CN102892895A - 用于糖尿病中的胰岛素泵动作和其他胰岛素递送模式的安全性、分析和监督的方法和系统 - Google Patents

Abstract

一种具有安全性分析和监督功能的胰岛素递送监控器（IDS），其可存在于胰岛素需求和胰岛素递送之间并可在胰岛素递送之前干预任何过多的胰岛素需求。IDS可在基于胰岛素泵或笔的任何系统中实施并且将与血糖监测的SMBG或CGM模式一起工作。

Description

用于糖尿病中的胰岛素泵动作和其他胰岛素递送模式的安全性、分析和监督的方法和系统

相关申请的交叉引用以及优先权的要求

本申请要求于2010年3月11日提交的美国临时申请系列号No.61/312,916的权益。

发明领域

本发明涉及胰岛素递送机制，更具体地涉及具有安全性功能的胰岛素递送机制

发明背景

低血糖症在1型糖尿病(T1DM)中是常见的[1]并且在强化治疗的2型糖尿病(T2DM)中变得更普遍[2]。与低血糖症关联的自主神经衰竭(HAAF)在T1DM中被广泛记录[3,4,5]，并且在被强化治疗的T2DM中同样观察到[6]。甚至最先进的疗法也不是完美的，并且可能引发BG水平急剧降低，可能导致严重的低血糖症(SH)，这被定义为严重的神经低血糖，导致妨碍自我治疗的无意识或木僵[1]。SH可引起认知功能障碍，昏迷或猝死[1,5]。因此，低血糖症已被鉴定为是最佳糖尿病管理的主要障碍[3]。

胰岛素泵和笔疗法在T1DM中变得越来越普遍并还被推荐作为用于改进T2DM中的血糖控制的手段。通过血糖读数来确定通过胰岛素泵或笔的胰岛素递送，所述血糖读数传统上通过自我监测(SMBG)或最近地通过连续葡萄糖监测(CGM)获得。因此，所有现有的安全性和低血糖症预防方法以通过这两种类型的设备产生的信号为基础做出其决定，即SMBG或CGM数据用来检测、预测、警告低血糖症并可能地预防低血糖症[7,8]。本发明的实施方式的一个方面首次利用了胰岛素递送需求作为低血糖症安全性监测的主要信号。

发明简述

胰岛素泵和包括胰岛素笔的其他递送机制疗法在T1DM治疗中正变得越来越普遍。通过血糖读数确定通过胰岛素泵或笔的胰岛素递送，所述血糖读数传统上通过自我监测(SMBG)或最近地通过连续葡萄糖监测(CGM)获得。我们引入了使用来自胰岛素泵或笔的信息的方法，以通过监测基础速率、检测膳食前胰岛素推注（bolus）并告知使用者过多胰岛素建议来改进胰岛素疗法的安全性。

胰岛素泵或笔数据是指(1)来自(指定疗法中的)使用者或(开环或闭环控制中的)控制器的命令或(2)关于递送的胰岛素的来自泵或笔的反馈(不考虑利用的控制类型)。在提议的方法(和相关的系统)中，胰岛素泵或笔数据在被送至胰岛素递送机制之前被送至胰岛素递送监控器。在胰岛素需求和胰岛素递送动作之间的该中间步骤允许有机会对“过多的”胰岛素需求量的使用者发出警报，所述“过多的”胰岛素需求量即如果不在胰岛素量被递送的时刻采取“其他动作”，会导致低血糖症的那些胰岛素量。我们将“其他动作”定义为可抵消胰岛素的葡萄糖-降低作用的任何动作；这些动作包括但不限于，碳水化合物消耗和胰高血糖素注射。在IDS检测膳食前推注的情况下，随同胰岛素递送采取的动作是碳水化合物消耗。图2列出了IDS动作的流程图，图3使用在本文的章节6中解释的记号提供了IDS的原理图。

本发明的实施方式的一个方面首次提供了关注例如来自胰岛素递送机制(泵或笔)的信号作为信息的主要来源用于糖尿病中的胰岛素递送的安全性分析的能力。传统上，意图递送的胰岛素在胰岛素递送机制中被预先编程并在特定时间下被执行或取决于来自使用者的具体需求被执行而不需要进一步的预先处理，即在胰岛素需求和胰岛素递送之间不采取安全性动作。本发明的实施方式的一个方面提供了插入安全性分析和监督功能，即胰岛素递送监控器(IDS)，所述胰岛素递送监控器将存在于胰岛素需求和胰岛素递送之间并在胰岛素被递送之前阻止任何过多的胰岛素需求(图1)。

在这种情况下，IDS将给泵或笔使用者发出适当的信息并请求对过多胰岛素量的确认。IDS的第二个功能是检测任何膳食前胰岛素推注，即典型地在膳食之前需求的但没有被高血糖的血糖水平所证明的胰岛素的显著量，IDS可在基于胰岛素泵或笔的任何系统中实施并且将与血糖监测的SMBG或CGM模式一起工作。

附图简述

图1显示了传统的胰岛素机制动作和监督的胰岛素机制动作的方块图；

图2显示了根据本发明的一种实施方式的IDS的流程图；

图3显示了根据本发明的一种实施方式的IDS的原理图；

图4提供了方法1.2的图形表示；

图5显示了方程(1.13)、(1.14)和(1.15)的图形表示以及针对方法3产生的检测信号；

图6显示了方程(1.17)、(1.20)和(1.21)的图形表示以及针对方法4产生的检测信号；

图7显示了用于实施本发明的示例性实施方式或本发明的实施方式的一部分的计算机系统的功能方块图；

图8显示了详述其中可存在IDS的模块控制体系结构的方块图(由体系结构的“安全性监督”块表示，其中IDS是被建议的组件)；和

图9和10显示了结合PID控制器使用的安全性监督系统的计算机评价的测试结果，误算的基础速率涉及24-小时闭环中100个模拟的成人受试者。

发明详述和示例性实施方式

就本发明目的而言，我们已将该章节分为两个小章节：(6.1)当用胰岛素泵实施时本发明的各种实施方式的描述和(6.2)当用胰岛素笔实施时本发明的各种实施方式的描述。可使用基于模型的方法或指定的-治疗途径，例如，但不限于依赖于患者对他/她的碳水化合物比率和校正因子的了解(典型地二者都被患有糖尿病的患者所熟知但可取决于外界因素，比如膳食组成或体育活动而改变)，使用血糖监测的SMBG或CGM模式，实施本文提出的IDS。IDS存在于在通过使用者进行或自动进行的胰岛素递送需求和胰岛素递送机制之间并使用胰岛素递送需求作为用于安全分析的主要信号。对针对实施的不同模式的IDS的描述由如下构成：

章节6.1列出了当IDS和胰岛素泵一起实施时的IDS。

章节6.1.1列出当使用SMBG血糖监测时的情况下的IDS。

章节6.1.1.1列出当SMBG和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。

章节6.1.1.2列出当SMBG和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。

章节6.1.2列出当使用CGM血糖监测时的情况下的IDS。

章节6.1.2.1列出当CGM和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。

章节6.1.2.2列出当CGM和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。

章节6.2列出当其和胰岛素笔一起实施时的IDS。

章节6.2.1列出当使用SMBG血糖监测时的情况下的IDS。

章节6.2.1.1列出当SMBG和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。

章节6.2.1.2列出当SMBG和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。

章节6.2.2列出当使用CGM血糖监测时的情况下的IDS。

章节6.2.2.1列出当CGM和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。

章节6.2.2.2列出当CGM和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。

(较之预防低血糖症的其他方法)，本发明的系统、方法和计算机程序产品的非限制性、示例性的区别特征是其使用来自胰岛素递送机制的信息，以对来自递送机制的过多胰岛素推荐量的使用者发出警报，并且检测未被高血糖的血糖浓度证明的来自胰岛素递送机制的膳食前胰岛素推注（bolus）推荐量。

章节6.1用胰岛素泵作为胰岛素递送模式实施的IDS

章节6.1.1和SMBG一起使用的IDS

在该章节中，我们描述了在其中使用者利用血糖测量的自我监测的情况下胰岛素递送监控器操作。

章节6.1.1.1与SMBG和指定的治疗途径一起使用IDS：方法1.1–可 得到的最近的SMBG

在这种情况下，应用了用于检测过多的或膳食前推注的指定的治疗途径。

用u(t)(U/hr)来定义在t时刻对胰岛素泵的需求，并且BR(t)(U/hr)作为在t时刻受试者的基础速率。这里列出的方法的目的是评估u(t)是否是过多的胰岛素量或膳食前推注，在u(t)递送之前何时给使用者发警报，给使用者注射的通知以及变更或取消注射的机会。该算法的一个重要的组件是考虑活性胰岛素(AI)，所述活性胰岛素定义为已被递送的但还未起作用的胰岛素。AI的评估可从标准方法中获得[11]。我们将与胰岛素泵一起实施的活性胰岛素称为AI_泵(t)。我们将其与将在章节6.2中定义的AI_笔(t)区别开。解释下述是重要的，在计算AI_泵(t)时，活性胰岛素是指已经注射的未被IDS检测为过多的或膳食前推注的任何胰岛素。对于被IDS检测作为过多的或膳食前胰岛素的胰岛素，我们假设使用者已采取了通过IDS推荐的动作并且该动作“补偿”注射的胰岛素。

用SMBG(t)(mg/dl)表示在t时刻的最近的自我监测BG评估。我们认为在t时刻之前的一些时间量下得到该测量值是可能的，尽管的确进行自我监测的大多数个体在和膳食一起给出的大量胰岛素递送之前或控制超过目标值的葡萄糖浓度之前会进行测量。(在方法1.2中，我们考虑了其中最近的SMBG测量不可得到的情况的方法)。

