CN102334113B - 通过低血糖风险评估和平滑降低胰岛素递送的基于cgm的低血糖预防 - Google Patents

通过低血糖风险评估和平滑降低胰岛素递送的基于cgm的低血糖预防 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过低血糖风险评估和平滑降低胰岛素递送的基于CGM的低血糖预防，其实施例或部分实施例(或者本发明各个实施例整体或部分的组合体)的一个方面包括但不限于：用于对患者连续地评估低血糖风险、然后基于该风险评估来确定要采用何种动作的方法和系统(以及有关的计算机程序产品)。进一步的实施例得到两种输出：(1)衰减因子，该因子将被应用到向泵发送的胰岛素速率命令(通过传统的治疗或者通过开环或闭环控制)，和/或(2)红灯/黄灯/绿灯低血糖警告，该警告向患者提供低血糖风险的标志。CPHS的这两种输出可以组合使用，也可以分别使用。

Description

通过低血糖风险评估和平滑降低胰岛素递送的基于CGM的低血糖预防
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月25日提交的题为“Method，SystemandComputerProgramProductforCGM-BasedPreventionofHypoglycemiaviaHypoglycemiaRiskAssessmentandSmoothReductionInsulinDelivery”的美国临时申请No.61/155,357、2009年5月29日提交的题为“Method，SystemandComputerProgramProductforCGM-BasedPreventionofHypoglycemiaviaHypoglycemiaRiskAssessmentandSmoothReductionInsulinDelivery”的美国临时申请No.61/182,485和2009年11月24日提交的题为“Method，SystemandComputerProgramProductforCGM-BasedPreventionofHypoglycemiaviaHypoglycemiaRiskAssessmentandSmoothReductionInsulinDelivery”的美国临时申请No.61/263,932的优先权，这些申请的全部公开内容都通过引用方式结合于此。
本申请涉及2009年11月24日提交的题为“Method，SystemandComputerProgramProductforTrackingofBloodGlucoseVariabilityinDiabetesfromData”的国际专利申请No.PCT/US2009/065725，该申请的全部公开内容通过引用方式结合于此。
技术领域
本发明一些实施例的一些方面在下述医学方法、系统和计算机程序产品的领域中，所述医学方法、系统和计算机程序产品涉及对糖尿病受试者(subject)的治疗进行管理，尤其涉及血糖分析和控制。本发明的一些实施例涉及用于在患有糖尿病的受试者中预防低血糖的装置。
背景技术
从最早将胰岛素用于治疗糖尿病起，已经进行了多种努力来基于临床经验(尤其是葡萄糖水平的测量结果)调节胰岛素的剂量。最初，葡萄糖测试是不频繁地在标准的临床实验室中进行的。随着间断式、自行监视的葡萄糖测试(即自我血糖监视(self-monitoringbloodglucose，SMBG))的出现，这种测试可以由患者以低成本和更高的频率来进行。对从更加频繁的葡萄糖测试所导出的信息进行应用已经使得能够进行好得多的葡萄糖控制，并已降低了由于不良的葡萄糖控制而造成的并发症的发生。大约十年前，本领域引入了连续葡萄糖监视器(即连续葡萄糖监视(continuousglucosemonitoring，CGM))，这些监视器每隔几分钟就给出(deliver)葡萄糖读数。这些结果被显示给患者，并且以各种方式提供了葡萄糖趋势的指征以及高葡萄糖和低葡萄糖警告。在胰岛素泵的开发方面也取得了技术上的进展，这些泵能够取代对于胰岛素进行的多次日常自行注射。这些当前可用的装置能够递送精确的胰岛素剂量，这种递送通常是按照可编程的计划，该计划可以基于来自用户或保健专家的输入、或者基于来自连续葡萄糖监视器的数据而调节。
已经开发了基本算法，这些算法对(例如基于患者体重的)合适胰岛素剂量计划进行评价，这些算法给对于临床而言合适的胰岛素给药计划提供了合理的初次估值。但是，在患者的代谢以及对胰岛素的响应度(responsiveness)方面，各个患者之间存在显著的不同。
已经应用了各种途径来进行计算，这些计算使用连续葡萄糖监视(CGM)数据来改进或调节胰岛素剂量。人工胰腺算法试图在面对膳食干扰(mealdisturbance)和身体活动时调节血糖浓度。
其他途径例如基于对患者病史(尤其是随着时间段的葡萄糖波动(excursion)数据)的考虑来设定基础(basal)胰岛素剂量。
不过，虽然当前在这些方面进行糖尿病照料管理，但仍然需要实现严密的血糖控制。现有技术中已经描述的胰岛素泵关断算法使用CGM数据根据对低血糖的预计来告知完全停止胰岛素流的决定。这种途径已被展示来降低夜间低血糖的风险。一个可能的缺点是对于基础胰岛素使用开关控制定律(类似于继电器(bang-bang)控制或中继控制)可能诱导不想要的血糖波动。事实上，如果基础胰岛素高于保持血糖目标所需的程度，则在从低血糖中恢复之后跟随着的可能是应用下述基础：该基础可能造成发生新的关断。这种关断干涉周期产生了胰岛素方波，该方波引发血糖的周期性波动。
发明内容
本发明的实施例的一个方面寻求对现有技术中的这些问题等等进行矫正。通过引入提供几乎实时测量的皮下连续葡萄糖监视(CGM)装置，需要实现严密的血糖控制。在本发明的实施例的一个方面，本申请中公开的基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)以及有关的方法用来(但是不限于)提供减轻低血糖风险的独立机制。该技术的应用包括但不限于由CGM通知的传统胰岛素泵治疗、由CGM通知的开环控制系统、以及闭环控制系统。这些系统可最适合于1型和2型糖尿病(分别是T1DM和T2DM)的治疗，但是也可用于其他应用。
本发明的实施例或部分实施例(或者本发明各个实施例整体或部分的组合体)的一个方面包括但不限于：用于对患者连续地评估低血糖风险、然后基于该风险评估来确定要采用何种动作的方法和系统(以及有关的计算机程序产品)。进一步的实施例得到两种输出：(1)衰减因子，该因子将被应用到向泵发送的胰岛素速率命令(通过传统的治疗或者通过开环或闭环控制)，和/或(2)红灯/黄灯/绿灯低血糖警告，该警告向患者提供低血糖风险的指征。CPHS的这两种输出可以组合使用，也可以分别使用。
通过按照低血糖风险而不是明确和唯一地按照葡萄糖水平来进行动作，本发明的实施例的一个方面以多种方式对现有技术作出了改进。本发明的实施例的一个方面还作出了下述改进：逐渐地降低胰岛素水平，因而与机械的泵关断算法相比，避免了患者的胰岛素治疗水平不足(under-insulinization)并降低了高血糖的风险。本发明的实施例的一个方面还使用胰岛素泵反馈来提高低血糖风险评估的精度。本发明的实施例的一个方面还集成了警告系统，该系统不仅向用户告知该系统正在积极地预防低血糖，而且能够在没有胰岛素量的情况下请求用户干预。
CPHS(以及有关的方法)的实施例的一个方面预防了低血糖，而不仅仅把BG操纵到具体的目标或紧凑的范围中。
本发明的实施例的一个方面提供了用于预防或减轻受试者低血糖的方法。该方法可以包括下列要素：获得与受试者相关联的代谢测量结果；连续地基于代谢测量结果来评估低血糖的风险；评价低血糖的风险以确定下列产出之一：1)不需要动作，2)需要把胰岛素的递送衰减，3)需要额外的干预，或4)需要把胰岛素的递送衰减并需要额外的干预。
本发明的实施例的一个方面提供了用于预防或减轻受试者低血糖的系统。该系统可以包括下列要素：获得装置，用于获得与受试者相关联的代谢测量结果；评估装置，用于连续地基于代谢测量结果来评估低血糖的风险；评价装置，用于评价低血糖的风险以确定下列产出之一：1)不需要动作，2)需要把胰岛素的递送衰减，3)需要额外的干预，或4)需要把胰岛素的递送衰减并需要额外的干预。
本发明的实施例的一个方面提供了计算机程序产品，该产品包括具有计算机程序逻辑的计算机可用介质，所述计算机程序逻辑用于使计算机系统中的至少一个处理器能够预防或减轻受试者的低血糖。该计算机逻辑可以包括下列要素：获得与所述受试者相关联的代谢测量结果的数据；连续地基于所述代谢测量结果来评估低血糖的风险；评价所述低血糖的风险以确定下列产出之一：1)不需要动作，2)需要把胰岛素的递送衰减，3)需要额外的干预，或4)需要把胰岛素的递送衰减并需要额外的干预。
