CN102890474A - 一种用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的系统及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的控制单个生物分子在纳米孔中运动的系统包括：监测器，用于监测纳米孔两侧的电学特性值并将该电学特性值发送给信号甄别模块；信号甄别模块，用于接收该电学特性值并据此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件，然后将判定结果发送给延迟模块；延迟模块，用于接收所述判定结果，并根据判定结果执行相应的动作延迟，其中在执行每个延迟时给电压反馈模块发出触发信号；电压反馈模块，用于接收所述触发信号并根据触发信号输出反馈电压至纳米孔两侧以控制生物单分子的运动。利用本发明的系统能正确识别生物单分子进出纳米孔的状态，完成生物单分子的运动测量和控制，有助于如DNA测序中单个碱基的重复测量，以此来提高信噪比。

Description

一种用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的系统及方法
技术领域
本发明涉及生物领域，尤其涉及一种用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的系统及方法。
背景技术
生物大分子，如DNA分子、蛋白质分子，在人类医疗和生物学中具有重要意义，其结构测定和性质表征一直是国际研究热点，在医疗卫生行业中具有巨大的潜在市场。比如在人类基因组计划的推动下，DNA序列的测定已经取得了很大的进展，已经有多种方法来表征其结构和性质，并逐渐开始产业化。目前，世界上多个国家都投入了大量的资源用于研发第三代基因测序仪，以期引领该领域的发展。
利用纳米孔道测定单个链状分子(DNA，蛋白质)的结构是一种全新的单分子结构测定技术，因具有廉价、无损等特点而一直被人们寄予厚望。这一技术的关键就是要实现对单个分子在纳米孔中运动行为的测量和准确控制。由于生物大分子一般带有一定的电荷(如DNA分子带负电)，可以通过在纳米孔两侧的电极施加不同极性的电压，驱动生物大分子进出纳米孔。人们可以通过离子电流的变化观察到单个生物大分子穿过纳米孔的信号(参考文献1：J.Clarke，Hai-Chen Wu，L.Jayasinghe1 et al，Continuousbase identification for single-molecule nanopore DNA sequencing.Naturenanotechnology，2009，4：265～270；参考文献2：B.Daniel，D.W.Deamer，A.Marziali et al，The potential and challenges of nanopore sequencing.naturebiotechnology，2008，26(10)：1146～1153)。然而，目前的研究手段还没有具体实现对单个生物分子在纳米孔中运动的控制的系统和方法，以实现例如驱动、暂停、继续运动、反向运动、停止等具体行为的控制。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种可精确测量并操纵单个生物分子的运动的系统及方法。本发明特别适合单个链状分子如DNA、蛋白质分子的运动控制及其快速序列测定。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
根据本发明的第一方面，提供一种控制单个生物分子在纳米孔中运动的系统，包括：
监测器，设置于纳米孔两侧，用于监测纳米孔两侧的电学特性值，并将该电学特性值发送给信号甄别模块；
信号甄别模块，其与监测器相连接，用于接收该电学特性值，并据此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件，并将判定结果发送给延迟模块；
延迟模块，其与信号甄别模块相连接，用于接收所述判定结果，并根据判定结果执行相应的动作延迟，其中在执行每个延迟时给电压反馈模块发出触发信号；
电压反馈模块，其与延迟模块相连接，用于接收所述触发信号，并根据触发信号输出反馈电压至纳米孔两侧，以控制生物单分子的运动。
在上述系统中，在所述信号甄别模块中设置与所述电学特性相关的阈值，将所测的电学特性值与该电学特性阈值比较，由此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件。
在上述系统中，所述电学特性阈值具有正向阈值和负向阈值，当由所述电学特性值下降至正向阈值以下时，判定生物分子进入纳米孔；当由所述电学特性值下降至负向阈值以下时，判定生物分子退出纳米孔。
在上述系统中，当判定生物分子进入纳米孔时，延迟模块执行驱动定位延迟、检测暂停延迟、退回等待延迟和重新入孔准备延迟；当判定生物分子退出纳米孔时，延迟模块执行退回等待延迟和重新入孔准备延迟。
