CN102895199A - 一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法及缓释微球 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种微球的制备方法，特别涉及一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法及缓释微球。本发明的纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，包括以下步骤：（1）将被包埋的药物成分制备成药物油溶液；（2）将药物油溶液加入到聚合物的有机溶液中，即油相中，混和均匀形成混悬液；（3）把步骤（2）的混悬液滴加到含有纳米颗粒的混悬液中，搅拌、涡旋或超声形成微球；（4）将步骤（3）的微球分散到水相中固化；（5）离心收集微球，冻干得到表面自组装纳米颗粒的微球。与现有技术相比，本发明的制备方法制成的微球表面组装一层纳米颗粒，这种表面具有纳米颗粒的微球具有增强细胞黏附的作用，还可减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化。
Description
技术领域
本发明涉及一种微球的制备方法，特别涉及一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法及缓释微球。
背景技术
制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中，有一部分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如，需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成PLA（聚乳酸）剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病灶，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等。经对现有技术文献的检索发现，其中，“Double walled PLA/PLGA microspheres:encapsulationof water-soluble and water-insoluble proteins and their release properties”《Journal ofControlled Release》89(2003)167–177],[Meng Shi等，双层POE/PLGA微球：包封水溶性和水不溶性蛋白和它们的释放特点，控制释放杂志，89(2003)167–177]，Meng Shi等人在该文献报道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白（BSA）和环孢霉素A（CyA）包封在PLGA/PLA壳－核微球里。该文献利用W/O/W最见的复乳法来制备双层微球，而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手，导致水溶性的蛋白在该界面的聚集，致使包封率不高，且存在不完全释放和突释。Morita T.等在《Journal of Controlled Release》（控制释放杂志）（2000年，第69期，第435页到第444页）上发表的“Protein encapsulation into biodegradablemicrospheres by a novel S/O/W emulsion method using poly(ethylene glycol)as aprotein micronization adjuvant”[用聚乙二醇作为蛋白微粉化的赋形剂（表面活性剂），然后用水包油－油包固体的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里]，该文献报道了利用新S/O/W乳化法制备载蛋白微球。其中，只是改变了表面活性剂，以前报道较多的是用PVA，在这篇文献改用PEG。但是，仍不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎症的缺点。
发明内容
本发明目的在于提供一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，以解决现有技术中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎症的技术性问题。
本发明的另一目的在于提供一种缓释微球，以解决现有技术中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎症的技术性问题。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，包括以下步骤：