(1)我们的方法的步骤1是计算投影的血糖浓度，条件为注射u(t)将被全部递送。给定SMBG(t)和AI_泵(t)，则BG_proj(t)(mg/dl)：

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，AI_泵(t)是在t时刻对活性胰岛素的评估，CF是患者的自我评估的校正因子，以mg/dlU给出。BG_proj(t)允许我们测定注射的u(t)将对患者的血糖浓度产生的作用，同时说明活性胰岛素和患者的当前状态(SMBG值)。

(2)方法的步骤2是在给定胰岛素推荐量u(t)的情况下对就保持目标血糖浓度而言必需的碳水化合物的量(g)做出评估。为此，在给定血糖浓度的最近的评估SMBG(t)的情况下，我们首先产生对胰岛素量的估计，所述胰岛素量对于引起与目标葡萄糖值BG_目标的正偏差而言是必要的。我们将该值称为

(3)步骤3是计算M(t)，即保持BG_目标需要的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送：

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，CR是受试者的自我评估的碳水化合物比率(以gCHO/U表示)。注意我们仅考虑M(t)的正值，因为负的碳水化合物消耗是不现实的。使用下述阈值比较，方程(1.1)、(1.2)和(1.3)总结了对将来自胰岛素泵的推荐的胰岛素注射u(t)评估为过多的或膳食前推注而言必要的计算结果：

如果BG_proj(t)<BG_阈值并且如果M(t)>carb_阈值，除非就u(t)递送采取了其他动作，我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量。选择BG_阈值和carb_阈值的值，以确保过多的或膳食前推注被检测，同时允许通过监控器模块的来自胰岛素泵的其他胰岛素推荐量未被检测到。在BG_proj(t)<BG_阈值且M(t)>carb_阈值的情况下，对使用者发出警报，所述警报例如：“如果不采取其他动作，该胰岛素量足够大会造成低血糖症。IDS推荐本次膳食摄取M(t)gCHO”。在该信息中我们也可向使用者建议胰岛素量，所述胰岛素量可被递送同时仍避免低血糖症风险(少于需求的量)。该胰岛素量可使用方程1.2计算，其中BG_目标用避免低血糖症的低BG阈值，例如80mg/dl替换。以该形式，方程1.2的输出向使用者提供可被摄取同时避免低血糖症的胰岛素量。

BG_阈值和carb_阈值的值取决于IDS的实施方式。在一些实施方式中，我们可设定高的BG_阈值值(例如130mg/dl)和低的carb_阈值值(例如5gCHO)，以便确保将相对少的胰岛素需求送至使用者用于批准。可选地，设定BG_阈值接近于低血糖的阈值(70mg/dl)并且carb_阈值接近于中间量膳食的值(60gCHO)，使得IDS向使用者较不频繁地发出警报。也可取决于他们就警报频率的个人偏好为个体患者设置这些值。

在指定治疗途径中使用IDS：方法1.2——最近的SMBG不可得到

在一些情况下，可能是在胰岛素需求发送给IDS的时间下不可得到最近的SMBG测量值的情况。假设在过去的τ分钟中没有SMBG测量，其中τ可以是，例如大于30分钟的任何时间段。我们现在考虑不依赖于任何血糖测量数据使用的评估胰岛素需求的方法。

该方法估计在t时刻补偿胰岛素所需的碳水化合物：

计算M(t)，即保持BG_目标所需的碳水化合物量，前提条件为u(t)被全部递送：

$M\left(t\right)=\frac{u\left(t\right)-\mathrm{BR}\left(t\right)}{k}\&CenterDot;\mathrm{CR}---\left(1.4\right)$

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，CR是自我评估的受试者碳水化合物比率(以gCHO/U计)。因为方程(1.4)不需要BG的测量，当经过方法1.2检测到过多的推注时向使用者发送的警报将陈述“你在要求大的推注，其可能导致低血糖症。请在推注递送之前测量BG”。获得BG测量将使得IDS对胰岛素需求的安全性作出更精确的评价。利用来自响应该需求的使用者的BG测量，我们可进行方程(1.1)、(1.2)和(1.3)，以向使用者提供碳水化合物推荐量。在使用者不提供BG测量的情况下，方程(1.4)给我们提供了一种方法，用于评估就u(t)递送会需要M(t)_g碳水化合物以补偿递送的胰岛素意义而言过多的胰岛素需求。图2提供了方法1.1和1.2中的方案的流程图。

使用下述阈值比较，方程(4)可将u(t)归类为过多的或膳食前推注：

如果M(t)>carb_阈值，那么我们将该推注归类为可造成低血糖症的过多的量，除非随同u(t)递送采取其他动作。因为方法1.2比上面列出的方法1.1是更少信息的，我们可以选择更保守地设置carb_阈值的阈值，以便确保过多的胰岛素需求被IDS检测到。

示例性实施方式——用carb_阈值＝20mg/dl的方法1.2，其中我们假设未从使用者获得BG测量。结果获得自UVA代谢模拟器。在该说明性例子中使用的控制器如下操作，递送胰岛素的连续基础灌输，当血糖估计大于180mg/dl时递送校正推注以便控制到150mg/dl的目标葡萄糖浓度，并且在膳食时间下递送使用受试者的碳水化合物比率(U/gCHO)计算的膳食推注。“膳食监督推注”的选择也是可得到的，其中如果膳食推注被认为不足够大以覆盖整个膳食，在膳食推注之后15分钟递送推注。

在这里针对代表性受试者阐明的方案中，在模拟的第2小时时递送膳食。膳食之后，基础速率降低至设计为保持112.5mg/dl下的血糖稳态的基础速率的¹/₂。这样，受试者的血糖浓度增加，给控制器请求一系列校正推注的递送的机会。控制器设计为限制校正推注的递送至每60分钟一个校正推注。结果表明检测到(在120分钟时)膳食推注和15分钟稍后(在135分钟时)的监督膳食推注，而通过IDS的少的校正推注未检测到。这是因为当没有来自使用者的其他动作而递送时，校正推注被评估为不对使用者引起低血糖症的风险，而如果使用者不采取动作(在这种情况下，碳水化合物消耗)，两个膳食推注被认为足够大造成低血糖症。代表性受试者的结果在图4中示出。

章节6.1.1.2与SMBG和基于模型的途径一起使用的IDS：方法2

该方法(和相关的系统和计算机程序产品)通过如在方程(1.1)中计算BG_proj的值开始。在这种情况下，使用代谢状态观测器计算BG_proj，其接着(1)要求血糖-胰岛素动力学的模型和(2)要求胰岛素泵需求的知识。用x(t)指示与患者关联的代谢状态的向量，表示，例如，间质葡萄糖浓度、血浆葡萄糖浓度、胰岛素浓度、肠内容物等。用

指示使用到时刻t为止所有可得到的输入数据的x(t)的估计值，其基于一般表达为下述的线性状态空间模型：

x(t)=Ax(t-1)+Bu_m(t-1)+Gω(t-1)              (1.5)

其中u_m(t)表示在t时刻的胰岛素信号，ω(t)表示模型的扰动过程。我们注意到，尽管该模型提供了表示摄入的碳水化合物作为模型输入的机会，IDS假设不知道膳食信息，因此膳食建模为扰动过程。因为该方法意图测定当没有与胰岛素递送关联的其他动作(例如膳食)时胰岛素要求对血糖浓度的投影作用，模型假设不知道膳食时间或膳食量。

该基于模型的公式允许我们评估系统的投影状态，假设在t时刻的胰岛素需求u(t)被全部递送。我们再次注意到指数t是具有对应于胰岛素数据信号的频率的取样周期的离散时间指数。

我们计算投影的血糖值，即BG_proj，为

${\mathrm{BG}}_{\mathrm{proj}}\left(t\right)=C{\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)---\left(1.6\right)$

其中C是使代谢状态向量与测量的葡萄糖相关的矩阵，τ是非负整数参数，并且

${\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)=A^{\mathrm{\&tau;}}\hat{x}\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right){\mathrm{Bu}}_m\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right)\mathrm{G\&omega;}\left(t\right)---\left(1.7\right)$

其中A^τ是升至τ次幂的状态空间模型的A矩阵并且

$A\left(\mathrm{\&tau;}\right)=\left\{\begin{array}{ccc}0& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}=0\\ \underset{s=0}{\overset{\mathrm{\&tau;}-1}{\mathrm{\&Sigma;}}}{A}^s& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}>0\end{array}\right.---\left(1.8\right)$

在计算BG_proj(t)的该方法中，状态空间模型(A,B,G,C)，状态观测器给出估计量

并且参数τ对于本发明的实施方式都是特定的。

τ的选择取决于系统的实施方式。τ=0对应于以基于到时间t时接收的所有数据的血糖的最佳估计值为基础评估的投影的血糖值。τ>0对应基于将来一些时间段系统状态的预测对将来投影的血糖的评估。我们注意到随着τ→∞，本章节中列出的基于模型的方法收敛至在章节6.1.1.2中列出的指定的治疗途径的形式。

示例性实施方式——具有基于模型途的SMBG：方法2

这里我们列出使用计算投影的葡萄糖BG_proj(t)的方法2的IDS的示例性实施方式。我们利用葡萄糖-胰岛素动力学的总体平均模型，如通过向量微分方程所描述的：

x(t)=Ax(t-1)+Bu_m(t-1)+Gω(t-1)            (1.9)

