CN102905736A

CN102905736A - 获得血液相容性复合材料的方法及所得材料

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Publication number: CN102905736A
Application number: CN2011800183793A
Authority: CN
Inventors: M.梅洛; A.卡佩尔
Original assignee: Carmat SA
Current assignee: Carmat SA
Priority date: 2010-04-22
Filing date: 2011-04-06
Publication date: 2013-01-30
Anticipated expiration: 2031-04-06
Also published as: JP2013524910A; AU2011244181A1; US9724446B2; RU2580641C2; RU2012146990A; CA2794267C; ES2394940T3; EP2380608A1; EP2380608B1; FR2959134B1; FR2959134A1; US20130042957A1; ZA201207690B; KR101807109B1; WO2011131887A1; DK2380608T3; CN102905736B; PL2380608T3; AU2011244181B2; KR20130069623A

Abstract

本发明涉及用于制造血液相容性材料的方法，所述血液相容性材料包含合成基底和动物生物组织，根据这种方法，将所述动物生物组织脱水，所述脱水的动物生物组织通过所述合成基底的构成材料的分散液胶合到所述合成基底上。根据本发明，仅仅通过化学方法经由将所述动物生物组织浸没在由包含至少80重量%的聚乙二醇的溶液构成的浴中进行脱水。

Description

获得血液相容性复合材料的方法及所得材料

本发明涉及获得血液相容性复合材料的方法以及通过实施所述方法获得的材料。

已知血液是非常敏感的液体活体组织，并且在与化学物质接触时或暴露于机械约束时，例如在剪切时容易发生变化；其在与大多数惰性材料接触时或在静止时会凝固。在现实中，存在极少的血液相容性材料并且它们中大多数需要携带此类血液相容性材料的病人服用抗凝血剂。

此外已知的是（参见例如文献US-A-5,135,539），存在心脏假体，其中人造心室包含可以被流体脉冲驱动以使血液运动的血液相容性材料的柔性膜。在此类情况下，由于该膜可移动并与复杂且通常紊流的血流接触，所述膜的血液相容性特别关键。

在现有技术中，基本血液相容性的材料是已知的，其是合成的或来自生物来源。

合成材料通常是聚氨酯或有机硅的弹性体；它们或者以光滑表面形式使用以减少血小板或血液黏附，或以多孔表面形式使用以允许适于充当与血液的界面的生物层的黏附。此类合成材料具有柔韧性、不可透性和可变形性的良好品质，但是需要使用抗凝血剂。

生物来源的材料是动物组织，或由生物材料例如胶原重构。动物性质的组织当它们想要植入人体内时必须进行化学固定（大多数通常用戊二醛）以避免免疫反应。此类如此处理过的生物材料通常具有优异的血液相容性，并且无需患者使用抗凝血剂，但是它们不是绝对不可透的。

相反，合成材料，所谓血液相容性的和可植入的，通常具有让人感兴趣的机械和不可透性特征，但是在血流中仅在严格抗凝的帮助下才可被耐受。

为了能够利用合成材料的良好的机械与不可透性质以及生物来源材料的良好的血液相容性特征，文献US-A-5,135,539提供了合成材料膜与生物来源膜的叠置。但是，这种布置导致在所述膜之间形成中间室，其可能是不合意的感染或液体聚积的地点。

为了弥补上面提到的现有技术的缺点，欧洲专利EP 1,785,154描述了一种血液相容性材料，其包含耐久、柔性和不可透的合成基底，例如由聚氨酯或有机硅的弹性体制成，以及动物生物组织，例如，来自动物心包膜(péricarde)，所述生物组织与所述基底通过所述基底的构成材料在溶剂中的分散液制成一体，其中所述构成材料浸渍所述动物生物组织。

由此，由于文献EP 1,785,154，获得了一种复合材料，其血液相容性通过生物组织提供，而机械抗性和不可透性由合成基底带来。此外要注意的是，当所述生物组织由动物心包膜例如牛心包膜构成时，所述生物组织本身是耐用的，并参于所述复合材料的机械抗性。

为了使所述动物生物组织通过所述分散液结合到所述合成基底上，必须将所述动物生物组织脱水。为此，文献EP 1,785,154设想将所述动物生物组织冷冻干燥，这不仅会将后者脱水，还能够在脱水后保持所述生物组织的三维结构。实际上，当在通常条件下将生物组织脱水时，构成它的胶原纤维将彼此接触并产生不可逆的化学结合，导致生物组织随后的再水合不可能进行。相反，冷冻干燥使得动物生物组织的结构通过冷冻而固定，随后通过升华在非常低的压力下除去水，由此不会移动或再排列纤维。但是，冷冻干燥步骤的时间很长（至少96小时），并且需要特定而昂贵的基础设施才能实施。此外，冻干操作是棘手的，因为脱水绝不能是完全的，否则动物生物组织将无法挽回地受损。然而，脱水效率取决于所述生物组织的厚度和性质，使得其难以控制，且冷冻干燥步骤不可避免地伴随着相对高的百分比的废料。此外，动物生物组织的这种不完全脱水令后者不稳定，使得其在冻干状态时的储存和运输是复杂的并需要在真空下进行。