应当理解，连续的评估可以每秒发生X次，其中1＜X＜1000(如果需要或者期望的话，也可以是更快的速率或频率)。应当理解，连续的评估可以每小时发生X次，其中1＜X＜1000。应当理解，连续的评估可以每天发生X次，其中1＜X＜1000。评估可以周期性地进行，也可以以某些时间间隔来进行，在此情形下其持续时间和频率可以变化。例如，评估可以每分钟发生，也可以每几分钟发生。连续评估的另一种示例应当包括任意时间点，在该时间点接收到能够被评估的样本(例如但不限于BG、CGM样本、葡萄糖测量结果等)或输出(例如但不限于基础速率改变、由泵确认的推注(bolus)事件等)。例如，风险评估可以是事件驱动(eventdriven)式。另外，应当理解，对于进行评估动作或步骤，可以跳过给定的一天或几天。
从下文对于优选实施例的说明，结合附图，可以更完整地理解本发明前述的和其他的目的、特征和优点以及本发明本身。
附图说明
附图包含在这份申请中并构成其一部分，图示了本发明的一些方面和实施例，并与本申请中的说明书一起用来解释本发明的原理。附图仅仅是为了对本发明的所选实施例进行举例说明的目的，不应认为是对本发明的限制。
图1示意性地提供了基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例。
图2示意性地提供了基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例。
图3示意性地提供了图2的基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的更详细的示例性实施例。
图4示意性地提供了基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例。
图5示意性地提供了基于CGM的低血糖预防方法(和有关系统的模块)的示例性实施例。
图6示意性地提供了来自基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例的模拟结果。
图7示意性地提供了来自基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例的模拟结果。
图8示意性地提供了来自基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例的模拟结果。
图9示意性地提供了来自基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例的模拟结果。
图10示意性地提供了来自基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)的示例性实施例的模拟结果。
图11提供了本发明的实施例中例如与处理器、通信链路和系统有关的方面的示意性框图。
图12提供了本发明的实施例中例如与处理器、通信链路和系统有关的方面的示意性框图。
图13提供了本发明的实施例中例如与处理器、通信链路和系统有关的方面的示意性框图。
图14提供了针对本发明的实施例一个方面的系统或有关方法的一个方面的示意性框图。
具体实施方式
本申请中提出的基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)(以及有关的方法和计算机程序产品)的实施例的一个方面可以利用CGM数据来连续地对于患者评估低血糖风险，然后提供两种输出：(1)要向对泵发送的胰岛素速率命令所应用的衰减因子(通过传统的治疗或者通过开环或闭环控制)和/或(2)红灯/黄灯/绿灯低血糖警告，该警告向患者提供低血糖风险的指征。CPHS的这两种输出可以组合使用，也可以分别使用。
下文的第一部分提出对于下述情形的CPHS：在该情形中，对系统的输入仅是CGM数据。
第二部分提出对于下述情形的CPHS：在该情形中，除了CGM数据，系统还接收某种外部数据(包括)作为输入。
本发明的系统、方法和计算机程序产品的实施例与预防低血糖的其他方法相比，一个区别方面例如在于(但不限于)：在对胰岛素的合适衰减进行判定时，以及产生合适的红色/黄色/绿色信号时，都使用对低血糖风险的正式评估。
本发明的实施例的另一个方面是CPHS(以及有关的方法和计算机产品)的衰减函数，该函数把对胰岛素的限制调节成CGM度量的平滑函数，而不像现有技术的泵关断方法中那样进行陡峭的调节。在下面的各个部分中，提出了基于风险对称化函数的具体方法。同样的技术也可以用于其他的风险评估技术，包括使用其他输入信号(例如膳食确认信息以及身体活动的指征)进行的风险评估，只要它们作为CMG数据的函数而平滑地变化即可。尚无其他的低血糖预防系统依赖于使用风险评估来产生平滑地变化的衰减因子。
本发明的系统、方法和计算机程序产品的实施例的另一个方面是用于低血糖警告系统的红绿灯信号(trafficsignal)概念。
在进一步说明之前，重要的是了解：在精确地决定何时进行关断以及精确地决定何时恢复操作方面的复杂性损害了传统的泵关断方法，这两种决定都受到CGM噪声和误差的显著妨碍。对胰岛素的限制进行平滑的调节(如在CPHS中那样)以自然的方式容纳了CGM噪声。首先，如果CGM信号中存在乱真(spurious)误差，则这些误差只可能成为衰减程度方面的乱真误差，因为从来都不存在必须作出干脆的衰减决定的时间点。其次，CGM信号中的系统误差最终由系统容纳。例如，即使CGM的读数偏高(表明比实际情形更高的血糖)，最终也会在对于胰岛素递送的严重限制中以下降的趋势来作出响应。
仅有CGM输入的CPHS
这部分提出了本发明的实施例的基本形式，在该形式中，只使用CGM数据来预防低血糖，如图1所示。应当注意，CPHS可以在没有任何其他输入信号的情形下运行。这个小节说明了CPHS在仅用CGM的配置下如何工作。还包含了对于计算衰减因子以及生成红灯/黄灯/绿灯低血糖警告的过程进行的说明(参见图2)。
图1图示了低血糖预防系统100的第一示例性实施例。受试者(例如患者102)可以是糖尿病受试者，该受试者摄入胰岛素以预防由糖尿病引起的并发症。连续葡萄糖监视器(CGM)104收集与该患者相关的信息，具体地收集血液或间质(interstitial)葡萄糖水平。血液或间质葡萄糖数据是直接从患者102测量的，无需包含任何中间的或独立的装置。CPHS106取得由CGM104获取的血糖数据，作为输入。基于该数据，CPHS106评价低血糖风险。该风险对应于所要采取的一种或多种动作，包括不采取动作、把胰岛素的递送衰减、和/或采取额外的干预。如果CPHS106的输出是把胰岛素的递送衰减，则CPHS向胰岛素递送装置108表明降低向患者102递送的胰岛素量。应当明白，如本申请中所讨论的，受试者可以是人或任何动物。应当理解，动物可以是任何可应用的类型品种，包括但不限于哺乳动物、兽医领域的动物、家畜动物或宠物类型的动物等。例如，动物可以是实验室动物(例如大鼠、狗、猪、猴子)等，该实验室动物被专门选择以具有与人类似的某种特性。应当理解，受试者例如可以例如是任何可适用的人患者。
图2图示了低血糖预防系统200的第二示例性实施例。同样，受试者(例如患者202)是糖尿病受试者，CGM204收集与患者202有关的信息。CPHS206取得由CGM204获取的血糖数据，作为输入。基于该数据，CPHS206评价低血糖风险，并确定是否采取动作以及采取何种动作。这些动作包括不采取动作、把胰岛素的递送衰减、和/或采取额外的干预。取决于低血糖的风险，视觉指示器210显示彩色光。如果不存在低血糖的风险，则CPHS206将不采取动作，视觉指示器210将呈现绿灯(或者所期望或需要的其他类型指示符)。如果低血糖的风险较低，则CPHS206将把胰岛素的递送衰减，视觉指示器210将呈现黄灯(或者所期望或需要的其他类型指示符)。如果低血糖的风险较高，则CPHS206将(1)要求额外的干预，或者(2)要求额外的干预并把胰岛素的递送衰减。在这两种情形的任一种中，视觉指示器210将呈现红灯(或者所期望或需要的其他类型指示符)。
应当理解，本申请中讨论的任何实施例可以有意使用某种视觉跟踪。但是应当理解，期望时或需要时，以视觉方式传递的信息也可以通过听觉和/或触觉(可通过触摸感而得知)的方式来传递。因此，也可以提供听觉和/或触觉的方案，或者与视觉的方案相结合，来传递或提供以视觉方式传递的至少一部分方面或者全部方面。此外，例如可以除了视觉信息还提供听觉信号，或者与视觉信息协作或平行地提供这些听觉信号。
图3呈现了图2所示系统的更详细的图示。与前文这些图一样，提供了受试者或患者302、CGM304以及胰岛素递送装置306。CPHS308根据低血糖评估的风险R(t)，使用CGM数据y(t)来计算衰减因子φbrakes(R(t))。CPHS308也可以通过视觉指示器310向用户呈现(或者单独呈现)表明低血糖风险的红灯、黄灯或绿灯。该CPHS被设计来给不同类型的血糖管理功能(包括传统的治疗、开环和咨询模式的系统、以及闭环系统)添加安全监督功能。牢记着受试者或患者对于胰岛素推注(bolus)具有最终权威，CPHS306用来通过改变胰岛素递送装置308中所编程的胰岛素注入速率Jcommand(t)来改变胰岛素速率。对于胰岛素递送的这种衰减是通过把低血糖衰减因子乘以经编程的胰岛素注入速率以确定胰岛素注入的实际速率来执行的：
Jactual(t)＝φbrakes(R(t))·Jcommand(t)