其中t是具有对应胰岛素数据实时取样时间的从t至t+1的间隔的离散时间指数，并且

1. $x\left(t\right)={\left(\begin{array}{cccccccc}\&PartialD;G\left(t\right)& \&PartialD;X\left(t\right)& {\&PartialD;I}_{\mathrm{sc}1}\left(t\right)& {\&PartialD;I}_{\mathrm{sc}2}\left(t\right)& {\&PartialD;I}_p\left(t\right)& {\&PartialD;G}_{\mathrm{sc}}\left(t\right)& {\&PartialD;Q}_1\left(t\right)& {\&PartialD;Q}_2\left(t\right)\end{array}\right)}^T$ 是状态变量的向量，涉及：

a.血糖：

其中G(t)mg/dl是t分钟时的血糖浓度且G_ref＝112.5(mg/dl)是BG的参照值

b.远程室胰岛素动作：

其中X(t)(min^-1)表示在“远程”室中胰岛素的动作且X_ref＝0(min^-1)是参照值

c.间质胰岛素，第一室：

其中I_sc1(t)(mU)是存储在两个间质室的第一个中的胰岛素且I_sc1，ref＝1.2949×10³(mU)是参照值

d.间质胰岛素，第二室：

其中I_sc2(t)(mU)是存储在两个间质室的第一个中的胰岛素且I_sc2，ref＝1.2949×10³(mU)是参照值

e.血浆胰岛素：

其中I_p(t)(mU)是血浆胰岛素且I_p，ref＝111.2009(mU)是参照值

f.间质葡萄糖浓度：

其中G_sc(t)(mg/dl)是间质流体中的葡萄糖浓度且G_sc，ref＝112.5(mg/dl)是参照值

g.肠室1：

其中Q₁(t)(mg)是存储在两个肠室中第一个中的葡萄糖且Q_1，ref＝0(mg)是参照值

h.肠室2：

其中Q₂(t)(mg)是存储在两个肠室中第一个中的葡萄糖且Q2,ref＝0(mg)是参照值

2.u_m(t)=u(t)-BR(t)(mU/min)是在t时刻的胰岛素差异控制信号，其中u(t)(mU/min)是目前需要的胰岛素灌输速率且BR(t)(mU/min)是在时刻t时患者的正常/平均基础速率

3.ω(t)＝膳食(t)-膳食_ref(mg/min)是在时刻t时的膳食扰动信号，其中膳食(t)是葡萄糖摄取速率且膳食_ref＝0(mg/min)是参照膳食输入值。

4.状态空间矩阵A、B和G为

$A=\left[\begin{array}{cccccccc}.9913& -102.7& -1.50\&times;{10}^{-8}& -2.89\&times;{10}^{-6}& -4.1\&times;{10}^{-4}& 0& 2.01\&times;{10}^{-6}& 4.30\&times;{10}^{-5}\\ 0& .839& 5.23\&times;{10}^{-10}& 7.44\&times;{10}^{-8}& 6.84\&times;{10}^{-6}& 0& 0& 0\\ 0& 0& .9798& 0& 0& 0& 0& 0\\ 0& 0& .0200& .9798& 0& 0& 0& 0\\ 0& 0& 1.9\&times;{10}^{-4}& .0180& .7882& 0& 0& 0\\ .0865& -4.667& -2.73\&times;{10}^{-10}& -6.59\&times;{10}^{-8}& -1.26\&times;{10}^{-5}& .9131& 6.00\&times;{10}^{-8}& 1.90\&times;{10}^{-6}\\ 0& 0& 0& 0& 0& 0& .9083& 0\\ 0& 0& 0& 0& 0& 0& .09115& .9891\end{array}\right]$

B^T=[-305×10^-9  1.34×10^-10  .9900  .0100  6.50×10^-5  -461×10^-11  0  0]

G^T=[6.76×10^-7  0  0  0  0  1.52×10^-8  .95340  .0464]            (1.10)

基于灌输的胰岛素u(t)和SMBG测量y(t)(mg/dl)的知识，计算x(t)的估计量

在SMBG的情况下，模型每次接收胰岛素数据样品时，模型将可能不接收新的SMBG测量。为对此说明，由y(t)表示的SMBG测量在样品之间保持常量。我们为测量信号建模为

y(t)-G_ref＝Cx(t)+v(t)                (1.11)

其中v(t)(mg/dl)表示SMBG信号噪声并且状态空间矩阵C是

C^T=[1 0 0 0 0 0 0 0]            (1.12)

代谢状态观测器源自作为卡尔曼滤波器的x(t)和y(t)的状态空间模型，将膳食扰动过程ω(t)和噪声过程v(t)分别处理为具有协方差R=k₁=.01和Q＝k₂＝.0005的零均值白噪声高斯过程。(我们指出，即使模型扰动ω(t)和传感器噪声v(t)实际上不是零均值白噪声高斯过程，所得卡尔曼滤波器仍是稳定的状态观测器。)

章节6.1.2与CGM一起使用的IDS

这里，我们描述了其中CGM用于血糖监测的情况的IDS。

章节6.1.2.1与CGM和指定的治疗途径一起使用的IDS：方法3

在这种情况下，用于检测过多推注的指定的治疗途径与CGM血糖测量一起应用。

让我们用u(t)(U/hr)定义在时刻t时来自胰岛素泵的推荐量。这里列出的方法的目的是评估如果u(t)是否是过多的胰岛素量或膳食前推注，在u(t)递送之前何时向使用者发出警报时，给使用者注射通知以及更改注射的机会。该算法的一个重要的组件是考虑活性胰岛素(AI)，其定义为已经递送的但还未起作用的胰岛素。AI可从标准方法中获得[11]。用CGM(t)(mg/dl)表示从在时刻t时连续的葡萄糖监测中获得的测量。我们注意到，因为CGM测量信号含有噪声，可期望将滤波器(例如移动平均滤波器)应用至CGM测量信号，然后遵循方程(1.13)、(1.14)和(1.15)计算。该滤波过的CGM由

表示。

(1)我们的方法的步骤1是计算投影的血糖浓度，条件为注射u(t)被全部递送。给定CGM信息和活性胰岛素，则BG_proj(t)(mg/dl)：

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，AI_泵(t)是活性胰岛素在时刻t时的评估并且CF是患者的自我评估的校正因子，以mg/dlU给出。BG_proj(t)允许我们测定注射的u(t)将对患者的血糖浓度产生的作用，同时说明活性胰岛素和患者的当前状态。

(2)方法的步骤2是在给定胰岛素推荐量u(t)的情况下对就保持目标血糖浓度而言必需的碳水化合物（g）的量做出评估。为此，在给定CGM信息的情况下，我们首先产生对胰岛素量的估计，所述胰岛素量对于引起与目标葡萄糖值BG_目标的正偏差而言是必要的。我们将该值称为

其中BG_目标(mg/dl)是目标葡萄糖浓度。

(3)步骤3是计算M(t)，即保持BG_目标所需的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送：

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)并且CR是受试者的自我评估的碳水化合物比率(以gCHO/U计)。使用下述阈值比较，方程(1.13)、(1.14)和(1.15)总结了对将来自胰岛素泵的推荐的胰岛素注射u(t)评估为过多的或膳食前推注而言必要的计算结果：

如果BG_proj(t)<BG_阈值并且如果M(t)>carb_阈值，我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量，除非就u(t)递送采取以碳水化合物消耗或胰高血糖素注射形式的其他动作。选择BG_阈值和carb_阈值的值，以便确保过多的或膳食前推注被检测到，同时允许通过胰岛素监督模块的来自胰岛素泵的其他胰岛素推荐未被检测到。BG_阈值和carb_阈值的值取决于IDS的实施方式。

示例性实施方式——用BG_阈值=120mg/dl、carb_阈值=20mg/dl、BG_阈值=112.5mg/dl和 $\stackrel{\&OverBar;}{\mathrm{CGM}\left(t\right)}=\frac{1}{10}\underset{i=0}{\overset{9}{\mathrm{\&Sigma;}}}\mathrm{CGM}(t-i)$ 的方法3。结果获得自UVA代谢模拟器。

用来产生胰岛素需求的方案和控制器与在方法1.2提到的结果中使用的相同。图5显示了对代表性的受试者的过多的或膳食前推注的检测。

章节6.1.2.2与CGM和基于模型的途径一起使用的IDS：方法4

该方法和系统通过如在方程(1.13)中计算BG_proj的值开始。在这种情况下，使用代谢状态观测器计算BG_proj，其接着(1)要求血糖-胰岛素动力学的模型和(2)要求胰岛素泵需求的知识。用x(t)指示与患者关联的代谢状态的向量，表示，例如，间质葡萄糖浓度、血浆葡萄糖浓度、胰岛素浓度、肠内容物等。用

指示使用到时刻t为止所有可得到的输入数据的x(t)的估计量，其基于一般表达为下述的线性状态空间模型：

x(t)=Ax(t-1)+Bu_m(t-1)+Gω(t-1)            (1.16)

其中u_m(t)表示在时刻t下的胰岛素信号，ω(t)表示模型的扰动过程。我们注意到，尽管该模型提供了表示摄入的碳水化合物作为模型输入的机会，IDS假设不知道膳食信息，因此膳食建模为扰动过程。因为该方法意图测定当没有与胰岛素递送关联的其他动作(例如膳食)时胰岛素要求对血糖浓度的投影作用，模型假设不知道膳食时间或膳食量。

该基于模型的公式允许我们评估系统的投影状态，假设在t时刻下的胰岛素需求u(t)被全部递送。我们注意到指数t是具有对应于CGM测量信号的频率的取样周期的离散时间指数。

(1)该方法的步骤1，我们计算投影的血糖值，BG_proj，为

${\mathrm{BG}}_{\mathrm{proj}}\left(t\right)=C{\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)---\left(1.17\right)$

其中C是使代谢状态向量与测量的葡萄糖相关的矩阵，τ是非负整数参数且

${\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)=A^{\mathrm{\&tau;}}\hat{x}\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right){\mathrm{Bu}}_m\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right)\mathrm{G\&omega;}\left(t\right)---\left(1.18\right)$