（1）将被包埋的药物成分制备成药物油溶液；
（2）将药物油溶液加入到聚合物的有机溶液中，即油相中，混和均匀形成混悬液；
（3）把步骤（2）的混悬液滴加到含有纳米颗粒的混悬液中，搅拌、涡旋或超声形成微球；
（4）将步骤（3）的微球分散到水相中固化；
（5）离心收集微球，冻干得到表面自组装纳米颗粒的微球。
优选地，所述被包埋的药物成分包括药物或药物与药物辅料的混合物。
优选地，所述药物包括小分子药物和大分子药物；所述小分子药物包括化学药物；所述大分子药物包括生物大分子药物，所述生物大分子药物包括蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸或脂质体药物。
优选地，所述药用辅料选自小糖类、多羟基类化合物、多糖类化合物、氨基酸化合物或无机盐类物质的一种或几种。其中，所述小糖类包括蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖或乳糖中的一种或几种；所述多羟基类化合物包括甘露醇、山梨醇、甘油、1，2－丙二醇、赤鲜糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷或聚吡咯烷酮中一种或几种；所述多糖类化合物包括葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素或环糊精物质中的一种或几种；所述氨基酸化合物包括甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸或组氨酸中的一种或几种；所述无机盐类物质包括锌盐、钙盐、铜盐、镁盐或钼盐中的一种或几种。
优选地，步骤（1）进一步包括：将所述被包埋的药物成分溶解到有机溶剂中形成药物油溶液，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或甘油的其中一种。
优选地，所述步骤（2）的油相为聚合物的有机溶液，所述聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇或聚己内酯-聚乙二醇中的一种或几种。
优选地，所述聚合物的有机溶液为在聚合物中添加0.1－20％（w/w）的聚乙二醇或泊洛沙姆；或为将聚合物溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中形成的溶液。
优选地，所述含有纳米颗粒的混悬液中纳米颗粒的重量百分比浓度为1%-80%。
优选地，所述含有纳米颗粒的混悬液选自有机纳米颗粒水混悬液、无机纳米颗粒的水混悬液、混合有机纳米颗粒和无机纳米颗粒的水混悬液或纳米颗粒与表面活性剂水混悬液的其中一种。其中，所述无机纳米颗粒的水混悬液选自二氧化硅纳米颗粒的水混悬液、二氧化钛的水混悬液、羟基磷灰石纳米颗粒的水混悬液、四氧化三铁纳米颗粒的水混悬液、三氧化二铁颗粒的水混悬液、金纳米颗粒的水混悬液、三氧化二铝纳米颗粒的水混悬液、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒或氢氧化镁纳米颗粒的水混悬液的其中一种或几种。所述纳米颗粒与表面活性剂水混悬液选自纳米颗粒与聚乙烯醇的水混悬液、纳米颗粒与聚乙二醇的水混悬液、纳米颗粒与聚乙烯吡咯烷酮的水混悬液、纳米颗粒与泊洛沙姆的水混悬液、纳米颗粒与聚三梨醇酯的水混悬液、纳米颗粒与乙基纤维素的水混悬液或纳米颗粒与吐温的水混悬液。
优选地，所述微球的粒径为1-500μm。
一种缓释微球，其特征在于，包括微球体和覆盖在微球体表面的纳米颗粒，微球体包括药物、聚合物和药用辅料，其中，
药物的重量百分比为0.01-20%；
纳米颗粒的重量百分比为0.01-20%；
聚合物的重量百分比为20-99.98%；
药用辅料为0-30%。
与现有技术相比，本发明的制备方法制成的微球表面组装一层纳米颗粒，这种表面具有纳米颗粒的微球具有增强细胞黏附的作用，还可减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化。
附图说明
图1为微球的扫描电镜图（A为微球的扫描电镜图；B为微球的表面放大图）；
图2为微球的体外释放曲线图；
图3为微球的抗菌作用对比图；
图4为微球的抗癌作用对比图；
图5为与常规方法制备的微球在体内组织相容性实验结果示意图；
图6为微球的体外释放曲线对比图；
图7为微球的药效对比示意图；
图8为微球的体外释放曲线对比图。
图9为微球的药效对比示意图；
图10为微球的体外释放曲线图；
图11为微球的药效对比示意图；
图12为微球的体外释放曲线图；
图13为微球的药效对比示意图；
图14为微球的体外释放曲线图；
图15为为微球的药效对比示意图；
图16为微球的粒径检测图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本发明的实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明的纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，具体操作如下。