这种仅用CGM的CPHS的衰减因子输出是通过被称为“刹车(brakes)”的算法处理来计算的。刹车算法和方法被设计用于调节给胰岛素泵的胰岛素速率命令，以避免低血糖。本发明的实施例的一个特征是：通过对CGM和胰岛素泵数据进行监视，对患者将来的低血糖风险R(t)进行评估、然后计算衰减因子φbrakes(R(t))，使刹车动作在当前时间t平滑地衰减患者的胰岛素递送速率。衰减因子以下述方式计算：
φ brakes ( R ( t ) ) = 1 1 + k · R ( t )
其中，k是侵略性(aggressiveness)参数，该参数可以被调节以与患者的生理相匹配(即，根据患者的胰岛素敏感度)。
如图3所示，衰减因子会由胰岛素递送装置308使用，以根据下式来计算经过降低的实际泵速率Jactual(t)(U/hr)：
Jactual(t)＝φbrakes(R(t))·Jcommand(t)|
其中，Jactual(t)是经过衰减的胰岛素速率(U/hr)，Jcommand(t)是该泵被设定来施用的胰岛素注入速率(U/hr)。
在CPHS的这种仅用CGM形式中，风险评估函数R(t)是如下所述纯粹根据CGM数据来计算的。首先计算R(t)，作为原始风险值的样本均值：
R ( t ) = 1 M Σ τ = 0 M - 1 R ~ ( t - τ )
其中，M是用于风险评估的移动平均窗口的大小，对于任意阶段t，原始风险值被计算为：
其中，y(t)(mg/dl)是最近的CGM样本或者最近几个CGM样本的均值(例如移动平均值、指数式加权的移动平均值等)，参数α(θ)、β(θ)和γ(θ)是基于阈值葡萄糖浓度θ(mg/dl)而预先计算的，该阈值葡萄糖浓度专用于CPHS的实施例。注意，θ是这样的葡萄糖浓度：在该浓度以下，风险函数将是正的，造成衰减因子φbrakes(R(t))＜1。
对于各个阈值葡萄糖浓度θ而言，参数α(θ)、β(θ)和γ(θ)的值列在下表1中。
阈值葡萄糖浓度θ(mg/dl) α(θ) β(θ) γ(θ)
90 0.384055 1.78181 12.2688
100 0.712949 2.97071 4.03173
112.5 1.08405 5.381 1.5088
120 1.29286 7.57332 0.918642
160 2.29837 41.8203 0.10767
200 3.24386 223.357 0.0168006
表1
k、M和θ值的选择取决于CPHS的实施例。在一些实施例中，这些参数会被固定在预设的值，对于CGM值频繁到达的那些实施例，M通常被设定成1，即每分钟。在其他实施例中，k、M和θ会与患者的生理相协调地(例如，根据患者的胰岛素敏感度和进食行为)被人工设定在固定的值，或者由患者或者提供输入的其他个人来输入。在另外的实施例中，这些参数值会根据回归公式来设定，该回归公式涉及患者的生理特性(例如体重、总的每日胰岛素TDI(U)，碳水化合物比率、校正因子CF(mg/dl/U)、年龄等)。对于k，一个这种回归公式如下：
k＝exp(-0.7672-0.0091·TDI+0.0449·CF)|
在位于UniversityofVirginia的、由FDA认可的T1DM模拟器上运行的实验表明，“刹车”的性能作为以k和θ为变量的函数而平滑地变化，尽管最佳地设定这些参数带来预防低血糖的最好能力，但在选择了并非最佳值的时候也不发生不利事件。
完成了测试来确定本发明该实施例的生存力。下面的结果表明了在k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)的情形下，该实施例的刹车算法和方法的功效。这些结果是从FDA认可的UVA/U.PadovaMetabolicSimulator获得的。一些T1DM患者经历了高度变化的胰岛素敏感度(例如在身体活动之后)，对于这样的患者，其胰岛素递送的基础速率(该速率被调谐以在正常环境下实现空腹正常血糖(fastingeuglycemia))不时地突然过高，使患者处于低血糖的风险中。对于这些患者，k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)的情形下仅用CGM的CPHS的实施例会成功地降低低血糖的风险，如图6的模拟结果所示。
图6(A)涉及使用UVA和U.PadovaMetabolicSimulator的100个患有T1DM的计算机模拟(insilico)患者。全部100个患者在时间t＝0时以150mg/dl的葡萄糖浓度开始，并在该时间经受提高的基础速率Jcommand(t)，该速率是实现112.5mg/dl的空腹血糖可能需要的速率的两倍。该实验被设计来反映患者的胰岛素灵敏度被大大增强的情况，即尽职演练(dueexercise)。注意，46％的患者经历了低于60(mg/dl)的血糖，88％的患者经历了低于70(mg/dl)的血糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的BG(分别绘制于X轴和Y轴上)，该曲线图表明了BG(mg/dl)随时间(小时)的变化。
图6(B)呈现了用仅用CGM的“刹车”，以提高的基础速率进行的模拟。这里，对于2倍基础速率的情景，k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)的情形下仅用CGM的“刹车”显著减少了低血糖的发生，仅有15％经历了低于60(mg/dl)的低血糖，并且仅有39％的人数经历了70(mg/dl)的血液葡萄糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的BG(分别绘制于X轴和Y轴上)，该曲线图表明了BG(mg/dl)随时间(小时)的变化。
作为对于上述系统的衰减函数的补充，该CPHS(以及有关的方法和计算机程序产品)采用了新的低血糖警告，该警告根据红绿灯的概念向患者提供经过颜色编码的信号。实质上，该系统和有关方法的一种实施例将会：
1.在不存在低血糖风险的任何时候，向患者呈现绿灯；
2.在存在低血糖风险，但是低血糖并非迫近、并可能通过胰岛素衰减来处理的任何时候，向患者呈现黄灯；和
3.在即使对胰岛素泵进行衰减，低血糖也不可避免的任何时候，向患者呈现红灯。
在该警告系统的仅用CGM版本中，用于确定要呈现哪个信号的方法如下：
1.R(t)＝0，呈现绿灯；
2.R(t)＞0且y(t)≥Kred，呈现黄灯；和
3.y(t)＞Kred，呈现红灯。
参数Kred的选择还取决于该系统的实施例。如果认为60mg/dl被认为是低血糖的发作，则Kred可以被选择为65mg/dl，使患者有机会在跨过该低血糖阈值之前施用救援性碳水化合物。为了避免错误警告，作为一种替代形式，可能希望在启动红灯之前要求y(t)＜Kred达到指定的时间量(例如两分钟)。
图5图示了基于CGM的低血糖预防方法和系统的示例性实施例。在一种途径中，在步骤502(和可应用的系统模块或装置)中，从受试者获得代谢测量结果。基于该代谢测量结果，步骤504(或可应用的系统模块或装置)包括对低血糖的风险进行连续的评估。取决于所评估的低血糖风险，步骤506(或可应用的系统模块或装置)包括对低血糖的风险进行评价以确定采取何种可能的动作。可能的动作(或者其可应用的系统模块或装置)可以包括：步骤508-1，不采取动作；步骤508-2，把胰岛素的递送衰减；步骤508-3，采取额外的干预；步骤508-4，把胰岛素的递送衰减并采取额外的干预。
具有CGM和胰岛素泵数据的CPHS
这部分说明对于下述情形的CPHS：在该情形中，除了CGM数据之外，系统还接收外部数据，该外部数据包括胰岛素泵数据。胰岛素泵数据指下述任一项：(1)来自用户(在传统的治疗中)或控制器(在开环或闭环控制中)的命令，或者(2)来自泵的、与所递送的胰岛素有关的反馈(无论采用哪种控制类型)。这里所描述的方法还可延伸到下述构造：在这些构造中，除了CGM数据和胰岛素泵数据，对于CPHS而言还有其他的输入可用，包括膳食信息、身体活动的指征和心率信息。胰岛素泵数据和其他外部输入数据是间接的代谢测量结果。这些测量结果不是直接从患者收集的，而是从能够表示与当前患者状态有关的信息的其他来源收集的。例如，胰岛素泵数据是间接的代谢测量结果。应当理解，所公开的CPHS的实施例可以既把直接代谢测量结果又把间接代谢测量结果作为输入。这种一般情形图示于图4中。与前文一样，系统400的输出是：(1)衰减因子，被设计来当存在低血糖的显著风险时限制胰岛素的递送；(2)红灯/黄灯/绿灯警告系统，向用户告知迫近的低血糖。
图4呈现了增强的低血糖预防系统400的示意图，该系统包括CPHS，CPHS使用CGM数据和胰岛素泵数据(与传统的治疗相关联或者与开环或闭环控制系统相关联)来(1)根据对低血糖风险的评估来计算衰减因子，和/或(2)向用户呈现表明低血糖风险的红灯、黄灯或绿灯。受试者或患者402是糖尿病受试者，CGM404收集关于该患者的信息。CPHS406取得由CGM404获取的血液葡萄糖数据，作为输入。基于该数据，CPHS406评价低血糖风险，并确定是否采取动作以及采取何种动作。这些动作包括不采取动作、把胰岛素的递送衰减、和/或采取额外的干预。取决于低血糖的风险，视觉指示器410显示彩色光(或者所期望或需要的其他类型指示符)。与前文的那些实施例一样，如果不存在低血糖的风险，则CPHS406将不采取动作，视觉指示器410将呈现绿灯。如果低血糖的风险较低，则CPHS406将把胰岛素的递送衰减，视觉指示器410将呈现黄灯。如果低血糖的风险较高，则CPHS406将(1)要求额外的干预，或者(2)要求额外的干预并把胰岛素的递送衰减。在这两种情形的任一种中，视觉指示器410将呈现红灯。