其中A^τ是升至τ次幂的状态空间模型的A矩阵并且

$A\left(\mathrm{\&tau;}\right)=\left\{\begin{array}{ccc}0& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}=0\\ \underset{s=0}{\overset{\mathrm{\&tau;}-1}{\mathrm{\&Sigma;}}}{A}^s& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}>0\end{array}\right.---(1.19)$

在计算BG_proj(t)的该方法中，状态空间模型(A,B,G,C)、状态观测器给出估计量

和参数τ对于本发明的实施方式都是特定的。

τ的选择取决于系统的实施方式。

方法的步骤2是评估补偿胰岛素需求u(t)所需的碳水化合物的量(g)。为此，在给定CGM信息的情况下，我们首先产生对胰岛素量的评估量

其对引起与目标葡萄糖值BG_目标正偏差而言是必要的。我们注意到，假设CGM测量信号含有噪声，可期望将滤波器(例如10-分钟移动平均滤波器)利用至CGM测量信号。该滤波过的CGM由

表示。

(2)我们计算

为：

其中BG_目标(mg/dl)是目标葡萄糖浓度。

(3)步骤3是计算M(t)，即保持BG_目标需要的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送:

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)并且CR是受试者的自我评估的碳水化合物比率(以gCHO/U计)。注意，我们仅仅允许正值的M(t)，因为负的碳水化合物消耗是不现实的。使用下述阈值比较，方程(1.17)、(1.20)和(1.21)总结了对将来自胰岛素泵的推荐的胰岛素注射u(t)评估为过多的或膳食前推注而言必要的计算结果：

如果BG_proj(t)<BG_阈值并且如果M(t)>carb_阈值，我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量，除非就u(t)递送采取以碳水化合物消耗或胰高血糖素注射形式的其他动作。选择BG_阈值和carb_阈值的值，以便确保过多的或膳食前推注被检测到，同时允许通过胰岛素监督模块的来自胰岛素泵的其他胰岛素推荐未被检测到。BG_阈值和carb_阈值的值取决于IDS的实施方式。

示例性实施方式——用BG_阈值＝120mg/dl、carb_阈值＝20mg/dl、BG_目标＝112.5mg/dl、τ=45分钟的方法4。

这里我们列出使用方法4的IDS的示例性实施方式，以计算投影葡萄糖BG_proj(t)并且检测过多的胰岛素需求。我们利用葡萄糖-胰岛素动力学的总体平均模型，如通过向量微分方程所描述的：

x(t)=Ax(t-1)+Bu_m(t-1)+Gω(t-1)        (1.22)

其中t是具有对应于实时的一分钟的从t至t+1的间隔的离散时间指数，并且

1.

$x\left(t\right)={\left(\begin{array}{cccccccc}\&PartialD;G\left(t\right)& \&PartialD;X\left(t\right)& {\&PartialD;I}_{\mathrm{sc}1}\left(t\right)& {\&PartialD;I}_{\mathrm{sc}2}\left(t\right)& {\&PartialD;I}_p\left(t\right)& {\&PartialD;G}_{\mathrm{sc}}\left(t\right)& {\&PartialD;Q}_1\left(t\right)& {\&PartialD;Q}_2\left(t\right)\end{array}\right)}^T$ 是状态变量的向量，涉及

a.血糖：其中G(t)mg/dl是t分钟时的血糖浓度且G_ref＝112.5(mg/dl)是BG的参照值

b.远程室胰岛素动作：其中X(t)(min^-1)表示“远程”室中的胰岛素的动作且X_ref＝0(min^-1)是参照值

c.间质胰岛素，第一室：

其中I_sc1(t)(mU)是存储在两个间质室的第一个中的胰岛素且I_sc1，ref＝1.2949×10³(mU)是参照值

d.间质胰岛素，第二室：

其中I_sc2(t)(mU)是存储在两个间质室的第一个中的胰岛素且I_sc2，ref＝1.2949×10³(mU)是参照值

e.血浆胰岛素：其中I_p(t)(mU)是血浆胰岛素且I_p，ref＝111.2009(mU)是参照值

f.间质葡萄糖浓度：

其中G_sc(t)(mg/dl)是间质流体中葡萄糖的浓度且G_sc，ref＝112.5(mg/dl)是参照值

g.肠室1：

其中Q₁(t)(mg)是存储在两个肠室中第一个中的葡萄糖且Q_1,ref＝0(mg)是参照值

h.肠室2：

其中Q₂(t)(mg)是存储在两个肠室中第一个中的葡萄糖且Q_2,ref＝0(mg)是参照值

2.u_m(t)=u(t)-BR(t)(mU/min)是在时刻t时的胰岛素差异控制信号，其中u(t)(mU/min)是目前需要的胰岛素灌输速率且BR(t)(mU/min)是在时刻t时患者的正常/平均基础速率。

3.ω(t)＝meal(t)-meal_ref(mg/min)是在时刻t时的膳食扰动信号，其中meal(t)是葡萄糖摄取速率且meal_ref＝0(mg/min)是参照膳食输入值。

4.状态空间矩阵A、B和G为

$A=\left[\begin{array}{cccccccc}.9913& -102.7& -1.50\&times;{10}^{-8}& -2.89\&times;{10}^{-6}& -4.1\&times;{10}^{-4}& 0& 2.01\&times;{10}^{-6}& 4.30\&times;{10}^{-5}\\ 0& .839& 5.23\&times;{10}^{-10}& 7.44\&times;{10}^{-8}& 6.84\&times;{10}^{-6}& 0& 0& 0\\ 0& 0& .9798& 0& 0& 0& 0& 0\\ 0& 0& .0200& .9798& 0& 0& 0& 0\\ 0& 0& 1.9\&times;{10}^{-4}& .0180& .7882& 0& 0& 0\\ .0865& -4.667& -2.73\&times;{10}^{-10}& -6.59\&times;{10}^{-8}& -1.26\&times;{10}^{-5}& .9131& 6.00\&times;{10}^{-8}& 1.90\&times;{10}^{-6}\\ 0& 0& 0& 0& 0& 0& .9083& 0\\ 0& 0& 0& 0& 0& 0& .09115& .9891\end{array}\right]$

B^T＝[-305×10^-9  1.34×10^-10  .9900  .0100   6.50×10^-5  -461×10^-11  0   0]

G^T＝[6.76×10^-7  0  0  0  0  1.52×10^-8  .9534  0.0464]            (1.23)

基于灌输的胰岛素u(t)和CGM测量y(t)(mg/dl)的知识计算x(t)的估计量

。我们将测量信号建模为

y(t)-G_ref＝Cx(t)+v(t)       (1.24)

其中v(t)(mg/dl)表示CGM信号噪声并且状态空间矩阵C是

C^T＝[1 0 0 0 0 0 0 0]    (1.25)

代谢状态观测器源自作为卡尔曼滤波器的x(t)和t(t)的状态空间模型，将膳食扰动过程ω(t)和噪声过程v(t)分别处理为具有协方差R＝k₁＝.01和Q＝k₂＝.0005的零均值白噪声高斯过程。(我们指出，即使模型扰动ω(t)和传感器噪声v(t)实际上不是零均值白噪声高斯过程，所得卡尔曼滤波器仍是稳定的状态观测器。)

用来产生胰岛素需求的方案和控制器与在方法1.1和方法3中列出的结果中使用的相同，其中我们仅仅利用胰岛素数据来检测胰岛素需求的安全性。图6显示了对代表性受试者的使用方法4的过多的或膳食(前)推注 的检测。

章节6.2用胰岛素笔作为胰岛素递送模式实施的IDS

在该章节中，我们列出了与胰岛素笔机制一起实施的IDS用于胰岛素递送的方法(和相关的系统和计算机程序产品)。

章节6.2.1与SMBG一起使用的IDS

在该章节中，我们描述了在使用者利用血糖测量的自我监测的情况下操作胰岛素递送监控器。胰岛素泵和胰岛素笔递送机制之间的主要不同是胰岛素泵有机会以两个主要形式递送胰岛素：全天对递送的胰岛素持续稳态灌输(通常称为基础胰岛素)和在膳食时间递送的或当葡萄糖浓度高时的胰岛素推注。相反地，为模拟推注基础的胰岛素递送，胰岛素笔可以以两种形式使用胰岛素：快速作用的胰岛素，其在从注射时间的15-30分钟内开始起作用并且保持活性4-6；和中间作用的胰岛素，其在注射后的大约90分钟开始起作用并保持活性16至24个小时。对于用胰岛素笔递送，两种形式的胰岛素使用通常表示为中间与快速作用胰岛素比率(例如70/30或50/50)的胰岛素“混合”递送。因为与胰岛素笔一起递送的快速作用和中间作用胰岛素的胰岛素作用时间不同，在用于探测过多或膳食前胰岛素量的IDS中使用的方法与使用胰岛素泵时的情况的不同。特别地，方法需要用在胰岛素笔中使用的胰岛素混合中的中间作用胰岛素对快速作用胰岛素的比例(p)来初始化。

章节6.2.1.1与SMBG和指定的治疗途径一起使用的IDS：方法5.1-可 得到的最近SMBG

在这种情况下，应用了用于检测过多推注的指定的治疗途径。用u(t)(U/hr)来定义在t时刻对胰岛素泵的需求，并且BR(t)(U/hr)作为在t时刻受试者的基础速率。

用u(t)(U/hr)来定义在t时刻对胰岛素泵的需求，且u_int(t)(U/hr)作为在时刻t时中间作用胰岛素的量定，由下述表示为u(t)的比例：

u_int(t)＝p·u(t)                (2.01)