本发明旨在弥补这些缺陷。

为此，根据本发明，制造包含耐用和不可透的合成基底和被化学固定以避免免疫反应的动物生物组织的血液相容性材料的方法，根据这种方法，将所述动物组织脱水，使所述脱水的动物生物组织通过所述合成基底的构成材料在溶剂中的分散液胶合到所述合成基底上以使所述构成材料浸渍所述动物生物组织，并随后除去所述溶剂，其显著之处在于仅通过化学方式通过将所述动物生物组织浸没在由至少80重量%的聚乙二醇溶液构成的浴中获得脱水。

由此，所述至少80重量%的聚乙二醇溶液能够快速（大约24小时）获得动物生物组织膜，其不含有任何水，这对于在该合成基底上的胶合而言是必不可少的，但是其完全可以再水合且不会改变所述组织并不具有任何表面收缩。该聚乙二醇在该组织的三维结构中充当防护罩（masque），其由此可以在20℃（+/-2℃）的环境温度下储存在干净的防尘包装中。此外，该聚乙二醇容易漂洗，其对环境和对操作者无毒，并且是生物相容的。最后，在胶合操作时该聚乙二醇不会以任何方式干扰分散液中的弹性体渗透到该生物组织中。

要注意的是，在文献EP 1,785,154的方法中，其提供了为了在冷冻干燥时进一步改善其组织结构的保存，该动物生物组织预先用聚乙二醇处理数日。但是要注意的是，在长时间期间进行的并因此使用低浓度（大约6重量%的聚乙二醇对94重量%的水）的聚乙二醇溶液进行的此类处理的目的仅在于协助冷冻干燥时动物生物组织的结构的保存，并不涉及后者的脱水，此类脱水完全通过冷冻干燥步骤来获得。

此外，要注意的是，RAMSHAW J.A.M.等人的论文“Precipitation of collagens by polyethylene glycols”, Analytical Biochemistry, Academic Press Inc., New York, 第141卷, n° 2, 1984年9月1日, 第361 – 365页, XP000600467涉及：

· 胶原而不是动物组织；

· 胶原在液体介质中沉淀，而不是胶合在载体上；和

· 胶原通过聚乙二醇沉淀，而不是动物生物组织通过聚乙二醇脱水。

此论文绝未描述或建议用通过浸没在由至少80重量%的聚乙二醇溶液构成的浴中将动物生物组织脱水来取代动物生物组织的冷冻干燥脱水，并获得相同的结果。

为了获得根据本发明的血液相容性复合材料，实施下列基础步骤：

1．首先，以已知的方式，通过任何合适的产品，如醛，将优选由心包膜制成的动物生物组织化学固定。在最后这种情况下，优选例如以0.625%的浓度使用戊二醛。这种化学固化确保该生物组织的无抗原性、化学稳定性、生物和物理稳定性，特别是对温度和机械约束的变化的耐受性。

2．随后，通过化学方式，通过浸没在至少80重量%的聚乙二醇溶液构成的浴中将该动物生物组织脱水。所述浴有利地为包含至少90重量%的聚乙二醇的水溶液或包含至少80重量%的聚乙二醇和10重量%的醇的水溶液。此外，可用于形成所述浴的聚乙二醇（式HO-CH₂-(CH₂-O-CH₂)_n–CH₂-OH）有利地具有100至800的摩尔质量。

所述动物生物组织在所述浴中的浸没持续时间为大约24小时，在此浸没过程中，有利的是对该浴施以轻微搅拌以及其温度为至少等于室温（例如大约37℃）。

在浸没结束时，将所述动物生物组织从所述浴中取出，并阻止过量聚乙二醇溶液浸渍所述生物组织。

3．此外，在所述柔性合成基底上（其有利地由聚氨酯或有机硅的弹性体制成）沉积一层所述基底的构成材料在溶剂中的分散液。例如，如果所述基底是聚氨酯弹性体，所述分散液含有在取决于该聚氨酯的溶剂（其可以是二甲基乙酰胺）中的生物相容性聚氨酯。此类分散液，其可以以任何已知方式（涂布，喷涂等等）被沉积在所述基底上，旨在充当与该生物组织的血液相容的粘合剂。随后，在所述血液相容性粘合剂层上，施加所述脱水的生物组织——其已经用所述分散液浸渍——以提供所述生物组织在所述基底上的机械粘合并获得所述复合材料；