当CPHS(以及有关的方法和计算机程序产品)除了CGM数据还能访问其他数据时，本发明的实施例可以对风险计算中所用的葡萄糖信号进行校正。这里，焦点在于这种情形：除了CGM数据和可能的其他信号，CPHS明确地能访问以下述形式中的任一者出现的胰岛素泵数据：(1)用户输入(即，任何时候所命令的胰岛素速率以及任何时候出现的胰岛素推注)，或者(2)与所递送的胰岛素有关的、来自泵的反馈。该系统的共性在于：对胰岛素的请求可以来自下述二者中的任一者：传统的治疗(患者负责)，或者开环或闭环控制。对于这种额外的输入数据，可以计算经校正的葡萄糖浓度ycorrected(t)(mg/dl)；下面的段落中描述了计算ycorrected(t)的两种方法。经校正的葡萄糖读数ycorrected(t)被用来以下述方式计算对于低血糖风险的经校正的原始评估
其中，与前文一样，参数α(θ)、β(θ)和γ(θ)是基于阈值葡萄糖浓度θ(mg/dl)而预先计算的，该阈值葡萄糖浓度专用于CPHS的实施例。注意，θ是这样的葡萄糖浓度：在该浓度以下，风险函数将是正的。对于不同的阈值葡萄糖浓度θ，参数α(θ)、β(θ)和γ(θ)的值列在表1中。最后，经校正的风险评估Rcorrected(t)(不是原始的)被计算为：
R corrected ( t ) = 1 M Σ τ = 0 M - 1 R ~ corrected ( t - τ ) |
其中，与前文一样，M是用于风险评估的移动平均窗口的大小。
经校正的风险评估Rcorrected(t)被用来以下述方式计算动力刹车(powerbrake)泵衰减因子φpowerbrakes(Rcorrected(t))：
φ powerbrakes ( R corrected ( t ) ) = 1 1 + k · R corrected ( t ) |
其中，k是侵略性参数，该参数可以被调节以与患者的生理相匹配(即，根据患者的胰岛素敏感度)。如图4所示，衰减因子会由胰岛素递送装置使用，以根据下式来计算经过降低的实际泵速率Jactual(t)(U/hr)：
Jactual(t)＝φpowerbrakes(Rcorrected(t))·Jcommand(t)
其中，Jcommand(t)是该泵被设定来施用的胰岛素注入速率(U/hr)，Jactual(t)是经过衰减的胰岛素速率(U/hr)。这样，与“刹车”的情形一样，动力刹车算法被设计来对给胰岛素泵的胰岛素速率命令进行平滑的调节以避免低血糖。
与仅用CGM的刹车的情形一样，在一些实施例中，侵略性参数将被设定为k＝1，M＝1，阈值θ将被设定为112.5(mg/dl)的标称值。在其他实施例中，参数k、M和θ将与患者的生理相协调地(例如，根据患者的胰岛素敏感度和进食行为)被人工设定在固定的值，或者由患者或者提供输入的其他个人来输入。
在另外的实施例中，参数k、M和θ会根据回归公式来设定，该回归公式涉及患者的生理特性(例如体重、总的每日胰岛素TDI(U)，碳水化合物比率、校正因子CF(mg/dl/U)、年龄等)。对于k，一个这种回归公式如下：
k＝exp(-0.7672-0.0091·TDI+0.0449·CF)|
在位于UniversityofVirginia的、由FDA认可的该T1DM模拟器上运行的实验表明，“刹车”的性能作为以k、M和θ为变量的函数而平滑地变化，尽管最佳地设定这些参数带来预防低血糖的最好能力，但在选择了并非最佳值的时候也不发生不利事件。
公开了用于计算经校正的葡萄糖水平的两种方法。计算经校正的葡萄糖的第一种方法包括代谢状态观测器的使用，这种方法进而(1)需要血液葡萄糖—胰岛素动力学的模型，并且(2)需要了解胰岛素泵命令和可摄入的碳水化合物。用x(t)表示与该患者相关联的代谢状态的矢量，代表了诸如间质葡萄糖浓度、血浆葡萄糖浓度、胰岛素浓度、肠内容物等情况。用表示使用至时间t为止全部的可用输入数据，根据线性状态空间模型对x(t)进行的估计，该模型一般地表示如下：
x(t)＝Ax(t-1)+Bu(t-1)+Gw(t-1)
其中，u(t)代表输入到身体的胰岛素输入，w(t)代表摄入的碳水化合物。经校正的葡萄糖读数是根据下式计算的：
y corrected ( t ) = C x ^ τ ( t )
其中，C是把代谢状态矢量与测得的葡萄糖相关联的矩阵，τ是非负整数参数，并且
x ^ τ ( t ) = A τ x ^ ( t ) + A ( τ ) Bu ( t ) + A ( τ ) Gw ( t ) |
其中，Aτ是状态空间模型的r次幂的A矩阵，并且
在计算ycorrecetd(t)的这种方法中，状态空间模型(A，B，G，C)、给出该估计值的状态观测器、以及参数τ对于本发明的实施例都是专用的。
τ的选择取决于该系统的实施例。τ＝0对应于根据血液葡萄糖的最佳估计来评估风险，该最佳估计根据的是至时间t为止所接收的全部数据。τ＞0对应于对未来的低血糖风险的评估，给“动力刹车”提供了在充分早于低血糖发作之前进行干预的机会，提高了能够避免低血糖的几率。动力刹车的实施例的一个重要优点是：预期的血液葡萄糖一达到110mg/dl，就会释放衰减影响(比仅用刹车的情形更早)。在一些实施例中，可以允许τ变动。例如，如果患者不愿意不能提供与膳食内容有关的详细信息(使得难以预计未来的血糖)，则可能希望在饭后的时间段以下述方式调节τ：
其中，tmeal代表最近的进食时间。
计算ycorrected(t)的第二种方法包括使用患者的校正因子CF(在传统的治疗中用在计算合适的校正推注中)，并要求了解时间t时患者体内的活性校正胰岛素的量icorrection(t)(U)，这个量可以从计算体内胰岛素(insulinonboard)的标准方法来获得。在此情形下用于ycorrected(t)的公式是：
ycorrected(t)＝α·(y(t)-CF·icorrection(t))+(1-α)·y(t)
其中，α是在单位区间[0，1]内选择的、取决于具体实施例的参数，y(t)是最近的CGM样本(或最近的多个CGM样本的移动平均值)。
完成了测试来确定本发明该实施例的生存力。下面的结果表明了使用针对ycorrected(t)计算经校正的葡萄糖的第一种方法的动力刹车算法、技术和方法的功效。对于葡萄糖—胰岛素动力学使用了总体平均(populationaverage)模型，如下述的矢量差分方程所描述的：
x(t)＝Ax(t-1)+Bu(t-1)+Gω(t-1)
其中，t是离散时间指数(index)，从t到t+1的区段对应于实际时间的一分钟，并且
1. x ( t ) = ∂ G ( t ) ∂ X ( t ) ∂ I sc 1 ( t ) ∂ I sc 2 ( t ) ∂ I p ( t ) ∂ G sc ( t ) ∂ Q 1 ( t ) ∂ G 2 ( t ) T 是状态变量的矢量，涉及到：
a.血糖：其中，G(t)mg/dl是在第t分钟的血糖浓度，Gref＝112.5(mg/dl)是对于血糖的基准值；
b.远程区室(compartment)胰岛素动作：其中X(t)(min-1)代表远程区室中的胰岛素动作，Xref＝0(min-1)是基准值；
c.间质胰岛素，第一区室：其中，Isc1(t)(mU)是两个间质区室中的第一间质区室中储存的胰岛素，Isc1， ref＝1.2949×103(mU)是基准值；
d.间质胰岛素，第二区室：其中，Isc2(t)(mU)是两个间质区室中的第二间质区室中储存的胰岛素，Isc2， ref＝1.2949×103(mU)是基准值；
e.血浆胰岛素：其中，Ip(t)(mU)是血浆胰岛素，Ip，ref＝111.2009(mU)是基准值；
f.间质葡萄糖浓度：其中，Gsc(t)(mg/dl)是间质流体中的葡萄糖浓度，Gsc，ref＝112.5(mg/dl)是基准值；
g.肠道区室1：其中，Q1(t)(mg)是两个肠道区室中的第一肠道区室中储存的葡萄糖，Q1，ref＝0(mg)是基准值；
h.肠道区室2：其中，Q2(t)(mg)是两个肠道区室中的第二肠道区室中储存的葡萄糖，Q2，ref＝0(mg)是基准值。
2.u(t)＝Jcommand(t)-Jbasal(t)(mU/min)是时间t时的胰岛素差分控制信号，其中，Jcommand(t)(mU/min)是当前的胰岛素灌输速率，Jbasal(t)(mU/min)是时间t时该患者的正常/平均基础速率。
3.ω(t)＝meal(t)-mealref(mg/min)是时间t时的摄入葡萄糖扰动信号，其中，meal(t)是葡萄糖摄入速率，mealref＝0(mg/min)是基准膳食输入值。
4.状态空间矩阵A、B和G是