(1)将小分子药物或小分子药物与药用辅料的混合物制备成药物油溶液。
其中，采用的小分子药物可以是肿瘤化疗类药物（可选自阿霉素、环磷酰胺、更生霉素、博莱霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀（BCNU）、司莫司汀、顺铂、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、长春碱、长春新碱、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺或氟他胺及其衍生物中的一种或几种。）或抗生素类药物（可选自环孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星或盐酸依匹斯汀；或多肽类药物，如埃塞纳肽或奥曲肽等中的一种或几种）。
其中，采用的药用辅料可以是葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素、环糊精、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚吡咯烷酮、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甘氨酸、赖氨酸、锌盐、钙盐、铜盐、镁盐、钼盐或组氨酸中的一种或几种。
(2)将药物油溶液加入到聚合物的有机溶液中，即油相中，混和均匀形成混悬液。
(3)把步骤（2）得到的混悬液滴加到一定浓度的纳米颗粒混悬液或纳米颗粒与表面活性剂的混悬液中搅拌、涡旋或超声0.1－5分钟形成微球。
(4)把步骤（3）的微球滴加到浓度为5％(w/w)的1000ml氯化钠溶液固化2小时；
(5)把步骤（4）得到的离心收集微球，并用水洗涤3－5次，冻干后得到微球。
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释非常小，且几乎没有不完全释放，可以达到零级释放。且这种表面具有纳米颗粒的微球具有增强细胞黏附的作用，还可减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化。
实施例1具有抗菌作用和抗癌效果的阿霉素聚乳酸－羟基乙酸(PLGA)微球的制备
(1)将20mg阿霉素溶解到0.5ml二甲基亚砜（DMSO）中的溶液中；
(2)把上述药物溶液和百分比浓度为0.1%的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比为1：9的比例超声1－5分钟形成均匀液体；
(3)把步骤（2）得液体滴加到重量百分比浓度为1%的二氧化钛纳米颗粒混悬液中或重量百分比浓度为20%的纳米颗粒与PVA表面活性剂的混悬液中并搅拌、涡旋或超声0.1－5分钟形成复乳（O/S）乳液；
(4)把步骤（3）的复乳滴加到浓度为5％(w/w)的1000ml氯化钠溶液固化2小时；
(5)把步骤（4）得到的离心收集微球，并用水洗涤3－5次，冻干后得到微球。
制备微球的扫描电镜图如图1所示，结果显示制备微球形态好，表面自组装一层纳米颗粒；微球的粒径检测如图16所示，微球的粒径为1-500μm，主要集中在65±18.54μm；微球的体外释放曲线如图2所示，其体外释放曲线也符合要求；其抗菌效果如图3所示；抗癌效果如图4所示；其与常规方法制备的微球在体内组织相容性实验结果如图5所示，结果显示：非纳米混悬液制备的微球在治疗后的3-6个月出现纤维化组织；而纳米混悬液的制备微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现（即注射部位的微囊化不出现，克服微囊化的产生）。
实施例2埃塞纳肽聚乳酸－羟基乙酸(PLGA)微球制备
(1)20mg和10mg聚乙二醇（PEG分子量8000）埃塞纳肽溶解到0.5ml二甲基亚砜（DMSO）中的溶液中；
(2)把上述药物溶液和百分比浓度为10%的不同分子量及型号的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比为1：9的比例超声1－5分钟形成均匀的液体；
(3)把步骤（2）得乳液滴加到重量百分比浓度为60%的羟基磷灰石纳米颗粒混悬液中或重量百分比浓度为30%的纳米颗粒与PVA表面活性剂的混悬液中并搅拌、涡旋或超声0.1－5分钟形成（O/S）乳液；
(4)把步骤（3）的复乳滴加到浓度为5％(w/w)的1000ml氯化钠溶液固化2小时；
(5)把步骤（4）得到的离心收集微球，并用水洗涤3－5次，冻干后得到微球。