4．随后，例如通过温热干燥、真空下的温热干燥和/或在生理血清中的温热提取将所述血液相容性粘合剂的溶剂除去。优选通过缓慢的温热提取（例如在大约40℃下）和随后的真空下提取以除去溶剂，并通过在生理血清中的提取以完成除去溶剂。

5．最后，用生理血清将该复合材料再水合。

除了上述基础步骤1至5之外，本发明的方法，在将该动物生物组织浸没在所述聚乙二醇的浴中的步骤2之后和在将所述动物生物组织粘合到所述柔性合成基底上的步骤3之前，可以包含如下的两个附加步骤的一个或两个：

6．在受控的气氛下在几个小时（例如24小时）期间和在至少等于室温（例如37℃）的温度下干燥用聚乙二醇浸泡的所述动物生物组织。

7．在所述动物生物组织的需要胶合到所述合成基底上的面上施加脱脂和干燥用的挥发性溶剂，如丙酮或乙醚。

此外，将复合材料再水合的步骤5可以在除去溶剂的步骤4后立即或延迟进行。如果在步骤4后推迟此类再水合，所述复合材料可以：

- 以脱水状态保存直到其使用并紧邻在所述使用前才进行再水合；或

- 保存在聚乙二醇溶液（正如脱水步骤2的溶液）中直到其使用，可以紧邻在所述使用前才进行步骤5的再水合。

无论上述保存方式如何，可以通过消毒步骤改善所述保存，例如用环氧乙烷或用γ/β射线消毒。

Claims

1.用于制造血液相容性材料的方法，所述血液相容性材料包含抗性的和不可透的合成基底和进行化学固定以避免免疫反应的动物生物组织，根据该方法，将所述动物生物组织脱水，使所述脱水的动物生物组织通过所述合成基底的构成材料在溶剂中的分散液胶合到所述合成基底上，使得所述构成材料浸渍所述动物生物组织，并随后除去所述溶剂，

其特征在于仅仅通过化学方法通过将所述动物生物组织浸没在由至少80重量%的聚乙二醇溶液构成的浴中获得所述脱水。

2.如权利要求1所述的方法，

其特征在于所述浴是包含至少90重量%的聚乙二醇的水溶液。

3.如权利要求1所述的方法，

其特征在于所述浴是包含至少80重量%的聚乙二醇和10重量%的醇的水溶液。

4.如权利要求1至3任一项所述的方法，

其特征在于所述溶液的聚乙二醇具有100至800的摩尔质量。

5.如权利要求1至4任一项所述的方法，

其特征在于所述动物生物组织在所述浴中的浸没持续时间为大约24小时。

6.如权利要求1至5任一项所述的方法，

其特征在于所述浴具有至少等于室温的温度，并在所述动物生物组织的浸没期间进行搅拌。

7.如权利要求1至6任一项所述的方法，

其特征在于在将所述动物生物组织胶合在所述合成基底上之前阻止过量的聚乙二醇溶液在浸没在所述浴中之后浸渍所述生物组织。

8.如权利要求1至7任一项所述的方法，

其特征在于，在所述浴中浸没之后并在胶合到所述合成基底上之前，在至少等于室温的温度下干燥所述动物生物组织数小时。

9.如权利要求1至8任一项所述的方法，

其特征在于，在所述浴中浸没之后并在胶合到所述合成基底上之前，在所述动物生物组织的朝向所述合成基底的面上施加脱脂和干燥用的挥发性溶剂。

10.如权利要求9所述的方法，

其特征在于所述脱脂和干燥用的溶剂选自丙酮和乙醚。

11.如权利要求1至10任一项所述的方法，

其特征在于所述血液相容性材料在从该合成基底的构成材料的分散液中除去所述溶剂后立即进行再水合。

12.如权利要求1至10任一项所述的方法，

其特征在于所述血液相容性材料在从该合成基底的构成材料的分散液中除去所述溶剂后延迟进行再水合。

13.如权利要求12所述的方法，

其特征在于，在从该合成基底的构成材料的分散液中除去所述溶剂后，所述血液相容性材料以脱水状态保存并在其使用之前才使其再水合。

14.如权利要求12所述的方法，

其特征在于，在从该合成基底的构成材料的分散液中除去所述溶剂后，所述血液相容性材料保存在聚乙二醇溶液中并在其使用之前才使其再水合。