A = . 9913 - 102.7 - 1.50 × 10 - 8 - 2.89 × 10 - 6 - 4.1 × 10 - 4 0 2.01 × 10 - 6 4.30 × 10 - 5 0 . 839 5.23 × 10 - 10 7.44 × 10 - 8 6.84 × 10 - 6 0 0 0 0 0 . 9798 0 0 0 0 0 0 0 . 0200 . 9798 0 0 0 0 0 0 1.9 × 10 - 4 . 0180 . 7882 0 0 0 . 0865 - 4.667 - 2.73 × 10 - 10 - 6.59 × 10 - 8 - 1.26 × 10 - 5 . 9131 6.00 × 10 - 8 1.90 × 10 - 6 0 0 0 0 0 0 . 9083 0 0 0 0 0 0 0 . 09115 . 9891
BT＝[-3.05×10-91.34×10-10.9900.01006.50×10-5-4.61×10-1100]
GT＝[6.76×10-700001.52×10-8.95340.0464]
x(t)的估计值是根据对灌输的的胰岛素的了解u(t)以及CGM测量结果y(t)(mg/dl)来计算的。测量信号可以按下述方式建模：
y(t)-Gref＝Cx(t)+v(t)|
其中，v(t)(mg/dl)代表CGM信号噪声，状态空间矩阵C是
CT＝[10000000]|
代谢状态观测器是从针对x(t)和y(t)的状态空间模型以卡尔曼(Kalman)滤波器的形式导出的，把膳食扰动过程ω(t)和噪声过程v(t)分别作为以R＝k1＝0.01和Q＝k2＝0.00001为协方差的零均值白高斯过程来处理。即使膳食ω(t)和传感器噪声v(t)实际上并非零均值白高斯过程，所得的卡尔曼滤波器仍然是稳定状态观测器。
一些T1DM患者或受试者经历着高度变化的胰岛素灵敏度(例如在身体活动之后)。对于这样的患者可能发生下述情况：其基础胰岛素递送速率(被调谐来在正常情况下实现空腹正常血糖)偶然地突然过高，使患者处于低血糖风险中。对于这些患者，k＝1和θ＝120(mg/dl)的动力刹车将成功地降低低血糖的风险，如图7的模拟结果所示。
转向图7，与图6一样，该模拟实验涉及使用UVA和U.PadovaMetabolicSimulator的100个患有T1DM的计算机模拟患者。全部100个患者在时间t＝0时以150mg/dl的葡萄糖浓度开始，并在该时间经受提高的基础速率Jcommand(t)，该速率是实现112.5mg/dl的空腹血液葡萄糖可能需要的速率的两倍。回忆图6，46％的患者经历了低于60(mg/dl)的血液葡萄糖，88％的患者经历了低于70(mg/dl)的血液葡萄糖。图7(A)图示了k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)和τ＝0(分钟)的情形下动力刹车提高的基础速率的情景。该图表图示了在实验期间最小和最大的BG(分别绘制于X轴和Y轴上)，该曲线图表明了BG(mg/dl)随时间(小时)的变化。在该情形下，动力刹车使用基于全部的可用信息对患者的血液葡萄糖的当前最佳评价(即τ＝0)来计算风险评估。注意仅有12％的患者经历了低于60mg/dl的低血糖，并且仅有33％的人数经历了低于70(mg/dl)的血液葡萄糖。图7(B)图示了k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)和τ＝30(分钟)的情形下动力刹车提高的基础速率的情景。这里，对于2倍基础速率的情景，k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)的情形下仅用CGM的“刹车”显著减少了低血糖的发生，仅有15％经历了低于60(mg/dl)的低血糖，并且仅有39％的人数经历了70mg/dl的血液葡萄糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的BG(分别绘制于X轴和Y轴上)，该曲线图表明了BG(mg/dl)随时间(小时)的变化。
患者在预期到它们准备摄取的膳食时常常给予饭前胰岛素推注。在非常情况下，患者可能忘记、或者因其他原因而不能食用预期的膳食，这当然使患者处于低血糖的严重风险中。对于这些患者，动力刹车能够起到减少基础胰岛素的作用，从而显著降低低血糖的发生率，如图8和图9所示。
图8的模拟实验涉及使用UVA和U.PadovaMetabolicSimulator的100个患有T1DM的计算机模拟患者。全部100个患者在时间t＝0时以150mg/dl的葡萄糖浓度开始，并在第3小时的时间施以膳食推注；全部100个患者都跳过计划的进食，并将其基础胰岛素递送速率Jcommand(t)保持在维持112.5mg/dl的空腹血糖所需的情况。注意，由于膳食的碳水化合物从未到来，全部患者都经历了血糖的严重降低。53％的患者经历了低于60(mg/dl)的血糖，90％经历了低于70(mg/dl)的血糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的BG(分别绘制于X轴和Y轴上)，曲线图表明了BG(mg/dl)随时间(小时)的变化。
图9是在模拟器上实现的本发明实施例的图示。与图8中一样，全部100个患者在时间t＝0时以150mg/dl的葡萄糖浓度开始，并在第3小时的时间施以膳食推注；全部100个患者都跳过计划的进食，并将其基础胰岛素递送速率Jcommand(t)保持在维持112.5mg/dl的空腹血糖所需的情况。图9(A)呈现了k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)和τ＝0(分钟)的动力刹车实施例。对于这种动力刹车(τ＝0)，46％的患者经历了低于60(mg/dl)的血糖，只有88％的患者经历了低于70(mg/dl)的血糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的BG(分别绘制于X轴和Y轴上)，曲线图表明了BG(mg/dl)随时间(小时)的变化。图9(B)呈现了k＝1、M＝1、θ＝120(mg/dl)和τ＝30(分钟)的动力刹车实施例。这里，τ＝30的动力刹车在预防低血糖方面给出了非常显著的改善：只有10％的患者经历了低于60(mg/dl)的血糖，只有41％的患者经历了低于70(mg/dl)的血糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的BG(分别绘制于X轴和Y轴上)，曲线图表明了BG(mg/dl)随时间(小时)的变化。
如图4所示具有胰岛素输入命令的CPHS(以及有关方法和计算机程序产品)的实施例使用了新的低血糖警告系统，该系统根据红绿灯的概念给患者提供了以颜色编码的信号，增强了动力刹车自身的低血糖预防能力。该系统的实施例主要：
1.在不存在低血糖风险的任何时候，向患者呈现绿灯；
2.在存在低血糖风险，但是低血糖并非迫近、并可能通过胰岛素衰减来处理的任何时候，向患者呈现黄灯；
3.在即使对胰岛素泵进行衰减，低血糖也不可避免的任何时候，向患者呈现红灯。
在(除了仅有CGM数据之外)还能访问额外信息的情况下，红色/黄色/绿色灯低血糖警告系统使用经校正的测量值ycorrected(t)和经校正的风险函数Rcorrected(t)作为判定要呈现何种信号的主要方式：
1.Rcorrected(t)＝0，呈现绿灯；
2.Rcorrected(t)＞0且ycorrected，OFF(t)≥Kred，呈现黄灯；
3.ycorrected，OFF(t)＞Kred，呈现红灯。
其中，ycorrected，OFF(t)是在胰岛素泵完全关断的情况下对预期血糖浓度的评估。
参数Kred的选择还取决于该系统的实施例。如果认为60mg/dl是低血糖的发作，则Kred可以被选择为65mg/dl，使患者有机会在跨过该低血糖阈值之前给予救援性碳水化合物。为了避免错误警告，作为一种替代形式，可能希望在启动红灯之前要求BGoff(t+σ|t)＜Kred达到指定的时间量(例如两分钟)。
建立在动力刹车中计算ycorrected(t)的基础上，可以按照下述方式计算ycorrected，OFF(t)：
y corrected , OFF ( t ) = C x ^ σ , OFF ( t )
其中σ是非负整数，并且
x ^ σ , OFF ( t ) = A τ x ^ ( t ) + A ( τ ) Bu OFF ( t ) + A ( τ ) Gw ( t )
其中，是患者的代谢状态的当前评价，uOFF(t)是与被完全关断的胰岛素泵对应的输入信号。
像计算ycorrected(t)中的τ一样，σ的值对于本发明的实施例是专用的。注意，σ＞0对应于假定不递送更多胰岛素情况下的血糖预期值。
计算ycorrected，OFF(t)的第二种方法对应于上述计算ycorrected(t)的第二种方法。在该情形中，
ycorrected，OFF(t)＝y(t)-CF·icorrection(t)
其中，y(t)是最近的CGM样本(或最近的多个CGM样本的移动平均值)，CF和icorrection(t)与上文的情况一样。
现在呈现了红色/黄色/绿色登低血糖警告系统的一种示例性实施例。有关的参数如下：