其中p是胰岛素笔中使用的胰岛素混合中的中间作用胰岛素的比例。在一些情况下，胰岛素笔中使用的胰岛素为100%中间作用胰岛素并且在这种情况下，p＝1。这里列出的方法的目的是评估u(t)是否是过多的胰岛素量或膳食前推注，何时在u(t)递送之前向使用者发出警报，给使用者注射通知以及修改它的机会。该算法的一个重要组件是考虑活性胰岛素(AI)，其定义为已经递送但还未起作用的胰岛素。我们将与胰岛素笔一起实施的活性胰岛素称为AI_笔(t)。我们将其与章节6.1中定义的AI_泵(t)区别开。在当递送含有快速和中间作用胰岛素二者的胰岛素混合时的情况下，经胰岛素笔递送的胰岛素可能具有可变的动作时间。例如，假设经胰岛素笔递送的胰岛素混合为70%的中间作用和30%的快速作用。那么将针对递送的每种类型的胰岛素单独计算总的活性胰岛素，由AI_笔、中间(t)和AI_笔、快速(t)表示并且这两种活性胰岛素组分的和产生AI_笔(t)的测量。

解释下述是重要的，在计算AI_笔(t)时，活性胰岛素指已经注射但是还未被IDS检测为过多或膳食前推注的活性胰岛素。对于被IDS检测为过多或膳食前胰岛素的胰岛素，我们假设使用者已经采取IDS推荐的动作并且该动作“补偿”注射的胰岛素。

用SMBG(t)(mg/dl)表示在时间t时最近的自我监测BG评估。我们认为在时刻t之前一些时间进行该测量是可能的，尽管的确进行自我监测的大多数个体将在和膳食一起给出的大量胰岛素递送之前或控制超过目标值的葡萄糖浓度之前会进行测量。

(4)我们的方法的步骤1是计算投影血糖浓度，条件为注射u(t)被全部递送。给定SMBG(t)和AI_笔(t)，则BG_proj(t)(mg/dl)：

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，u_int(t)是在时刻t时中间作用胰岛素的量(取决于在笔中使用的胰岛素混合的u(t)的比例，如由方程2.01所定义的)，AI_笔(t)是在时刻t时活性胰岛素的评估并且CF是患者的自我评估的校正因子，以mg/dlU给出。

我们注意书写方程2.1的另一方式是

其中p是胰岛素笔中使用的胰岛素混合中的中间作用胰岛素的比例，从而(1-p)·u(t)给出在时刻t时需求的快速作用胰岛素量的测量。该可选形式的BG_proj(t)表达式将不用在将来的描述中，但是应当明白是方程的推导。

BG_proj(t)允许我们测定注射的u(t)将对患者血糖浓度的作用，同时说明活性胰岛素和患者的当前状态(SMBG值)。

(5)方法的步骤2是在给定胰岛素推荐量u(t)的情况下评估保持目标血糖浓度需要的碳水化合物的量(g)。为此，在给定血糖浓度的最近的评估SMBG(t)的情况下，我们首先产生估计胰岛素量，其对于引起与目标葡萄糖值BG_目标的正偏差而言是必要的。我们将该值称为

(6)步骤3是计算M(t)，即保持BG_目标需要的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送:

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，u_int(t)(U/hr)由方程2.01定义并且CR是受试者自我评估的碳水化合物比率(以gCHO/U计)。注意，我们仅仅允许正值的M(t)，因为负的碳水化合物消耗是不现实的。使用下述阈值，方程(2.1)、(2.2)和(2.3)比较总结了对将来自胰岛素笔的推荐的胰岛素注射u(t)评估为过多的或膳食前推注而言必要的计算：

如果BG_proj(t)<BG_阈值并且如果M(t)>carb_阈值，我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量，除非就u(t)递送采取了其他动作。选择BG_阈值和carb_阈值的值，以便确保过多的或膳食前推注被检测到，同时允许通过监督模块的来自胰岛素笔的其他胰岛素推荐未被检测到。在BG_proj(t)<BG_阈值并且M(t)>carb_阈值的情况下，向使用者发出警报，其陈述“如果不采取其他动作，该胰岛素量足够大会造成低血糖症。IDS推荐本次膳食摄取M(t)gCHO”。我们也可在该信息中向使用者建议可被递送同时仍避免低血糖症风险的胰岛素量(小于需求的量)。该胰岛素量将使用方程1.2计算，其中BG_目标用避免低血糖症的低的BG阈值，例如80mg/dl替换。以该形式，方程1.2的输出向使用者提供可被摄取同时避免低血糖症的胰岛素量。

BG_阈值和carb_阈值的值取决于IDS的实施方式。在一些实施方式中，我们可设定高的BG_阈值值(例如130mg/dl)并且低的carb_阈值值(例如5gCHO)，以便确保即使相对少的胰岛素需求被送至使用者用于批准。可选地，设定BG_阈值接近于低血糖的阈值(70mg/dl)并且carb_阈值为中间大小膳食的值(60gCHO)，使得IDS向使用者较不频繁地发出警报。也可取决于他们对警报频率的个人偏好为个体患者设置这些值。

在指定的治疗途径中使用的IDS：方法5.2–最近的SMBG不可得到

在一些情况下，可能是在胰岛素需求被发送至IDS时不可得到最近的SMBG测量的情况。假设在过去的τ分钟未测量SMBG，其中τ可以是，例如，大于30分钟的任何时间段。我们现在考虑用于不依赖于使用任何血糖测量数据评估胰岛素需求的方法。

该方法估计补偿时刻t下的胰岛素需求所需的碳水化合物：

计算M(t)，即保持BG_目标需要的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送：

$M\left(t\right)=\frac{u\left(t\right)-u_{\mathrm{int}}\left(t\right)}{k}\&CenterDot;\mathrm{CR}---\left(2.4\right)$

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，u_int(t)是由方程2.01定义的在时刻t时中间作用胰岛素量，CR是受试者自我评估的碳水化合物比率(以gCHO/U计)。因为方程(2.4)不需要BG的测量，当经方法5.2检测过多的推注时向使用者发生的警报将陈述，例如：“你在要求大的推注，其可能造成低血糖症。请在推注递送之前测量BG”。BG测量的请求将允许IDS对胰岛素需求的安全性作出更精确的评价。利用响应该需求的来自使用者的BG测量，我们可进行方程(2.1)、(2.2)和(2.3)，以向使用者提供碳水化合物推荐量。在使用者不提供BG测量的情况下，方程(2.4)给我们提供了一种方法，用于评估就u(t)递送会需要M(t)g碳水化合物以补偿递送的胰岛素意义而言过多的胰岛素需求。

使用下述阈值比较，方程(2.4)仅可用来将u(t)归类为过多的或膳食前推注：

如果M(t)>carb_阈值，那么我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量，除非就u(t)递送采取其他动作。因为方法5.2是比上面列出的方法5.1是更少信息的，我们选择设置card_阈值的阈值更保守，以便确保任何过多的胰岛素需求被IDS检测。

章节6.2.1.2和SMBG和基于模型的途径一起使用的IDS：方法6

该方法(和相关的系统和计算机程序产品)通过计算如在方程(2.1)中的BG_proj的值开始。在这种情况下，使用代谢状态观测器计算BG_proj，其接着(1)要求血糖-胰岛素动力学的模型和(2)要求胰岛素笔需求的知识。用x(t)指示与患者关联的代谢状态的向量，其表示，例如，间质葡萄糖浓度、血浆葡萄糖浓度、胰岛素浓度、肠内容物等。用

指示使用到时刻t为止所有可得到的输入数据的x(t)的估计量，其基于一般表达为下述的线性状态空间模型

x(t)＝Ax(t-1)+Bu_p(t-1)+Gω(t-1)    (2.5)

其中u_p(t)表示在时刻t下的胰岛素信号且ω(t)表示模型的扰动过程。我们注意到，尽管模型提供将摄取的碳水化合物作为模型输入的机会，IDS假设不知道膳食信息，因此膳食建模为扰动过程。因为该方法意图测定当没有与胰岛素递送关联的其他动作(例如膳食)时胰岛素要求对血糖浓度的投影作用，模型假设不知道膳食时间或膳食量。

该基于模型的公式允许我们评估系统的投影状态，假设在t时刻时胰岛素需求u(t)被全部递送。我们再次注意到指数t是具有对应于胰岛素数据信号的频率的取样周期的离散时间指数。

我们计算投影的血糖值，BG_proj，为

${\mathrm{BG}}_{\mathrm{proj}}\left(t\right)=C{\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)---\left(2.6\right)$

其中C是使代谢状态向量与测量的葡萄糖相关的矩阵，τ是非负整数参数且

${\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)=A^{\mathrm{\&tau;}}\hat{x}\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right){\mathrm{Bu}}_p\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right)\mathrm{G\&omega;}\left(t\right)---\left(2.7\right)$

其中A^τ是升至τ次幂的状态空间模型的A矩阵并且

$A\left(\mathrm{\&tau;}\right)=\left\{\begin{array}{ccc}0& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}=0\\ \underset{s=0}{\overset{\mathrm{\&tau;}-1}{\mathrm{\&Sigma;}}}{A}^s& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}>0\end{array}\right.---\left(2.8\right)$

在计算BG_proj(t)的该方法中，状态空间模型(A，B，G，C)、状态观测器给出估计和参数τ对于本发明的实施方式而言都是特定的。

选择τ取决于系统的实施方式。τ=0对应于以基于到时刻t时接收的所有数据的血糖的最佳估计量为基础评估的投影的血糖值。τ>0对应基于将来一些时间段系统状态的预测对将来投影的血糖的评估。我们注意到随着τ→∞，本章节中列出的基于模型的方法收敛至在章节6.1.1.2中列出的指定的治疗途径的形式。