制备微球的扫描电镜图如图1所示，结果显示制备微球形态好，表面自组装一层银纳米颗粒；微球的粒径检测如图16所示，微球的粒径为1-500μm，主要集中在65±18.54μm；微球的体外释放曲线如图6所示，其体外释放曲线也符合要求；其药效如图7所示；其与常规方法制备的微球在体内组织相容性实验结果如图5所示，结果显示：非纳米混悬液制备的微球在治疗后的3-6个月出现纤维化组织；而纳米混悬液的制备微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现（即注射部位的微囊化不出现，克服微囊化的产生）。
实施例3奥曲肽聚乳酸－羟基乙酸(PLGA)微球制备
(1)20mg奥曲肽溶解到0.5ml二甲基亚砜（DMSO）中的溶液中；
(2)把上述药物溶液和百分比浓度为20%的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比为1：9的比例超声1－5分钟形成均匀的液体；
(3)把步骤（2）得液体滴加到重量百分比浓度为80%的羟基磷灰石纳米颗粒混悬液中或重量百分比浓度为50%的纳米颗粒与PVA表面活性剂的混悬液中并搅拌、涡旋或超声0.1－5分钟形成（O/S）乳液；
(4)把步骤（3）的复乳滴加到浓度为5％(w/w)的1000ml氯化钠溶液固化2小时；
(5)把步骤（4）得到的离心收集微球，并用水洗涤3－5次，冻干后得到微球。
制备微球的扫描电镜图如图1所示，结果显示制备微球形态好，表面自组装一层银纳米颗粒；微球的粒径检测如图16所示，微球的粒径为1-500μm，主要集中在65±18.54μm；微球的体外释放曲线如图8所示，其体外释放曲线也符合要求；其药效如图9所示；其与常规方法制备的微球在体内组织相容性实验结果如图5所示，结果显示：非纳米混悬液制备的微球在治疗后的3-6个月出现纤维化组织；而纳米混悬液的制备微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现（即注射部位的微囊化不出现，克服微囊化的产生）。
实施例4卡莫司汀（BCNU）聚乳酸(PLA)微球制备
(1)20mg卡莫司汀溶解到0.5ml二氯甲烷（DCM）中的溶液中；
(2)把上述药物溶液和百分比浓度为10%的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比为1：9的比例超声1－5分钟形成均匀的液体；
(3)把步骤（2）得液体滴加到重量百分比浓度为60%的羟基磷灰石纳米颗粒混悬液中或重量百分比浓度为50%纳米颗粒与PVA表面活性剂的混悬液中并搅拌、涡旋或超声0.1－5分钟形成（O/S）乳液；
(4)把步骤（3）的复乳滴加到浓度为5％(w/w)的1000ml氯化钠溶液固化2小时；
(5)把步骤（4）得到的离心收集微球，并用水洗涤3－5次，冻干后得到微球。
制备微球的扫描电镜图如图1所示，结果显示制备微球形态好，表面自组装一层银纳米颗粒；微球的粒径检测如图16所示，微球的粒径为1-500μm，主要集中在65±18.54μm；微球的体外释放曲线如图10所示，其体外释放曲线也符合要求；其药效如图11所示；其与常规方法制备的微球在体内组织相容性实验结果如图5所示。
实施例5卡莫司汀（BCNU）聚乳酸(PLA)微球制备
(1)20mg卡莫司汀溶解到0.5ml二氯甲烷（DCM）中的溶液中；
(2)把上述药物溶液和百分比浓度为10%的PLA的二氯甲烷溶液以重量比为1：9的比例超声1－5分钟形成均匀的液体；
(3)把步骤（2）得液体滴加到重量百分比浓度为60%的羟基磷灰石纳米颗粒混悬液中或重量百分比浓度为50%的纳米颗粒与PVA表面活性剂的混悬液中并搅拌、涡旋或超声0.1－5分钟形成（O/S）乳液；
(4)把步骤（3）的复乳滴加到浓度为5％(w/w)的1000ml氯化钠溶液固化2小时；
(5)把步骤（4）得到的离心收集微球，并用水洗涤3－5次，冻干后得到微球。
制备微球的扫描电镜图如图1所示，结果显示制备微球形态好，表面自组装一层银纳米颗粒；微球的粒径检测如图16所示，微球的粒径为1-500μm，主要集中在65±18.54μm；微球的体外释放曲线如图12所示，其体外释放曲线也符合要求；其药效如图13所示；其与常规方法制备的微球在体内组织相容性实验结果如图5所示，结果显示：非纳米混悬液制备的微球在治疗后的3-6个月出现纤维化组织；而纳米混悬液的制备微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现（即注射部位的微囊化不出现，克服微囊化的产生）。
实施例6卡莫司汀（BCNU）PLA-PEG微球制备
(1)20mg卡莫司汀溶解到0.5ml二氯甲烷（DCM）中的溶液中；
(2)把上述药物溶液和百分比浓度为10%的PLA-PEG的二氯甲烷溶液以重量比为1：9的比例超声1－5分钟形成均匀的液体；
(3)把步骤（2）得液体滴加到重量百分比浓度为60%的羟基磷灰石纳米颗粒混悬液中或重量百分比浓度为50%的纳米颗粒与PVA表面活性剂的混悬液中并搅拌、涡旋或超声0.1－5分钟形成（O/S）乳液；
(4)把步骤（3）的复乳滴加到浓度为5％(w/w)的1000ml氯化钠溶液固化2小时；