1.红灯警告参数：Kred＝80(mg/dl)和σ＝15(分钟)；
2.黄灯警告参数：θ＝112.5(mg/dl)和τ＝15(分钟)；
3.没有泵衰减，使得即使在R(t)＞0时，胰岛素灌输的实际速率也等于所命令的胰岛素。
图10示出了对于100个成年的1型计算机模拟患者，来自UVA/U.PadovaMetabolicSimulator的结果，胰岛素递送的基础速率被设定在其空腹水平的两倍。通过提高的基础速率，全部100个患者最终都变成低血糖(跨过60(mg/dl))。注意，黄灯平均在低血糖之前118分钟点亮，而红灯平均在低血糖之前34分钟点亮。该图示出了对于代表性的受试者，从绿色到黄色、再到红色的变迁。该图在Y轴上图示了以mg/dl为单位的BG，在X轴上图示了以分钟为单位的时间。
图11-图13示出了本发明的示例性实施例的框图表示形式。参考图11，示出了系统1110的框图表现形式，该系统主要包括葡萄糖计1128，该葡萄糖计由患者1112用来记录胰岛素剂量读数和测得的血糖(“BG”)水平等等。由葡萄糖计1128获得的数据优选地通过合适的通信链路1114或数据调制解调器1132传输到处理器、处理站或芯片1140(例如个人计算机、PDA、上网本、膝上型计算机或蜂窝电话)，或者经过合适的互联网门户。例如，所储存的数据可以被储存在葡萄糖计1128内，并可以经过合适的接口线缆而直接下载到个人计算机或处理器1140(或PDA、上网本、膝上型计算机等)中，然后经过互联网而传输到处理位置。应当理解，葡萄糖计1128以及这些计算机处理模块或储存模块中的任一者可以被集成在一个壳体内或者分开设置在几个壳体内。通信链路1114可以是硬连线的，也可以是无线的。硬连线的示例可以包括但不限于线缆、导线、光纤和/和电话线。无线的示例可以包括但不限于蓝牙、蜂窝电话链路、RF链路和/或红外链路。图11-图13的模块和组件可以被传输到合适的或所需的计算机网络(1152、1252、1352)中各种位置和地点(site)。图11的模块和组件可以通过所需的或期望的通信链路1114而被传输到合适的或所需的计算机网络1152中各种位置和地点(本地的和/或远程的)。此外，辅助性的或干预性的(一个或多个)装置或者(一个或多个)系统1154可以与患者、与图11中所示的葡萄糖计以及其他模块和组件中的任一者通信。辅助性的装置和系统的示例可以包括但无需限于下述一项或多项的任意组合：胰岛素泵、人工胰腺、胰岛素装置、脉冲血氧传感器、血压传感器、ICP传感器、EMG传感器、EKG传感器、ECG传感器、ECC传感器、起搏器(pacemaker)、心率传感器、针、超声装置或皮下装置(以及任何其他生物测试传感器或装置)。应当理解，这些辅助性的或干预性的装置或系统1154以及葡萄糖计1128可以与患者(即受试者)处于任何种类生理学或生物学通信中。这种生理学或生物学通信可以是直接的，也可以是间接的。间接通信(不应与本申请中讨论和主张权利的“间接测量”相混淆)可以包括但不限于：血液或其他生物学流体的样本，或者胰岛素数据。直接通信(不应与本申请中讨论和主张权利的“直接测量”相混淆)可以包括血糖(BG)数据。
葡萄糖计是本产业中常见的，包括能够起到BG获取机构作用的几乎任何装置。BG计或获取机构、装置、工具或系统包括各种传统的方法，这些方法针对的是对于每次试验抽取血液样本(例如通过手指穿刺)，并使用通过机电方法读取葡萄糖浓度的仪器来确定葡萄糖水平。近来，已经开发了用于在不抽取血液的情况下确定血液分析物浓度的各种方法。例如，授权给Yang等人的美国专利No.5,267,152(通过引用方式结合于此)描述了一种使用近IR辐射漫反射激光频谱来测量血糖浓度的非侵入式技术。授权给Rosenthal等人的美国专利No.5,086,229和授权给Robinson等人的美国专利No.4,975,581(它们通过引用方式结合于此)中也描述了类似的近IR频谱装置。
授权给Stanley的美国专利No.5,139,023(通过引用方式结合于此)描述了一种经皮(transdermal)血糖监视设备，该设备依赖于渗透性增强器(例如胆盐)来促进葡萄糖沿着间质流体与接收介质之间建立的浓度梯度经皮运动。授权给Sembrowich的美国专利No.5,036,861(通过引用方式结合于此)描述了一种经过皮肤贴片而收集汗液的被动葡萄糖监视器，其中使用了胆碱能药剂(cholinergicagent)来刺激汗液从外分泌汗腺进行分泌。授权给Schoendorfer的美国专利No.5,076,237和授权给Schroeder的美国专利5,140,985(都通过引用方式结合于此)中描述了类似的汗液收集装置。
另外，授权给Glikfeld的美国专利No.5,279,543(通过引用方式结合于此)描述了使用电离子透入疗法来经过皮肤以非侵入方式把物质采样到皮肤表面的容器中。Glikfeld教导了这种采样过程可以与葡萄糖特异性生物传感器或葡萄糖特异性电极相耦合以监视血糖。此外，Tamada申请的国际公开No.WO96/00110(通过引用方式结合于此)描述了一种用于对目标物质进行经皮监视的离子渗透设备，其中，使用离子渗透电极来将分析物移动到收集池中，并使用生物传感器来检测该池中存在的目标分析物。最后，授权给Berner的美国专利No.6,144,869(通过引用方式结合于此)描述了一种采样系统，用于对存在的分析物测量浓度。
此外，该BG计或获取装置可以包括留置导管和皮下组织流体采样。
计算机、处理器或PDA1140可以包括软件和硬件，该软件和硬件是按照预定的流序对自行记录或由临床辅助装置自动记录的糖尿病患者数据进行处理、分析和解释并生成合适的数据解释输出所需要的。由计算机或处理器1140对所储存的患者数据所执行的数据分析和解释的结果可以通过与个人计算机或处理器1140相关联的打印机所生成的纸件报告的形式来显示。或者，该数据解释过程的结果也可以直接地显示在与计算机或处理器1140相关联的视频显示单元上。这些结果也可以被另外地显示在数字式或模拟式显示装置上。个人计算机或处理器1140可以通过通信网络1136把数据传输到保健提供者的计算机1138。经过通信网络1136传输的数据可以包括自行记录或由自动化临床辅助装置记录的糖尿病患者数据，或者该数据解释过程的结果。
图12示出了一种具有糖尿病管理系统的可替换实施例的框图表示形式，该系统是由患者操作的设备或临床操作设备1210，该设备具有壳体，该壳体优选地紧凑到足以使设备1210能够由患者手持和携带。用于容纳血糖测试条带(未示出)的条代引导件位于壳体1216的表面上。测试条代接收来自患者1212的血液样本。该设备可以包括微处理器1222和连接到微处理器1222的存储器1224。微处理器1222被设计成执行存储器1224中储存的计算机程序，以执行上文中详细讨论的各种计算和控制功能。键盘1216可以经过标准键盘译码器1226连接到微处理器1222。显示器1214可以经过显示驱动器1230连接到微处理器1222。显示器1214可以是数字式和/或模拟式。扬声器1254和时钟1256也可以连接到微处理器1222。扬声器1254在微处理器1222的控制下工作，以发射可听的音调来向患者警告可能的未来低血糖或高血糖风险。时钟1256向微处理器1222提供当前的日期和时间。任何显示器可以是可视的，也可以改造成可听的。
存储器1224还储存患者1212的血糖值、胰岛素剂量值、胰岛素类型、以及由微处理器1222用来计算未来血糖值、补充胰岛素剂量和碳水化合物补充物的参数。各个血糖值和胰岛素剂量值可以与相应的日期和时间一起储存在存储器1224中。存储器1224可以是非易失性存储器，例如电可擦除只读存储器(EEPROM)。
设备1210还可以包括连接到微处理器1222的血糖计1228。葡萄糖计1228可以被设计成对血糖测试条带上接收的血液样本进行测量并从这些血液样本的测量结果产生血糖值。如前所述，这些葡萄糖计是本领域公知的。葡萄糖计1228的类型优选为产生数字值，这些数字值被直接输出到微处理器1222。或者，血糖计1228的类型也可以是产生模拟值。在这种可替换实施例中，血液葡萄糖计1228经过模拟—数字转换器(未示出)而连接到微处理器1222。
设备1210还可以包括与微处理器1222连接的输入/输出端口1234，例如串行端口。端口1234可以由接口(例如标准RS232接口)连接到调制解调器1232。调制解调器1232用于在设备1210与个人计算机1240或保健提供者的计算机1238之间建立通信链路1248。图12的各个模块和组件可以通过所需的或期望的通信链路1248而传输到合适的或所需的计算机网络1252中的各种位置和地点(本地的和/或远程的)。此外，辅助性的或干预性的(一个或多个)装置或者(一个或多个)系统1254可以与患者、与图12中所示的葡萄糖计以及其他模块和组件中的任一者通信。辅助性的装置和系统的示例可以包括但无需限于下述一项或多项的任意组合：胰岛素泵、人工胰腺、胰岛素装置、脉冲血氧传感器、血压传感器、ICP传感器、EMG传感器、EKG传感器、ECG传感器、ECC传感器、起搏器、心率传感器、针、超声装置或皮下装置(以及任何其他生物测试传感器或装置)。应当理解，这些辅助性的或干预性的装置或系统1254以及葡萄糖计1228可以与患者(即受试者)处于任何种类生理学或生物学通信中。这种生理学或生物学通信可以是直接的，也可以是间接的。间接通信可以包括但不限于：血液或其他生物学流体的样本。用于经过连接件(硬连线的或无线的)而连接电子装置、系统和软件的具体技术是本领域公知的。一种可替换的示例是“蓝牙”技术的通信。