章节6.2.2和CGM一起使用的IDS

这里，我们描述了其中CGM用于血糖监测的情况的IDS。

章节6.2.2.1和CGM以及指定的治疗途径一起使用的IDS：方法7

在这种情况下，用于检测过多的推注的指定的治疗途径与CGM血糖测量一起应用。

用u(t)(U/hr)定义在时刻t下来自胰岛素笔的推荐量。这里列出的方法的目的是评估u(t)是否是过多量的胰岛素或膳食前推注，何时在u(t)递送之前向使用者发出警报，给使用者注射通知以及变更它的机会。该算法的一个重要组件是考虑活性胰岛素(AI)，其定义为已经递送但还未起作用的胰岛素。如在章节6.2.1.1中描述的，定义在胰岛素笔的情况中的活性胰岛素，AI_笔(t)。

让CGM(t)(mg/dl)表示在时刻t下从连续的葡萄糖监测中获得的测量值。我们注意到，假设CGM测量信号含有噪声，在进行计算遵循方程(2.13)、(2.14)和(2.15)的计算之前，可期望将滤波器(例如移动平均滤波器)用至CGM测量信号。该滤波方法对实施方式是特定的并通过

表示。

(4)我们的方法的步骤1是计算投影血糖浓度，条件为注射u(t)被全部递送。给定CGM信息和活性胰岛素，则BG_proj(t)(mg/dl)：

其中是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，u_int(t)是通过方程2.01定义的在时刻t下需求的中间作用胰岛素量，AI_笔(t)是在时刻t下的活性胰岛素的评估，CF是患者的自我评估的校正因子，以mg/dlU给出。BG_proj(t)允许我们测定注射的u(t)将对患者的血糖浓度产生的作用，同时说明活性胰岛素和患者的当前状态。

(5)方法的步骤2是在给定胰岛素推荐u(t)的情况下对保持目标血糖浓度所需要的碳水化合物的量(g)做出评估。为此，在给定CGM信息的情况下，我们首先产生对引起与目标葡萄糖值BG_目标的正偏差而言必要的胰岛素量的估计。我们将该值称为

其中BG_目标(mg/dl)是目标葡萄糖浓度。

(6)步骤3是计算M(t)，即对保持BG_目标而言需要的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送：

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，u_int(t)是通过方程2.01定义的在时刻t下的需求的中间作用胰岛素量，CR是受试者的自我评估的碳水化合物比率(以gCHO/U表示)。使用下述阈值比较，方程(2.13)、(2.14)和(2.15)总结了对将来自胰岛素笔的推荐的胰岛素注射，u(t)评估为过多的或膳食前推注而言必要的计算结果：

如果BG_proj(t)<BG_阈值并且如果M(t)>carb_阈值，我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量，除非就u(t)递送采取以碳水化合物消耗或胰高血糖素注射的形式的其他动作。选择BG_阈值和carb_阈值的值以便确保过多的或膳食前推注被检测到，同时允许通过胰岛素监督模块的来自胰岛素笔的其他胰岛素需求未被检测到。BG_阈值和carb_阈值的值取决于IDS的实施方式。

章节6.2.2.2与CGM以及基于模型的途径一起使用的IDS：方法8

该方法(和相关的系统和计算机程序产品)通过如在方程(2.13)中的计算BG_proj的值开始。在这种情况下，使用代谢状态观测器计算BG_proj，其接着(1)要求血糖-胰岛素动力学的模型和(2)要求关于胰岛素笔需求的知识。用x(t)指示与患者关联的代谢状态的向量，其表示，例如，间质葡萄糖浓度、血浆葡萄糖浓度、胰岛素浓度、肠内容物等。用

指示使用到时刻t的所有可得到的输入数据的x(t)的估计值，其基于一般表达为下述的线性状态空间模型

x(t)=Ax(t-1)+Bu_p(t-1)+Gω(t-1)            (2.16)

其中u_p(t)表示在时刻t下的胰岛素信号其ω(t)表示模型的扰动过程。我们注意到，尽管该模型提供将摄取的碳水化合物表示为模型输入的机会，IDS假设不知道膳食信息，因此膳食建模为扰动过程。因为该方法意图测定当没有与胰岛素递送关联的其他动作(例如膳食)时胰岛素要求对血糖浓度的投影作用，模型假设不知道膳食时间或膳食量。

该基于模型的公式允许我们评估系统的投影状态，假设在t时刻时胰岛素需求u(t)被全部递送。我们注意到指数t是具有对应于CGM测量信号的频率的取样周期的离散时间指数，。

(4)对于该方法的步骤1，我们计算投影的血糖值，BG_proj，为

${\mathrm{BG}}_{\mathrm{proj}}\left(t\right)=C{\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)---\left(2.17\right)$

其中C是使代谢状态向量与测量的葡萄糖相关的矩阵，τ是非负整数参数且

${\hat{x}}_{\mathrm{\&tau;}}\left(t\right)=A^{\mathrm{\&tau;}}\hat{x}\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right){\mathrm{Bu}}_p\left(t\right)+A\left(\mathrm{\&tau;}\right)\mathrm{G\&omega;}\left(t\right)---\left(2.18\right)$

其中A^τ是升至τ次幂的状态空间模型的A矩阵并且

$A\left(\mathrm{\&tau;}\right)=\left\{\begin{array}{ccc}0& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}=0\\ \underset{s=0}{\overset{\mathrm{\&tau;}-1}{\mathrm{\&Sigma;}}}{A}^s& \mathrm{if}& \mathrm{\&tau;}>0\end{array}\right.---\left(2.19\right)$

在计算BG_proj(t)的该方法中，状态空间模型(A,B,G,C)、状态观测器给出估计

和参数τ对于本发明的实施方式而言都是特定的。

选择τ取决于系统的实施方式。

方法的步骤2是对补偿胰岛素推荐u(t)所需的碳水化合物的量(g)做出评估。为此，在给定CGM信息的情况下，我们首先产生胰岛素量的估计值

其对引起与目标葡萄糖值BG_目标的正偏差而言是必要的。我们注意到，假设CGM测量信号含有噪声，可期望将滤波器(例如10-分钟移动平均滤波器)用至CGM测量信号。通过

表示该滤波的CGM。

(5)我们计算

为：

其中BG_目标(mg/dl)是目标葡萄糖浓度。

(6)步骤3是计算M(t)，即保持BG_目标所需的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送：

其中

是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，u_int(t)是通过方程2.01定义的在时刻t下的需求的中间作用胰岛素量，CR是受试者的自我评估的碳水化合物比率(以gCHO/U表示)。注意，我们仅允许M(t)的正值，因为负的碳水化合物消耗是不成立的。使用下述阈值比较，方程(2.17)、(2.20)和(2.21)总结了对将来自胰岛素笔的推荐的胰岛素注射u(t)评估为过多的或膳食前推注而言必要的计算结果：

如果BG_proj(t)<BG_阈值并且如果M(t)>carb_阈值，我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量，除非就u(t)递送采取以碳水化合物消耗或胰高血糖素注射形式的其他动作。选择BG_阈值和carb_阈值的值，以便确保过多的或膳食前推注被检测到，同时允许通过胰岛素监督模块的来自胰岛素笔的其他胰岛素推荐未被检测到。BG_阈值和carb_阈值的值取决于IDS的实施方式。

图1含有两个图。图A显示了传统的胰岛素机制动作，其中胰岛素需求之后是立即的胰岛素递送。图B显示了监督的胰岛素机制动作，其中胰岛素需求被IDS评价并且仅在使用者确认之后递送任何过多的胰岛素。

图2显示了根据本发明的一种实施方式的IDS的流程图。该流程图表示从胰岛素需求至胰岛素递送通过IDS采取的步骤。(1)表示胰岛素需求被发送给胰岛素递送机制。(2)表示BG测量已变得可得到的，使得可计算当前胰岛素需求的葡萄糖降低作用。

在框201下收到胰岛素需求。在框202下，其测定了最近的血糖信息是否可得到。在该文上下文中，最近可表示48小时内、36小时内、24小时内、12小时内、6小时内、5小时内、4小时内、3小时内、2小时内、1小时内、30分钟内、15分钟内、10分钟内、5分钟内、4分钟内、3分钟内、2分钟内、1分钟内或30秒内。如果最近的血糖数据是可得到的，控制进行框203，在框203中计算血糖降低作用。如果最近的血糖数据是不可得到的，那么控制可进行框204，其中可计算相对胰岛素。在框203或204之任一处描述的计算之后，控制可进行框205或框206，其中，考虑到计算结果，对关于需求的胰岛素量是否是过多的量做出决定。如果需求的量不是过多的，那么控制进行(1)，(1)中胰岛素需求被发送给胰岛素递送机制。如果在框205或框206下测定胰岛素量不是过多的，那么控制可进行框207或框208。在框207下，可显示g CHO推荐量或者否则向使用者传达。给使用者的葡萄糖推荐是系统的估计值，所述估计值基于避免低血糖症所需的CHO克数的需求的注射量，假设需求的胰岛素推注被全部递送(在上述方程中的M(t))。在显示推荐后，控制可进行框210。在框208下，可显示对血糖测量的需求或者否则向使用者传达。在框209下，关于是否提供血糖测量做出决定。如果提供血糖测量，那么可计算当前胰岛素需求的葡萄糖降低作用，因而控制可回到框203。如果没有提供血糖测量，那么控制可进行框210。在框210下，可寻求胰岛素需求的使用者确认。如果在框211下确认了需求或需求的一些变更，那么胰岛素需求在框212下递送。如果需求未被确认，那么胰岛素需求在框213下被否决。

