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、β-丙内酯、(R，S)-α-甲基--丙内酯、3-甲基-β-丙内酯、β-苄氧羰基-β-丙内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、α-溴-γ-丁内酯、α-亚甲基-γ-丁内酯、(R)-3-羟基-γ-丁内酯、(R)-(-)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(+)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基-γ-丁内酯、DL-α-羟基-β，β-二甲基-γ-丁内酯、δ-戊内酯、β-甲基-δ-戊内酯、(R)-4-甲基-δ-戊内酯、DL-β-甲基-β-羟基-δ-戊内酯、(R)-5-甲基-δ-戊内酯、γ-戊内酯、ε-己内酯、δ-己内酯、γ-己内酯、5-羟基己内酯、3-甲基-4-氧代-6-己内酯、3-甲基-ε-己内酯、4-甲基-ε-己内酯、4-乙基-ε-己内酯、4-丙基-ε-己内酯、5-甲基-ε-己内酯、6-甲基-ε-己内酯、γ-庚内酯、7-甲基庚内酯；γ-辛内酯、δ-辛内酯、8-甲基辛内酯、4-羟基-3-甲基-辛内酯、1，4-辛内酯、γ-壬内酯、δ-壬内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、ε-癸内酯、4-羟基十一酸-γ-内酯、δ-十二内酯、γ-十二内酯、12-甲基-十二内酯、2-亚甲基-4-氧代-12-十二内酯、三亚甲基碳酸酯、5-苄氧基三亚甲基碳酸酯、5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-烯丙氧基三亚甲基碳酸酯、5-甲基-5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-羟甲基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-苯基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-丁基三亚甲基碳酸酯、2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙氧羰基-2-甲基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1-乙烯基-2，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1，3-二氧戊环-2-酮、1，4-二氧六环-2-酮、5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、己内酰胺、N-乙酰己内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、DL-氨基己内酰胺、3-亚戊烯基-4-丁内酰胺、N-溴己内酰胺、N-甲基己内酰胺、庚内酰胺、(±)-α-氨基-ε-己内酰胺、吗啉-2，5-二酮、3-甲基吗啉-2，5-二酮、3-(苄氧羰基乙基)-吗啉-2，5-二酮、(3S，)-3-(苄氧羰基甲基)吗啉-2，5-二酮、(3S，6RS)-3-(苄氧羰基甲基)-6-甲基-吗啉-2，5-二酮、(3s，6RS)-3-[4-(苄氧羰基氨基)丁基]-6-甲基-吗啉-2，5-二酮、(3S，6RS)-3-对甲氧苄基硫代羟甲基-6-甲基-吗啉-2，5-二酮、3-N-苄氧羰基赖氨酰基-吗啉-2，5-二酮、6-异丙基-吗啉-2，5-二酮、6-异丙基-3-甲基-吗啉-2，5-二酮、马来酸酐、丁二酸酐、甲基丁二酸酐、2-亚甲基-丁二酸酐、四氟丁二酸酐、戊二酸酐、3，3-四亚甲基戊二酸酐、3，3-二甲基戊二酸酐、2，2-二甲基戊二酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、六氟戊二酸酐、己二酸酐、癸二酸酐、N-羧基-L-丙氨酸-环内酸酐、2-甲氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-氯乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-氯-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、2-炔丙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷、5，5-二甲基-2-氯-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-酮、亚乙基乙基磷酸酯(EEP)，亚乙基异丁基磷酸酯(EIBP)，亚乙基十二烷基磷酸酯(ELP)，亚乙基十八烷基磷酸酯(ESP)中的一种以上。
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