在上述系统中，当执行驱动定位延迟时，电压反馈模块的输出反馈电压为正向电压；当执行检测暂停延迟或重新入孔准备延迟时，输出反馈电压为零；当执行退回等待延迟时，输出反馈电压为负向电压。
在上述系统中，所述电学特性为电压、电流或电阻。
根据本发明的第二方面，提供一种控制单个生物分子在纳米孔中运动的方法，包括以下步骤：
步骤1)：监测纳米孔两侧的电学特性值；
步骤2)：根据该电学特性值，判定单个生物分子是否有进入或退出纳米孔的事件；
步骤3)：如果判定单个生物分子发生进入或退出纳米孔的事件，则执行相应的动作延迟同时输出反馈电压；如果判定单个生物分子没发生进入或退出纳米孔的事件，则继续执行步骤1)。
在上述方法中，所述步骤2)包括：设置与该电学特性相关的阈值，比较所测的电学特性值与该电学特性阈值，由此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件。
在上述方法中，所述步骤2)中的电学特性阈值包括正向阈值和负向阈值，当所述电学特性值下降至正向阈值以下时，判定生物分子进入纳米孔；当所述电学特性值下降至负向阈值以下时，判定生物分子退出纳米孔。
在上述方法中，在所述步骤3)中，当判定生物分子进入纳米孔时，延迟模块执行驱动定位延迟、检测暂停延迟、退回等待延迟和重新入孔准备延迟；当判定生物分子退出纳米孔时，延迟模块执行退回等待延迟和重新入孔准备延迟。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、自动完成生物单分子在纳米孔中运动的精确控制，有助于如DNA测序中单个碱基的重复测量，以此来提高信噪比；
2、检测暂停延迟的时段是专门用于做生物单分子其他物理信号检测的，使测量到的信号种类更多，数据更可靠；
3、可利用输出反馈电压按具体实验需要决定单分子的运动行为；
4、系统中模块化程度高，逻辑信号清晰，同时控制方法简单，操作简便。
附图说明
以下参照附图对本发明实施例作进一步说明，其中：
图1a是根据本发明的用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的原理图；
图1b示出了根据本发明一个实施例的用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的测控系统的框图；
图2示出根据本发明一个实施例的信号甄别模块电路时序示意图；
图3是根据本发明一个实施例的信号甄别模块电路结构示意图；
图4示出根据本发明一个实施例的延迟模块电路时序示意图；
图5是根据本发明一个实施例的延迟模块电路结构示意图；
图6示出根据本发明一个实施例的电压反馈模块电路时序示意图；
图7是根据本发明一个实施例的电压反馈模块电路结构示意图；
图8示出根据本发明另一个实施例的电压反馈模块电路时序示意图。
具体实施方式
总地来说，本发明设计了一种可以控制生物分子在纳米孔中运动的系统及方法。本发明使用以下术语来描述生物分子在控制下的各个状态：“驱动定位”，是指通过诸如电压等信号驱动生物分子使其一部分(例如一段长度)进入到纳米孔中；“检测暂停”，是指生物分子在纳米孔中停止运动以便于对生物单分子做所需的物理信号检测；“退回等待”，是指生物分子被负向电压驱动退出纳米孔；“重新入孔准备”，是指生物分子等待正向驱动电压以重新进入纳米孔。
本文中所提到的“连接”既包括两个部件之间的接触性地、直接地接合，也包括两个部件之间的非接触地、间接地耦合。
图1a示出了根据本发明的用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的原理图。从图1a中可以看出，根据本发明的测控系统的输入端与监测器(例如探头)相连，该监测器可设置在纳米孔两侧，用于检测当生物分子进出纳米孔时的电学特性的变化(例如电流、电压或电阻变化)，并将检测到的电学特性值发送给测控系统。测控系统的输出端连接于纳米孔两侧，用以将输出电压施加到纳米孔两侧。由于测控系统可根据从监测器监测到的电学特性的变化，判断出生物分子的状态，并输出下一步需要动作的驱动信号，从而实现对生物分子在纳米孔中的运动的控制。
图1b更详细示出了根据本发明一个实施例的用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的测控系统的框图。该测控系统包括信号甄别模块、延迟模块和电压反馈模块，下面具体描述各个模块的功能。
信号甄别模块与监测器相连接，用于接收监测到的电流或电压信号(以下以电压信号为例进行说明)，并判定单个生物分子是否发生“进/出纳米孔”的事件。具体地，可在该信号甄别模块中设置生物分子进出纳米孔的参考阈值电压，通过比较监测电压和参考阈值电压，来判断生物分子是否发生“进/出纳米孔”事件，如果出现，则向延迟模块发送触发信号，例如短脉冲；如果不出现，则不产生。