图3显示了根据本发明的一种实施方式的IDS的原理图。在图3中利用了下述记号：

AI(t)(U)：活性胰岛素

u(t)(U/hr)：需求的注射速率

BG_投影(t)(mg/d1)：投影的血糖浓度，条件为注射u(t)被全部递送(在方程1.1中第一次定义)。

(U)：在给定使用SMBG(t)或CGM(t)的血糖浓度的估计值的情况下，对引起与目标葡萄糖值BG_目标的正偏差而言必要的胰岛素量的估计(在方程1.2中第一次定义)。

M(t)(gCHO)：为保持BG_目标所需的碳水化合物的量，条件为u(t)被全部递送(在方程1.3中第一次定义)。

BG_阈值和carb_阈值：分别是预先规定的随时间不变量的阈值(mg/d1)和(gCHO)。

图4提供了方法1.2的图形表示。图4的上面左侧的图表显示了被控制器需求的u(t)，胰岛素注射速率。图4的上面右侧的图表显示了以红色示出的用carb_阈值＝20g通过方程(1.4)计算的M(t)。图4底部的图表显示了检测信号：“0”表示通过IDS未检测到胰岛素需求，而“1”表示通过IDS检测到胰岛素需求并且寻求使用者批准。

图5显示了方程(1.13)、(1.14)和(1.15)的图形表示以及针对方法3产生的检测信号。图表5A显示了：u(t)，控制器需求的胰岛素注射速率。图表5B显示了：以红色示出的用BG_阈值＝120mg/dl通过方程(1.13)计算的BG_proj。图表5C显示了：通过方程(1.14)计算的

图表5D显示了：以红色示出的用carb_阈值＝20g通过方程(1.15)计算的M(t)。图表5E显示了检测信号：“0”表示通过IDS未检测到胰岛素需求，同时“1”表示通过IDS检测到胰岛素需求并且寻求使用者批准。

图6显示了方程(1.17)、(1.20)和(1.21)的图形表示以及针对方法4产生的检测信号。图表6A显示了：u(t)，控制器需求的胰岛素注射速率。图表6B显示了：以红色示出的用τ=45分钟和BG_阈值＝120mg/dl通过方程(1.17)计算的BG_proj。图表6C显示了：通过方程(1.20)计算的

图表6D显示了：以红色示出的用carb_阈值＝20g通过方程(1.21)计算的M(t)。图表6E显示了检测信号：“0”表示通过IDS未检测到胰岛素需求，而“1”表示通过IDS检测到胰岛素需求并且寻求使用者批准。

本发明方法、系统和计算机程序产品的实施方式的一个方面涉及监督通过胰岛素泵或胰岛素笔的胰岛素递送，其将在胰岛素治疗的患者中提供改进的安全性。

使用胰岛素需求对患者的血糖水平的作用的实时评估，在胰岛素需求被送至胰岛素递送机制之前，系统将检测过多的胰岛素需求并请求这些胰岛素量的使用者批准。使用CGM或SMBG数据以及胰岛素机制反馈，评估过多的胰岛素量的检测。预期系统可以不同的实施方式应用，以增强装备有记忆和数据处理能力的现有的胰岛素泵和胰岛素笔。

该系统及相关的方法将引人注目地增加胰岛素使用者的安全性并因而通过限制低血糖症的风险——在实现严格的低血糖控制中的主要障碍之一，来允许更严格的葡萄糖控制。

本发明的各种实施方式的方面通过但不限于下述方面对现有技术以若干方式进行了改革：

1.使用胰岛素递送数据(来自胰岛素泵或其他设备比如胰岛素笔)作为用于安全性分析的主要信息来源；

2.在胰岛素递送之前阻止胰岛素推注并因而以预防性方式改进胰岛素递送的安全性，与在递送发生后对胰岛素递送错误校正(例如通过泵停止技术或胰高血糖素注射)相反；

3.检测任何可能危险的胰岛素量而不用或使用血糖信息；

4.特别地，在膳食到达的时间时或之前检测膳食前推注的到达(典型地仅通过观察膳食后增加的血糖浓度检测膳食推注)。

5.整合的警报系统，其在胰岛素被递送之前与使用者通信以请求使用者干预，给使用者测量血糖(如果数据不可得到)、变更或取消胰岛素量的能力，对碳水化合物消耗的需要发出警报并关于避免低血糖症所需的碳水化合物的量给出建议。

本发明的各种实施方式的一个方面可提供许多优势，比如但不限于，下述：

1.其使用来自胰岛素递送机制的信号作为用于糖尿病中胰岛素递送的安全性分析的主要信息来源；这允许对可能到来的低血糖事件的预防动作以及对最佳胰岛素疗法的更为稳健和更早的修复；

2.其用或不用最近的血糖读数工作；

3.其对装备有记忆和数据处理能力的胰岛素泵和胰岛素笔二者都是可应用的；

4.其在胰岛素递送之前允许胰岛素需求阻止；

5.其提出了优于单独基于血糖读数的膳食-检测系统的膳食检测器；

6.其允许在胰岛素需求被认为可能危险的事件中的胰岛素递送之前或膳食前胰岛素量与使用者通信。这种与使用者的通信允许在变更胰岛素需求中的使用者动作并且如果胰岛素需求被递送，对应采取其他动作的使用者发出警报；

7.通过个体患者参数调整，其适合具体患者期望的警报水平；

通过利用来自胰岛素递送机制的信号作为安全性分析的主要来源，该方法(和相关的系统和计算机程序产品)允许胰岛素需求和胰岛素递送之间的中间步骤，其中胰岛素需求可针对其安全性而被评估。通过与使用者通信降低低血糖症风险并允许在胰岛素递送之前变更胰岛素需求，本发明的实施方式的一个方面将对糖尿病患者和其整个健康具有正面作用。糖尿病护理是非常活跃的产业领域，有若干较大的制药公司和许多较小的企业提出胰岛素注射系统和葡萄糖监测。本发明的实施方式具有存在于装备有某些数据处理能力的胰岛素泵或其他胰岛素递送装备（例如当前的胰岛素笔）的潜力并可在第三方设备中实施，只要其可接收关于胰岛素递送之前需求的胰岛素信息即可。该设备和方法可以自我监测或连续葡萄糖监测方式使用，但不需要针对其核心功能的血糖信息。

图7显示了用于实现本发明的一个示例性实施方式或一个实施方式的章节的计算机系统700的功能框图。例如，本发明的一个实施方式的方法或系统可利用硬件、软件或它们的组合来实现，并且可在一个或多个计算机系统或其他处理系统中实现，例如配备有适当存储器和处理能力的个人数字助理（PDA）。在一个示例实施方式中，在如图7所示的通用计算机70上运行的软件中实现了本发明。计算机系统700可包括诸如处理器704之类的一个或多个处理器。处理器704连接至通信构架706（例如通信总线、跨接开关（cross-over bar）或网络）。计算机系统700可包括显示接口702，显示接口702转发来自通信构架706（或者来自未示出的帧缓冲器）的图形、文本和/或其他数据以用于显示单元730上的显示。显示单元730可以是数字的和/或模拟的。

计算机系统700还可包括主存储器708，优选地是随机存取存储器（RAM），并且还可包括次存储器710。次存储器710可包括例如硬盘驱动712和/或可拆卸存储装置驱动714，可拆卸存储装置驱动714表示软盘驱动、磁带驱动、光盘驱动、闪存等。可拆卸存储装置驱动714以公知的方式从可拆卸存储单元718读出和/或向可拆卸存储单元718写入。可拆卸存储单元718表示由可拆卸存储装置驱动714读和写的软盘、磁带、光盘等。如将会被认识到的，可拆卸存储单元718包括计算机可用的存储介质，该存储介质具有存储于其中的计算机软件和/或数据。

在一些备选实施方式中，次存储器710可包括用于使计算机程序或其他指令能被载入计算机系统700的其他装置。这样的装置可包括例如可拆卸存储单元722和接口720。这样的可拆卸存储单元/接口的示例包括程序盒（program cartridge）和盒接口（例如在电子游戏设备中所找到的）、可拆卸存储芯片（例如ROM、PROM、EPROM或EEPROM）和相关联的插座、以及使软件和数据能从可拆卸存储单元722传送至计算机系统700的其他可拆卸存储单元722和接口720。

计算机系统700还可包括通信接口724。通信接口724使软件和数据能在计算机系统700和外部设备之间传送。通信接口724的示例可包括调制解调器、网络接口（诸如以太网卡）、通信端口（例如串行的或并行的等）、PCMCIA槽和卡、调制解调器等。经由通信接口724传送的软件和数据处于信号728的形式，信号728可以是能够被通信接口724接收的电子的、电磁的、光学的或其他的信号。信号728经由通信路径（即信道）726而被提供至通信接口724。信道726（或者任何其他的通信装置或者这里公开的信道）承载信号728，并且可利用导线或线缆、纤维光学、蓝牙（blue tooth）、电话线、蜂窝电话链路、RF链路、红外链路、无线链路或连接以及其他的通信信道来实现。

在本文档中，术语“计算机程序介质”和“计算机可用介质”被用来一般地指称一个或多个介质，例如各种软件、固件、盘、驱动、可拆卸存储装置驱动714、硬盘驱动712中安装的硬盘、以及信号728。这些计算机程序产品（“计算机程序介质”和“计算机可用介质”）是用于提供软件给计算机系统700的装置。计算机程序产品可包括其上具有计算机程序逻辑的计算机可用介质。本发明包括这样的计算机程序产品。“计算机程序产品”和“计算机可用介质”可以是其上具有计算机逻辑的任何计算机可读介质。