或者，图13示出了一种具有糖尿病管理系统的可替换实施例的框图表示形式，该系统是由患者操作的设备或临床操作设备1310，该设备与图12所示的设备类似地具有壳体，该壳体优选地紧凑到足以使设备1310能够由患者手持和携带。例如，分离的或可拆卸的葡萄糖计或BG获取机构/模块1328。图13的各个模块和组件可以通过所需的或期望的通信链路1336而传输到合适的或所需的计算机网络1352中的各种位置和地点(本地的和/或远程的)。此外，辅助性的或干预性的(一个或多个)装置或者(一个或多个)系统1354可以与患者、与图13中所示的葡萄糖计以及其他模块和组件中的任一者通信。辅助性的装置和系统的示例可以包括但无需限于下述一项或多项的任意组合：胰岛素泵、人工胰腺、胰岛素装置、脉冲血氧传感器、血压传感器、ICP传感器、EMG传感器、EKG传感器、ECG传感器、ECC传感器、起搏器、心率传感器、针、超声装置或皮下装置(以及任何其他生物测试传感器或装置)。应当理解，这些辅助性的或干预性的装置或系统1354以及葡萄糖计1328可以与患者(即受试者)处于任何种类生理学或生物学通信。这种生理学或生物学通信可以是直接的，也可以是间接的。间接通信可以包括但不限于：血液或其他生物学流体的样本。已有能够直接对本申请中公开的算法进行计算并以无需向其他东西传输数据的方式向患者显示结果的自行监视装置。这些装置的示例是由Milpitas，CA的LifeScan，Inc.制造的ULTRASMART和由Alameda，CA的Therasense制造的FREESTYLETRACKER。
应当理解，本申请中公开的各种血糖计、系统、方法和计算机程序产品可应用于CGM。因此，各种血糖计、系统和方法可以由本发明的各实施例利用。例如，CGM装置可以包括：来自Medtronic的Guardian和Paradigm；Freestylenavigator(AbbottDiabetesCare)和来自Dexcom，Inc.的DexcomSeven，或者其他可用的CGM装置。
因此，本申请中描述的这些实施例能够通过数据通信网络(例如互联网)来实现，使得评估、评价和信息可由任何远程位置处的处理器或计算机来访问，如图11-图13和/或授权给Wood的美国专利No.5,851,186(通过引用方式结合于此)所示。或者，位于远程位置的患者也可以使BG数据传输到中心保健提供者或住所，或者其他的远程位置。
应当理解，图11-图13中讨论的组件/模块中的任一者可以被一体地容纳在一个或多个壳体中，或者被分离和/或复制在不同的壳体中。类似地，图11-图13中讨论的组件中的任一者可以被复制超过一件。此外，各种组件和模块还可以被改变以代替另外的组件或模块来执行所需的功能。
还应当理解，图11-图13中呈现的组件/模块中的任一者可以与其他组件/模块直接或间接通信。
应当理解，根据期望或需要，图11-图13中所示的保健提供计算机模块可以是在任何保健提供者、医院、门诊部、大学、交通工具、拖车或家庭处以及任何其他位置、建筑物或组织处的任何位置、个人、职员、医师、照料者、系统、装置或设备。
应当理解，如本申请中所讨论的，患者或受试者可以是人或任何动物。应当理解，动物可以是各种各样的任何可适用的类型，包括但不限于哺乳动物、兽医领域的动物、家畜动物或宠物类型的动物等。例如，动物可以是实验室动物(例如大鼠、狗、猪、猴子)等，该实验室动物被专门选择以具有与人类类似的某种特性。应当理解，受试者例如可以是任何可适用的人患者。患者或受试者可以适用于但不限于任何期望的或所需的处置、研究、诊断、监视、跟踪、治疗或照料。
图14是针对计算机系统1400的功能框图，该计算机系统用于实现本发明的示例性实施例或示例性实施例的一部分。例如，本发明的实施例的方法或系统可以用硬件、软件或它们的组合的形式实现，并可以在一个或多个计算机系统或其他处理系统中实现，所述其他处理系统例如个人数字助理(PDA)、个人计算机、膝上型计算机、上网本、设有适当的存储器和处理能力的网络等。在一种示例性实施例中，本发明以如图14所示的通用计算机上运行的软件的形式实现。计算机系统1400可以包括一个或多个处理器，例如处理器1404。处理器1404连接到通信设备(例如通信总线、交叉线头(cross-overbar)或网络)。计算机系统1400可以包括显示接口1402，该接口对来自通信设备1406(或来自未示出的帧缓冲器)的图形、文本和/或其他数据进行转发以显示在显示单元1430上。显示单元1430可以是数字式和/或模拟式。
计算机系统1400还可以包括主存储器1408(优选为随机存取存储器(RAM))，还可以包括辅助存储器1410。辅助存储器1410例如可以包括硬盘驱动器1412和/或可移除储存驱动器1414(代表软盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器、闪存等)。可移除储存驱动器1414以公知的方式从可移除储存单元1418读取数据和/或向起写入数据。可移除储存单元1418代表软盘、磁带、光盘等，由可移除储存驱动器1414进行读取或写入。可以理解，可移除储存单元1418包括计算机可用的储存介质，其中储存了计算机软件和/或数据。
在可替换实施例中，辅助存储器1410可以包括用于使计算机程序或其他指令能够被装载到计算机系统1400中的其他装置。这些装置例如可以包括可移除储存单元1422，以及接口1420。这些可移除储存单元/接口的示例包括程序卡和卡接口(例如出现于视频游戏装置中的)、可移除的存储器芯片(例如ROM、PROM、EPROM或EEPROM)和相关联的插座、以及使软件和数据能够从可移除储存单元1422传输到计算机系统1400的其他可移除储存单元1422和接口1420。
计算机系统1400还可以包括通信接口1424。通信接口1424使软件和数据能够在计算机系统1400与外部装置之间传输。通信接口1424的示例可以包括调制解调器、网络接口(例如以太网卡)、通信端口(例如串行的或并行的等)、PCMCIA插槽和卡、调制解调器等。通过通信接口1424传输的软件和数据是信号1428的形式，这些信号可以是电子的、电磁的、光学的或者能够由通信接口1424接收的其他信号。信号1428被通过通信路径(例如通道)1426向通信接口1424提供。通道1426(或者本申请中公开的任何其他的通信装置或通道)承载信号1428，并可以用电线或线缆、光纤、蓝牙、电话线、蜂窝电话链路、RF链路、红外链路、无线链路或连接以及其他通信通道来实现。
在这份文档中，术语“计算机程序介质”和“计算机可用介质”用来泛指诸如各种软件、固件、盘、驱动器、可移除储存驱动器1414、安装在硬盘驱动器1412中的硬盘、以及信号1428等介质。这些计算机程序产品(“计算机程序介质”和“计算机可用介质”)是用于向计算机系统1400提供软件的装置。该计算机程序产品可以包括计算可用介质，该介质上具有计算机程序逻辑。本发明包括这些计算机程序产品。“计算机程序产品”和“计算机可用介质”可以是具有计算机逻辑的任何计算机可读介质。
计算机程序(也称为计算机控制逻辑或计算机程序逻辑)可以储存在主存储器1408和/或辅助存储器1410中。计算机程序也可以通过通信接口1424来接收。这些计算机程序在被执行时使计算机系统1400能够执行本申请中讨论的本发明的特征。尤其是，这些计算机程序在被执行时使处理器1404能够执行本发明的这些功能。因此这些计算机程序代表计算机系统1400的控制器。
在用软件实现本发明的一种实施例中，该软件可以储存在计算机程序产品中并用可移除储存驱动器1414、硬盘驱动器1412或通信接口1424装载到计算机系统1400中。控制逻辑(软件或计算机程序逻辑)在由处理器1404执行时使处理器1404执行本申请中描述的本发明的这些功能。
在另一种实施例中，本发明主要以硬件方式实现，例如使用硬件组件，例如专用集成电路(ASIC)。本领域技术人员会了解执行本申请中描述的这些功能的硬件状态机的实现方式。
在再一种实施例中，本发明是用硬件和软件二者相结合实现的。
在本发明的示例性软件实施例中，上述方法可以用SPSS控制语言或C++编程语言来实现，但也可以用其他各种程序、计算机模拟和计算机辅助设计、计算机模拟环境、MATLAB或任何其他软件平台或程序、windows接口或操作系统(或其他操作系统)或本领域技术人员已知或可用的其他程序来实现。