图2示出根据本发明一个实施例的信号甄别模块的电路时序图。在信号甄别模块中设置两个阈值电压±Vth，当监测的电压值低于+Vth时，例如在T1时刻，则认为生物分子进入纳米孔，此时信号甄别模块向延迟模块发出短脉冲触发信号S1，延迟模块执行后续t1～t4延迟。当监测的电压值低于-Vth时，例如在T2时刻，则认为生物分子退出纳米孔，此时信号甄别模块向延迟模块发出短脉冲触发信号S2，延迟模块执行t3和t4延迟。作为举例，实现本功能的信号甄别模块的电路原理图可如图3所示。其电路运行的流程是：通过数据采集设备的模拟电压输出通道给测控电路正负两个参考电压，分别接到两个高速比较器上，而两个高速比较器另外用作差分的输入管脚同时接监测电流/电压信号。图2的时序图显示出高速比较器经过逻辑门后产生的短脉冲触发信号。该短脉冲触发信号被延迟模块所利用
延迟模块与信号甄别模块相连，用于接收来自于信号甄别模块的触发信号并相应完成预设动作的延迟时间。图4示出根据本发明一个实施例的延迟模块的电路时序图。在本实施例中，将“驱动定位”、“检测暂停”、“退回等待”和“重新入孔准备”的延迟时间分别设置为t1、t2、t3、t4。当延迟模块收到信号甄别模块因发生“生物分子进入纳米孔”事件而发出的触发信号S1时，延迟模块进行t1、t2延迟，当收到信号甄别模块因发生“生物分子退出纳米孔”事件而发出的触发信号S2时，延迟模块进行t3、t4延迟。由于上述各个状态的具体时长可根据分子运动的速度及信号检测的要求设定，各个状态的时长不一定相等。例如信号检测可能需要几个毫秒，驱动定位可能是几十微秒到几十个毫秒，退回等待和重新入孔准备则可能长达几百个毫秒。另外，对于不需要的延迟时间可以设定为零。在延迟模块每完成一次延迟时，会产生新的短脉冲作为电压反馈模块的触发信号。
作为举例，实现本功能的延迟模块的电路原理图可如图5所示。电路运行的流程是：通过数据采集设备的数字信号输出通道给一级计数器一定的脉冲数。脉冲数是电脑程序根据延迟时长和石英振荡器的标准时钟精度计算得到的。一级计数器起到的作用就是将电脑输出的脉冲数“翻译”成二进制的数字电平信号后并行输送给二级计数器的输入端，相当于一个“缓存”。二级计数器的时钟输入会得到石英振荡器的标准时钟信号，因而，二级计数器从开始工作到完成对一定脉冲数的计数时间就是想得到的精确延迟时间。
电压反馈模块与延迟模块相连，用于接收延迟模块的时长信号，再根据不同时长下要完成的不同生物单分子运动控制，将驱动或反馈电压的输出改变为正、负或零。
图6示出本发明一个实施例的电压反馈模块的电路时序图。如图所示，开始时，电压反馈模块输出的正向电压驱动使生物单分子向纳米孔移动；一旦分子进孔，“监测电压/电流”突然降低(如箭头所指的A处)，信号甄别模块以此变化给延迟模块一触发信号开始“驱动定位”的延迟计时，这时电压反馈模块仍为正向驱动电压；当“驱动定位”延迟t1结束，延迟模块开始“检测暂停”的延迟计时，此时电压反馈模块输出电压为0，“监测电压/电流”也为0，生物单分子停留在纳米孔中；当“检测暂停”延迟t2结束后，电压反馈模块输出电压改变为负向电压，“监测电压/电流”是较小的负值；一旦分子退出纳米孔，“监测电压/电流”会由较小的负值变成较大的负值，信号甄别模块以此变化给延迟模块触发信号以开始“退回等待”的延迟计时，这时电压反馈模块仍为负向驱动电压，直至“退回等待”延迟t3结束；延迟模块开始“重新入孔准备”的延迟计时，此时电压反馈模块输出电压为0，“监测电压/电流”也为0，完成重新入孔准备延迟t4后，将电压改变为正向电压，重新驱动生物单分子再次向纳米孔运动。
作为举例，可以实现上述功能的电压反馈模块的电路原理图例如如图7所示。电路运行的流程是：多路复用器的通道分别接在正向驱动电压、负驱动电压上，其他通道均接地。从图6的时序上，可以知道多路复用器在延迟t4结束和延迟t1结束之间要输出正向电压，在延迟t2结束和延迟t3结束之间要输出负向电压。精确延迟模块产生短脉冲触发信号经过逻辑门和JK触发器产生与设定时长相同的脉冲宽度，输送给多路复用器的通路选择输入端，即可正确地选择输出不同的电压值。
另外，如果需要生物分子单向穿过纳米孔的话，只要系统断开给甄别模块的“监测电压/电流信号”的输入端，则方向驱动电压就不会被触发，生物分子就会在正向电压驱动下一直通过纳米孔，参见图8。
根据本发明的实施例，提供一种用于控制单个生物分子在纳米孔中运动的方法，包括：
步骤1)：监测纳米孔两侧的电学特性值；
步骤2)：根据该电学特性阈值，判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件；
步骤3)：如果判定单个生物分子发生进入或退出纳米孔的事件，则执行相应的动作延迟同时输出反馈电压；如果判定单个生物分子没发生进入或退出纳米孔的事件，则继续执行步骤1)。
在上述方法中，步骤2)包括：设置与该电学特性相关的阈值，比较所测的电学特性值与该电学特性阈值，由此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件。例如，该电学特性为电压，设置电学特性阈值为正向阈值+Vth和负向阈值-Vth。当由监测器监测的电压V下降至+Vth以下时，判定生物分子进入纳米孔，接下来执行驱动定位延迟t1、检测暂停延迟t2、退回等待延迟t3和重新入孔准备延迟t4。当监测的电压V下降至负向阈值-Vt以下时，判定生物分子退出纳米孔，接下来执行退回等待延迟t3和重新入孔准备延迟t4。