计算机程序（也称为计算机控制逻辑或计算机程序逻辑）可存储在主存储器708和/或次存储器710中。还可经由通信接口724接收计算机程序。当被执行时，这样的计算机程序使计算机系统700能执行这里讨论的本发明的特征。具体地，当被执行时，计算机程序使处理器704能执行本发明的功能。因此，这样的计算机程序表示计算机系统700的控制器。

在利用软件实现本发明的实施方式中，软件可存储在计算机程序产品中，并且可利用可拆卸存储装置驱动714、硬盘驱动712或通信接口724而被载入计算机系统700。当被处理器704执行时，控制逻辑（软件或计算机程序逻辑）使处理器704执行这里所描述的本发明的功能。

在另一实施方式中，例如使用诸如专用集成电路（ASIC）之类的硬件组件、主要以硬件来实现本发明。执行这里描述的功能的硬件状态机的实现方式对（一个或多个）相关领域的技术人员来说将会是显而易见的。

在另一实施方式中，利用硬件和软件两者的组合来实现本发明。

在本发明的软件实施方式的例子中，上述方法可以以SPSS控制语言或C++编程语言来实现，但是可以以其他各种程序、计算机仿真和计算机辅助设计、计算机仿真环境、MATLAB、或者任何其他的软件平台或程序、视窗界面或操作系统（或其他操作系统）或者对本领域的技术人员来说已知或可用的其他程序来实现。

本发明的一种实施方式涉及在糖尿病的开环和闭环控制中的安全性监督模块。

实施方式可连续监测患者状态；减少或中断胰岛素递送以预防或最小化低血糖症。实施方式可独立于胰岛素施用模式(开-或闭环控制)作用。实施方式可在用于控制的模块体系结构内操作；作为系统的控制和物理层之间的中间物层。

实施方式可利用动力制动器[12]，其可使用CGM数据来评估低血糖症风险并计算胰岛素递送速率的减少。其他实施方式可利用工作中的胰岛素（Insulin-on-Board）(IOB)限制，其可使用胰岛素泵数据来评估活性胰岛素并计算对胰岛素递送的限制。其他实施方式仍可利用整合系统，其可根据最小化上述两个作用，从而允许胰岛素在紧接膳食后的时帧中使两个安全性机制二者要求降低。

图8显示了详述模块控制体系结构的方块图[13]，其中IDS可存在于作为“安全性监督”系统的一部分，来监测并监督胰岛素递送。

具有误算的患者基础速率的PID控制的安全性监督的计算机评价在中图9和10中示出。图9和10显示了包括在10am开始，12pm时55gCHO，6pm时75g，7am时50g的24-小时闭环方案中的100模拟的成人受试者的实验的测试结果。

用PID，仅控制2%的受试者降到60mg/dl以下；用安全性监督，7%降到70mg/dl以下。如在图9中所示的，用根据本发明的实施方式的安全性监督，0%的受试者降到60mg/dl以下，0%降到70mg/dl以下。

对于误算的基础速率(1.5x名义)，可需要频繁的SSM干预。对于PID，仅控制57%受试者降到60mg/dl以下，80%降到70mg/dl以下。如在图10中示出的，用根据本发明的实施方式的安全性监督，4%的受试者降到60mg/dl以下，7%降到70mg/dl以下。

基于这些结果，可推导出安全性监督是体外葡萄糖控制的固有要素，且在闭环应用中，通过独立地变更闭环控制动作，SSM预防低血糖症。

出版物

如下述列出的并遍布本文全文的下述专利、申请和出版物以其整体通过引用并入本文。

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本文公开的本发明的各种实施方式的设备、系统、计算机程序产品和方法可以利用以下文献、申请、出版物和专利中公开的各种技术方案，这些文献、申请、出版物和专利通过引用全文并入本文：

1A.International Patent Application Serial No.PCT/US2010/025405,题目“Method,System and Computer Program Product for CGM-BasedPrevention of Hypoglycemia via Hypoglycemia Risk Assessment and SmoothReduction Insulin Delivery,”递交于2010年2月25日。

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12.U.S.Patent Application No.11/305,946递交于2005年12月19日，题目“Method,System,and Computer Program Product for the Evaluation ofGlycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data”(Publication No.2006/0094947);

13.PCT International Application Serial No.PCT/US2003/025053,递交于2003年8月8日,题目“Method,System,and Computer Program Product forthe Processing of Self-Monitoring Blood Glucose(SMBG)Data to EnhanceDiabetic Self-Management;”

14.U.S.Patent Application No.10/524,094递交于2005年2月9日题目“Managing and Processing Self-Monitoring Blood Glucose”(Publication No.2005/214892);

15.U.S.Serial No.12/065,257,递交于2008年8月29日,题目“Accuracyof Continuous Glucose Sensors;”

16.PCT International Application Serial No PCT/US2006/033724,递交于2006年8月29日,题目“Method for Improvising Accuracy of ContinuousGlucose Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same;”

17.U.S.Serial No.12/159,891,递交于2008年7月2日,题目“Method,System and Computer Program Productfor Evaluation of Blood GlucoseVariability in Diabetes from Self-Monitoring Data;”

18.PCT International Application No.PCT/US2007/000370,递交于2007年8月29日,题目“Method,System and Computer Program Product forEvaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-MonitoringData;”

19.U.S.Patent Application No.11/925,689和PCT International PatentApplication No.PCT/US2007/082744,两者均递交于2007年10月26日,题目“For Method,System and Computer Program Product for Real-TimeDetection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors;”

20.U.S.Serial No.10/069,674,递交于2002年2月22日,题目“Methodand Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia;”

21.PCT International Application No.PCT/US00/22886,递交于2000年8月21日,题目“Method and Apparatus for Predicting the Risk ofHypoglycemia;”

22.U.S.Patent No.6,923,763 B1,2005年8月2日授权,题目“Method andApparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia;”和

23.Kovatchev BP,Straume M,Cox DJ,Farhy LS.Risk analysis ofblood glucose data:A quantitative approach to optimizing the control of insulindependent diabetes.J of Theoretical Medicine,3:1-10,2001。

Claims (23)

1.一种方法，其包括判断响应胰岛素需求的胰岛素递送的安全性，其中所述胰岛素需求包含对胰岛素量的需求。

2.根据权利要求1的方法，还包括考虑到血糖降低作用的计算结果或计算相对胰岛素水平的计算结果，当所述胰岛素需求不过多时递送胰岛素，其中如果所述需求的胰岛素量会导致低血糖症，除非在所述胰岛素量被递送时采取其他动作，则所述胰岛素需求是过多的。

3.根据权利要求2的方法，其中当最近的血糖信息可得到时，计算所述血糖降低作用。

4.根据权利要求3的方法，还包括考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时，推荐gCHO。

5.根据权利要求2的方法，其中当最近的血糖信息不可得到时，计算所述相对胰岛素水平。

6.根据权利要求5的方法，还包括考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时，推荐血糖测量。

7.根据权利要求2的方法，还包括考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时寻求使用者确认。

8.安全性监督模块，其被编程来判断响应胰岛素需求的胰岛素递送的安全性，其中所述胰岛素需求包含对胰岛素量的需求。

9.根据权利要求8的安全性监督模块，其中考虑到血糖降低作用的计算结果或计算相对胰岛素水平的计算结果，当所述胰岛素需求不过多时所述模块被进一步编程来控制响应胰岛素需求的胰岛素递送，其中如果所述需求的胰岛素量会导致低血糖症，除非在所述胰岛素量被递送时采取其他动作，则所述胰岛素需求是过多的。

10.根据权利要求9的安全性监督模块，其中当最近的血糖信息可得到时，计算所述血糖降低作用。

11.根据权利要求10的安全性监督模块，其中考虑到计算当所述胰岛素需求被认为过多时，所述安全性监督模块被进一步编程来推荐gCHO。

12.根据权利要求9的安全性监督模块，其中当最近的血糖信息不可得到时，计算所述相对胰岛素水平。

13.根据权利要求12的安全性监督模块，其中考虑到计算当所述胰岛素需求被认为过多时，所述安全性监督模块被进一步编程来推荐血糖测量。

14.根据权利要求9的安全性监督模块，其中考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时，所述安全性监督模块被进一步编程来寻求使用者确认。

15.根据权利要求9的安全性监督模块，还包括与所述安全性监督模块连接的可操作的使用者界面。

16.胰岛素递送系统，其包括根据权利要求8所述的安全性监督模块。

17.其上存储有计算机可读代码的非临时性计算机可读介质，用于使得计算机进行判断响应胰岛素需求的胰岛素递送的安全性的方法，其中所述胰岛素需求包含胰岛素量的需求。

18.跟据权利要求17的在其上存储有计算机可读代码的非临时性计算机可读介质，用于使得计算机进行如下方法，所述方法包括测定响应胰岛素需求的血糖降低作用或相对胰岛素水平的方法；并测定所述胰岛素需求是否过多，其中如果所述需求的胰岛素量会导致低血糖症，除非在所述胰岛素量被递送时采取其他动作，则所述胰岛素需求是过多的。

19.根据权利要求18的非临时性计算机可读介质，其中当最近的血糖信息可得到时，计算所述血糖降低作用。

20.根据权利要求19的非临时性计算机可读介质，所述方法还包括考虑到计算结果，当所述胰岛素需求被认为过多时，推荐gCHO。

21.根据权利要求18的非临时性计算机可读介质，其中当最近的血糖信息不可得到时，计算所述相对胰岛素水平。

22.根据权利要求21的非临时性计算机可读介质，所述方法还包括考虑到计算结果，当胰岛素需求被认为过多时，推荐血糖测量。

23.根据权利要求18的非临时性计算机可读介质，方法还包括考虑到所述计算结果，当胰岛素需求被认为过多时，寻求使用者确认。

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