除非另有定义，本申请中所用的全部技术术语具有与糖尿病治疗领域的普通技术人员的通常理解相同的意义。本申请中描述了具体的方法、装置和材料，但是在本发明的实践中也可以与使用本申请中所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料。尽管已经通过某些细节以及示例性的图示来描述了本发明的实施例，但是这些图示仅仅是为了理解的清楚，而不应认为是限制性的。说明书中使用了各种术语来传递对本发明的理解；应当明白，这些不同术语的意义延伸到其普通的语言学或语法学变形或形式。还应当明白，在涉及装置、设备或药物的术语使用了商标名、品牌名或通用名时，这些名称是作为当前的示例而提供的，本发明不受这些字面范围的限制。在日后引入的、可以被合理地理解为当前术语的派生物或指定由当前术语所涵盖的对象的子集的术语也被认为已经由现有的该当前术语所描述。此外，尽管已经发展了某些理论考虑以例如促进对碳水化合物消耗、葡萄糖水平和胰岛素水平之间的定量相互关系提供理解，本发明主张权利不受该理论的约束。此外，在不脱离本发明范围的情况下，本发明任意实施例的任意一个或多个特征可以与本发明任何其他实施例的任意一个或多个其他特征相组合。此外还应当明白，本发明不限于为了例证目的而阐述的这些实施例，而只应由对这份专利申请所附权利要求的忠实阅读来限定，包括其各项要素所被赋予的全部等同范围。
除非有相反的明确指示，对于任何具体描述或图示的动作或要素、这些动作的任何具体顺序、这些要素的任何具体尺寸、速度、材料、持续时间、轮廓、尺度或频率、或任何具体相互关系都没有要求。此外，任何动作可以被重复，任何动作可以由多个实体来执行，并且/或者任何要素可以有多个。此外，任何动作或要素可以被排除，动作的顺序可以改变，并且/或者要素的相互关系可以改变。应当理解，本发明的各个方面可以根据需要而具有各种尺寸、轮廓、形状、组分和材料。
总的来说，尽管已经参考具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员了解许多修改、变化、变更、替代和等同形式。本发明在范围方面不应受本申请中描述的具体实施例限制。事实上，除了本申请中所描述的那些以外，本领域技术人员根据前文的描述以及附图会想到本发明的各种修改形式。因此，本发明应当被认为仅由所附权利要求的精神和范围来限制，包括全部的修改和等同形式。
本领域技术人员通过阅读上文描述的具体说明和特定示例性实施例的附图会容易地想到其他实施例。应当明白，可以有多种变化、变更和附加的实施例，因此全部这些变化、变更和所述都应被认为在本申请的精神和范围内。例如，无论本申请的任何部分(例如发明名称、技术领域、背景技术、发明内容、摘要、附图等)的内容如何，除非另有相反的指示，本申请或者要求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求都不要求包含任何具体描述和图示的动作或要素、这些动作的任何具体顺序、或者这些要素的任何具体相互关系。此外，任何动作可以被重复，任何动作可以由多个实体来执行，并且/或者任何要素可以有多个。此外，任何动作或要素可以被排除，动作的顺序可以改变，并且/或者要素的相互关系可以改变。除非有相反的清楚指示，对于任何具体描述或图示的动作或要素、这些动作的任何具体顺序、这些要素的任何具体尺寸、速度、材料、尺度或频率、或任何具体相互关系都没有要求。因此，说明书和附图应当认为是举例说明性质，而不是限制性的。此外，在本申请中描述了数值范围时，除非有其他形式的陈述，这些数字或范围近似的。在本申请中描述任何范围时，除非有其他形式的陈述，该范围包括其中全部的值以及其中的全部子范围。通过引用方式结合在本申请中的任何材料(例如美国/外国专利、美国/外国专利申请、书籍、文章等)中的任何信息仅仅通过引用方式结合至这些信息与本申请中阐述的其他文字和附图之间不存在冲突的程度。如果发生这种冲突，包含了可能使本申请中的或被请求优先权的任何权利要求无效的冲突，则通过引用而结合的这些材料中任何这种冲突信息专门不通过引用而结合在本申请中。
参考文献
本申请中公开的发明的各种实施例的装置、系统、计算机程序产品和方法可能利用了下列参考文献、申请、公开和专利中公开的方面，这些文献的全部内容通过引用方式结合于此：
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28.美国专利申请No.11/925,689和PCT国际申请No.PCT/US2007/082744，都于2007年10月26日递交，题为″ForMethod，SystemandComputerProgramProductforReal-TimeDetectionofSensitivityDeclineinAnalyteSensors″。
29.美国申请No.10/069,674，2002年2月22日递交，题为″MethodandApparatusforPredictingtheRiskofhypoglycemia″。
30.PCT国际申请No.PCT/US00/22886，2000年8月21日递交，题为″MethodandApparatusforPredictingtheRiskofHypoglycemia″。
31.美国专利No.6,923,763Bl，2005年8月2日授权，题为″MethodandApparatusforPredictingtheRiskofHypoglycemia″。
32.KovatchevBP，StraumeM，CoxDJ，FarhyLS.Riskanalysisofbloodglucosedata：Aqualitativeapproachtooptimizingthecontrolofinsulindependentdiabetes.JofTheoreticalMedicine，3：140，2001年。

Claims (11)

1.一种用于预防或减轻受试者低血糖的系统，包括：
代谢测量装置，用于从所述受试者获得与所述受试者相关联的代谢测量结果；
评估装置，用于接收所述代谢测量结果并基于所述代谢测量结果使用风险评估函数来评估低血糖的风险；以及
评价装置，用于基于通过基于所述代谢测量结果从所述风险评估函数所评估的低血糖的风险来确定胰岛素递送衰减因子，并且如果所评估的低血糖的风险高于预定阈值，则向胰岛素递送设备输出所述胰岛素递送衰减因子，所述胰岛素递送设备按照所述胰岛素递送衰减因子来平滑地调节向所述受试者进行的胰岛素递送。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述代谢测量结果包括血糖数据或间质葡萄糖数据。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述风险评估函数是函数R(t)，其中：
R ( t ) = 1 M Σ τ = 0 M - 1 R ~ ( t - τ )
其中，M是针对所述风险评估函数的移动平均窗口的大小，t表示时间，对于任一阶段t，初始风险值以下述方式计算：
其中，y(t)是以mg/dl为单位的、最近的连续葡萄糖监视样本或最近几个连续葡萄糖监视样本的均值，参数α(θ)、β(θ)和γ(θ)是基于以mg/dl为单位的阈值葡萄糖浓度θ而预先计算的。
4.根据权利要求3所述的系统，其中，所述阈值葡萄糖浓度是这样的葡萄糖浓度：在低于该葡萄糖浓度时，该风险函数将是正的。
5.根据权利要求3所述的系统，其中，对于参数α(θ)、β(θ)和γ(θ)的值如下：
阈值葡萄糖浓度θ(mg/dl) α(θ) β(θ) γ(θ) 90 0.384055 1.78181 12.2688 100 0.712949 2.97071 4.03173 112.5 1.08405 5.381 1.5088 120 1.29286 7.57332 0.918642 160 2.29837 41.8203 0.10767 200 3.24386 223.357 0.0168006
。
6.根据权利要求3所述的系统，其中，所述胰岛素递送衰减因子是φbrakes(R(t))，其中，
φbrakes(R(t))＝1/(1+k·R(t))，
其中，k是侵略性因子。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，所述侵略性因子对应于胰岛素灵敏度。
8.根据权利要求6所述的系统，其中，所述侵略性因子为k，其中，
k＝exp(-0.7672-0.0091·TDI+0.0449·CF)，
其中，TDI为总的每日胰岛素，CF为校正因子。
9.根据权利要求6所述的系统，还包括：
第二获得装置，用于获得经编程的胰岛素注射速率；和
乘法装置，用于把所述经编程的胰岛素注射速率乘以所述胰岛素递送衰减因子，以确定经衰减的胰岛素注射速率。
10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述评估装置还接收与所述受试者相关联的外部胰岛素数据；从而除了用所述所接收的代谢测量结果外，还用所述所接收的外部胰岛素数据来确定所述风险评估。
11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述评估装置还适于向用户输出与多个预定的低血糖水平中基于所接收的代谢测量结果而确定的一个被确定水平相对应的信号，其中，这些水平中的一者对应于表示下述内容的信号：需要外部干预来降低低血糖风险。
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