在执行每个延迟时，需要同时输出反馈电压，当执行驱动定位延迟t1时，电压反馈模块的输出反馈电压为正向电压；当执行检测暂停延迟t2或重新入孔准备延迟t4时，输出反馈电压为零；当执行退回等待延迟t3时，输出反馈电压为负向电压。
在本发明的上述实施例中，电压极性仅为示意性的，然而本领域普通技术人员应理解，通过改变输出反馈电压的极性，可以改变生物分子进入或退出纳米孔的方向。
综上所述，利用本发明的测控系统可以正确识别生物单分子进出纳米孔的状态，并以此触发驱动电压的改变，直接自动地按照用户在电脑上给出的要求，完成生物单分子的运动测量和控制，有助于如DNA测序中单个碱基的重复测量，以此来提高信噪比。另外，本发明的控制方法简单，模块化程度高，逻辑信号清晰，电路运行的开始、结束和设定参数完全可以在电脑上完成，操作简便。
尽管参照上述的实施例已对本发明作出具体描述，但是对于本领域的普通技术人员来说，应该理解可以在不脱离本发明的精神以及范围之内基于本发明公开的内容进行修改或改进，这些修改和改进都在本发明的精神以及范围之内。

Claims (10)

1.一种控制单个生物分子在纳米孔中运动的系统，包括：
监测器，设置于纳米孔两侧，用于监测纳米孔两侧的电学特性值，并将该电学特性值发送给信号甄别模块；
信号甄别模块，其与监测器相连接，用于接收该电学特性值，并据此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件，并将判定结果发送给延迟模块；
延迟模块，其与信号甄别模块相连接，用于接收所述判定结果，并根据判定结果执行相应的动作延迟，其中在执行每个延迟时给电压反馈模块发出触发信号；
电压反馈模块，其与延迟模块相连接，用于接收所述触发信号，并根据触发信号输出反馈电压至纳米孔两侧，以控制生物单分子的运动。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，在所述信号甄别模块中设置与所述电学特性相关的阈值，将所测的电学特性值与该电学特性阈值比较，由此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件。
3.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，所述电学特性阈值具有正向阈值和负向阈值，当由所述电学特性值下降至正向阈值以下时，判定生物分子进入纳米孔；当由所述电学特性值下降至负向阈值以下时，判定生物分子退出纳米孔。
4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，当判定生物分子进入纳米孔时，延迟模块执行驱动定位延迟、检测暂停延迟、退回等待延迟和重新入孔准备延迟；当判定生物分子退出纳米孔时，延迟模块执行退回等待延迟和重新入孔准备延迟。
5.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，当执行驱动定位延迟时，电压反馈模块的输出反馈电压为正向电压；当执行检测暂停延迟或重新入孔准备延迟时，输出反馈电压为零；当执行退回等待延迟时，输出反馈电压为负向电压。
6.根据权利要求1至5中任一所述的系统，其特征在于，所述电学特性为电压、电流或电阻。
7.一种控制单个生物分子在纳米孔中运动的方法，包括以下步骤：
步骤1)：监测纳米孔两侧的电学特性值；
步骤2)：根据该电学特性值，判定单个生物分子是否有进入或退出纳米孔的事件；
步骤3)：如果判定单个生物分子发生进入或退出纳米孔的事件，则执行相应的动作延迟同时输出反馈电压；如果判定单个生物分子没发生进入或退出纳米孔的事件，则继续执行步骤1)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤2)包括：设置与该电学特性相关的阈值，比较所测的电学特性值与该电学特性阈值，由此判定单个生物分子是否发生进入或退出纳米孔的事件。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的电学特性阈值包括正向阈值和负向阈值，当所述电学特性值下降至正向阈值以下时，判定生物分子进入纳米孔；当所述电学特性值下降至负向阈值以下时，判定生物分子退出纳米孔。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在所述步骤3)中，当判定生物分子进入纳米孔时，延迟模块执行驱动定位延迟、检测暂停延迟、退回等待延迟和重新入孔准备延迟；当判定生物分子退出纳米孔时，延迟模块执行退回等待延迟和重新入孔准备延迟。
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