(5)把步骤（4）得到的离心收集微球，并用水洗涤3－5次，冻干后得到微球。
制备微球的扫描电镜图如图1所示，结果显示制备微球形态好，表面自组装一层银纳米颗粒；微球的粒径检测如图16所示，微球的粒径为1-500μm，主要集中在65±18.54μm；微球的体外释放曲线如图14所示，其体外释放曲线也符合要求；其药效如图15所示；其与常规方法制备的微球在体内组织相容性实验结果如图5所示，结果显示：非纳米混悬液制备的微球在治疗后的3-6个月出现纤维化组织；而纳米混悬液的制备微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现（即注射部位的微囊化不出现，克服微囊化的产生）。
以上公开的仅为本申请的几个具体实施例，但本申请并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化，都应落在本申请的保护范围内。
Claims (11)
1.一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将被包埋的药物成分制备成药物油溶液；
（2）将药物油溶液加入到聚合物的有机溶液中，即油相中，混和均匀形成混悬液；
（3）把步骤（2）的混悬液滴加到含有纳米颗粒的混悬液中，搅拌、涡旋或超声形成微球；
（4）将步骤（3）的微球分散到水相中固化；
（5）离心收集微球，冻干得到表面自组装纳米颗粒的微球。
2.如权利要求1所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述被包埋的药物成分包括药物或药物与药物辅料的混合物。
3.如权利要求2所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述药物包括小分子药物和大分子药物；所述小分子药物包括化学药物；所述大分子药物包括生物大分子药物，所述生物大分子药物包括蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸或脂质体药物。
4.如权利要求2所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述药用辅料选自小糖类、多羟基类化合物、多糖类化合物、氨基酸化合物或无机盐类物质中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，步骤（1）进一步包括：将所述被包埋的药物成分溶解到有机溶剂中形成药物油溶液，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或甘油的其中一种。
6.如权利要求1所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述步骤（2）的油相为聚合物的有机溶液，所述聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇或聚己内酯-聚乙二醇中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述聚合物的有机溶液为在聚合物中添加0.1－20％（w/w）的聚乙二醇或泊洛沙姆；或为将聚合物溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中形成的溶液。
8.如权利要求1所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述含有纳米颗粒的混悬液中纳米颗粒的重量百分比浓度为1%-80%。
9.如权利要求1所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述含有纳米颗粒的混悬液选自有机纳米颗粒水混悬液、无机纳米颗粒的水混悬液、混合有机纳米颗粒和无机纳米颗粒的水混悬液或纳米颗粒与表面活性剂水混悬液的其中一种。
10.如权利要求1所述的一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，其特征在于，所述微球的粒径为1-500μm。
11.一种缓释微球，其特征在于，包括微球体和覆盖在微球体表面的纳米颗粒，微球体包括药物、聚合物和药用辅料，其中，
药物的重量百分比为0.01-20%；
纳米颗粒的重量百分比为0.01-20%；
聚合物的重量百分比为20-99.98%；
药用辅料为0-30%。
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| Title |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102895199B (zh) | 2014-08-27 |
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